Производные 4-амино-n-[2-(диэтиламино)этил]бензамида в качестве потенциально низкотоксичных веществ с выраженным антиаритмическим действием Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 544.165

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-М-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНО НИЗКОТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ С ВЫРАЖЕННЫМ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

© Г. П. Тарасов1, В. Р. Хайруллина1, А. Я. Герчиков1*, С. А. Кирлан2, Ф. С. Зарудий3

1 Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

E-mail: [email protected]

2Научно-исследовательский институт гербицидов и регуляторов роста с опытно-экспериментальным производством АНРБ Россия, Республика Башкортостан, 450029 г. Уфа, ул. Ульяновых, 65.

E-mail: [email protected] 3Башкирский государственный медицинский университет Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Изучена взаимосвязь «структура — антиаритмическая активность» в ряду производных N-фенилацетамида и амидов ароматических карбоновых кислот. Построена математическая модель прогноза антиаритмической активности с уровнем достоверного распознавания более 81% по двум методам теории распознавания образов («геометрический подход» и «голосование»). В результате молекулярного дизайна базовой структуры 4-амино^-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, являющейся действующим веществом лекарственного средства прокаинамида, предложены 22 соединения с потенциально более высокой эффективностью противоаритмического действия и низкой токсичностью.

Ключевые слова: взаимосвязь «структура-свойство», антиаритмическая активность, методы теории распознавания образов, молекулярный дизайн.

Введение

Антиаритмические препараты различаются как по силе, механизму антиаритмического действия, так и степени выраженности побочных эффектов [1-3]. Некоторые из применяемых в настоящее время препаратов либо являются недостаточно эффективными, либо обладают высокой острой токсичностью и проаритмическим действием при длительном применении [4, 5]. В отдельных случаях проведение эффективной антиаритмической терапии (ААТ) у больных с желудочковыми аритмиями оказывается невозможным из-за фатальных нарушений ритма сердца. Таким образом, поиск новых биологически активных соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью (ААА) с низким уровнем токсичности, является актуальной задачей.

Прокаинамид - антиаритмическое мембрано-стабилизирующее средство класса 1А, понижает возбудимость и проводимость сердечной мышцы и подавляет образование импульсов в эктопических очагах автоматизма. Действующим веществом (ДВ) этого препарата является 4-амино-М-[2-(диэтил-амино)этил]бензамид. Прокаинамид по химическому строению и по фармакологическим свойствам имеет сходство с новокаином и оказывает местное анестезирующее действие. Однако наиболее важной его фармакологической особенностью является способность понижать возбудимость и проводимость сердечной мышцы и подавлять образование импульсов в эктопических очагах автоматизма. В то же время, он обладает низкой эффективностью

противоаритмического действия ED50 = 1.03 ммоль/кг [4, 5]. Другими отрицательным свойством ДВ прокаинамида является то, что он может вызывать развитие системной красной волчанки, а также обладает высоким значением острой токсичности LD50 = 95 мг/кг (крысы, IV) [3, 6]. Приведенные характеристики 4-амино^-[2-(диэтиламиино)э-тил]бензамида свидетельствуют о недостаточно высокой эффективности его антиаритмического действия. Тем не менее, этот препарат широко применяется при лечении аритмии сердечной мышцы. Целесообразно осуществить его молекулярную модификацию для усиления антиаритмических свойств и снижения уровня токсичности, что является целью настоящего исследования.

Методика эксперимента Исследование взаимосвязи «структура - ААА» проведено в рамках основных процедур компьютерной системы SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design) [7-8]. Обучающий массив сформирован на основе литературных данных о строении и ААА производных N-фенилацетамида и амидов ароматических карбоновых кислот, полученных на хлороформной модели аритмии у крыс [9-16]. Он содержит 41 химическую структуру соединений, обладающих выраженным антиаритмическим действием (класс А), и 63 структуры веществ, обладающих данным свойством в весьма незначительной степени (класс В). Типичные структуры соединений, вошедших в обучающую выборку, а также соответствующие значения ED50 представлены на рис. 1.

* автор, ответственный за переписку

Класс высокоэффективных соединений

сн3

O

NH-

,C2H5 "C2H5

.C2H5

CH3

ED50=0.14ммоль/кг

CH3

ED50=0.08ммоль/кг

ОТО! NH "" ^2H5

" och2cf3

ED50=0.15ммоль/кг

CH3

NH-CH3

-CHt—N

Класс низкоэффективных соединений

CH3

ObNH-C-

CH3

H3C

O

N^LCH2-

- NH2

ED50=0.05ммоль/кг

O NH ,CH N.

NH-

-NH2

CH3

ED50=0.23ммоль/кг

ED50=0.47ммоль/кг

-och2cf3

f3ch2co- " "

ED50>0.50ммоль/кг

СНз С2Н5

ЕВ50=0.70ммоль/кг

ЕБ50, ммоль/кг - эффективная доза (доза исследуемого вещества в ммоль на кг массы, которая при данных условиях опыта дает эффект у 50% единиц экспериментальной системы (крысы)).

Рис. 1. Типичные структуры соединений обучающего массива.

При исследовании фрагментов молекул выделены три типа химических фрагментарных дескрипторов (ФД): 1) исходные фрагменты, в том числе элементы циклических систем, а также сами циклические системы; 2) субструктурные дескрипторы, состоящие из нескольких химически связанных исходных фрагментов; 3) логические сочетания (конъюнкции, дизъюнкции, строгие дизъюнкции), сгенерированные на основе дескрипторов первого и второго типов.

Характер влияния ФД на ААА оценен по коэффициенту информативности г:

^ хN 2 хМ3 х N 4 где п1 и п2 - число структур активных соединений группы А, содержащих и не содержащих данный фрагмент; п3 и п4 - то же для неактивных соединений группы В; N1 и N - число структур в группах А и В; N3 = п1 + п3; N = п2 + п4

Значение г изменяется в интервале -1 < г < 1, причем, чем выше абсолютное значение информативности, тем выше вероятность влияния данного признака на проявление целевого свойства (положительного и отрицательного, соответственно знаку «+» и «-») [7-8].

В результате расчетов одно-, двух- и трехуровневых дескрипторов, а также их логических сочетаний получен набор структурных параметров, включающий 4070 логических признаков. Настолько полное дескрипторное описание исследуемых групп соединений является избыточным. В связи с этим проведено сокращение его размерности до оптимального уровня и на основе математических подходов определен наиболее значимый фактор оценки активности - решающий набор признаков (РНП). Критериями включения признаков в РНП являются максимальная информативность, минимальная взаимозависимость и оптимальное узнавание распознаваемых химических структур. Модели теоретической оценки ААА сформированы в результате совместного применения РНП и алгорит-

мов распознавания структур: геометрический подход и метод «голосования». По геометрическому подходу отнесение исследуемой структуры к группе активных (то есть обладающих высокой ААА или токсичных, если речь идет о прогнозе острой токсичности) или неактивных соединений (группы А или В) происходит после определения расстояния этой структуры в евклидовой метрике до расчетных эталонов групп А и В. По методу «голосования» подсчитываются и сравниваются количества признаков альтернативных групп из РНП, совпадающих с признаками структуры.

Схема направлений молекулярного дизайна ДВ прокаинамида приведена на рис. 2. В первую очередь, замене подлежали фрагменты молекулы, вносящие отрицательный вклад в ААА. Конструирование гипотетически активных структур с требуемыми характеристиками осуществлено заменой отдельных элементов базовых структур признаками, типичными для группы активных структур. Теоретическая оценка активности сгенерированных структур проведена с применением сформированных РНП.

Дополнительно для всех предложенных структур выполнена теоретическая оценка интервальных уровней острой токсичности с использованием компьютерной системы прогнозирования острой токсичности ЛД50 оксипроизводных ароматических и гетероциклических карбоновых кислот. Модели прогноза токсичности сформированы с использованием аналогичных подходов в рамках основных процедур компьютерной системы SARD-21 на основе 200 структур окси- и амидосодержащих ароматических и гетероциклических соединений с известными значениями острой токсичности (ЛД50, мг/кг, крысы). Эти значения соответствуют следующим классам токсичности [17-19]: чрезвычайно- и высокотоксичные (ЛД50 < 150 мг/кг), умерен-нотоксичные (150 < ЛД50 < 5000 мг/кг) и малотоксичные (ЛД50 > 5000 мг/кг). Детальное описание моделей прогноза острой токсичности приведено в работах [17-19].

о

о

N

N

O

2

n1xn4 —n2 х«3

г( 1,2,4-тризамещенный бензол)=0.117

CH3

O CH3—|

- C— NH— (CH2)2— N CH3O

CH3 CH3J L "

г(1,4-дизамещенный бензол)=0.083 г (>N-)=0.117

J

CF3

O* CH3 J

C— NH— (CH2)2— N

CH3-1

h2n

C2H5 O

I_____I

O 1 H3C 1

C-iNH—(CH)2-N H3C I

1 O

C-NH—(CH2)2-N

CH3

CH3

. O

H5C2—C—O

„ CH3H

C— NH— (CH2)2— N

CH3-1

г(1,2,4-тризамещенный бензол)=0.117

г(1,2,4-тризамещенный бензол)=0.117 Рис. 2. Схема структурной модификации 4-амино-^[2-(диэтиламино)этил]бензамида.

Результаты и их обсуждение

В результате проведенной работы был сформирован РНП и математическая модель прогноза и распознавания ААА в ряду производных N фенилацетамида и амидов ароматических карбоно-вых кислот (табл. 1). В РНП при автоматическом отборе в рамках алгоритма программы вошли фрагментарные признаки и их логические сочетания, потенциально ответственные за проявление ААА. Для проверки достоверности установленных зависимостей проведено тестирование РНП на соединениях обучающего массива и экзаменационной выборки, содержащей 20 структур соединений с известной эффективностью антиаритмического действия, не вошедших в обучающую выборку, включая применяемые антиаритмические лекарственные препараты (высоко- и низкоэффективные). Максимальный уровень достоверного прогноза

Решающий набор признаков,

целевого свойства составляет 85 % как для соединений обучения, так и для структур экзаменационного ряда по методам «голосования» и геометрического подхода соответственно (табл. 2).

В результате проведенной модификации 4-амино^-[2-(диэтиламино)этил]бензамида были предложены 167 структур потенциально высокоэффективных соединений.

Согласно результатам теоретического прогноза ААА и острой токсичности. 22 производных 4-амино^-[2-(диэтиламино)этил]бензамида обладают высокой эффективностью (с вероятностью 82%) противоаритмического действия а также низким уровнем токсичности (ЛД50 > 5000 мг/кг) (табл. 3). Полученные данные подтверждаются результатами прогноза ААА с использованием ресурсов информационной системы PASS [20] (табл. 3).

Таблица 1

¡анный в рамках данной модели

№ Признак Инф ормативно сть

1 2 3

1 {(-СН^-М-СРз)} # {(-КН-)-(1,2,4-тризамещенный бензол)} # {(СН^еЦ^-)} 0.606

2 {(>С=0)-( 1,2,4-тризамещенный бензол)} # {(-СНагош<)-(>М-)} #{(-СН2)2-)-(>М-)} 0.591

3 {(-СНагош<)-(>С=0)} # {(-Ш-)-(1,2,4-тризамещенный бензол)} # {(-СН2Ие1-)-(>М-)} 0.584

4 {(-СН2Ие1-)-(-0-)} # {(-Ш-)-( 1,2,4-тризамещенный бензол)} # {(-СН2Ие1-)-(>М-)} 0.549

5 {(-СНагош<)-(-0-)} # {(-0-)-(1,2,4,5-тетразамещенный бензол)} #{(-СН2Ие1-)-(>М-)} 0.549

6 {(-0-)-(1,2,4-тризамещенный бензол)} # {(-СНагош<)-(>М-)} #{(-(СН2)2-)-(>К-)} 0.532

7 {(-Ш-)-(1,2,4-тризамещенный бензол)} # {(-СНагош<)-(-0-)} #{(-СН2Ие1-)-(>М-)} 0.523

8 {(-СНагош<)-(-Ш-)} ! {(-СН2Ие1-)-(>М-)} !{(-СНагош<)-(>М-)} -0.575

9 (-КН2) # (2,3-дизамещенный нафталин) # (7а-замещенный гексагидро-1Н-пирролизин) -0.571

10 (1,2,4-тризамещенный бензол) # (>К-) # (-СНагош-) -0.550

Продолжение таблицы 1

1

2

3

11 {(>СН-)-(>С=0)} # {(-СН2Ье1-)-(>С=0)} #{(-СН2Ье1-)-(>К-)} -0.546

12 {(>СН-)-(-Ш2)} # {(-Ш-)-(1,2,4-тризамещенный бензол)} #{(-СН2Ье1-)-(-Ш2)} -0.530

13 {(-СН3)-(-СНагош<)} # {(-Ш-)-(1,2-дизамещенный бензол)} #{(-СН2Ье1-)-(>К-)} -0.523

14 (-СР3) # (>К-) # (СНагош<) -0.514 Примечание. & - знак конъюнкций (логическое «и»), ! - знак дизъюнкций (логическое «или»), # - знак строгих дизъюнкций (логическое «или» но не «и»).

Таблица 2

Результаты распознавания обучающего и экзаменационного массивов с использованием решающего набора признаков (РНП)

Результат распознавания, % Обучающий массив Экзаменационная выборка

Ряд А | Ряд В | Весь массив

Геом. 80.49 82.54 81.51 85.00

Голос. 85.37 82.54 83.95 85.00

Таблица 3

Результаты модификации 4-амино-М-[2-(диэтиламино)этил]бензамида

"Л 0 H г =<з V R3 -CH3 -CH3

№ Структуры R1 R2 R3 Pa Pt

1 -NH2 -CF3 - 0.652 0.005

2 -NH2 -0CH3CF3 - 0.663 0.005

3 -och3 - - 0.744 0.005

4 -och2cf3 - - 0.740 0.005

5 -och3 -och3 - 0.751 0.005

6 -och3 - -CF3 0.689 0.005

7 -0С(О)С2Н5 - -CF3 0.583 0.009

8 -CF3 - -och2cf3 0.723 0.005

9 -С(О)NHCH3 - -och2cf3 0.717 0.005

10 -С(О)NHCH3 -CF3 - 0.710 0.005

11 -N(CH3)CH(CH3)2 -och2cf3 - 0.553* 0.008*

12 -CF3 - - 0.745 0.005

13 -NH2 - -CH3 0.698 0.005

14 -NH2 -0C2H5 - 0.671 0.005

15 -och2cf3 - -och2cf3 0.740 0.005

16 -och2cf3 -och3 - 0.703 0.005

17 -CF3 -0C2H5 - 0.751 0.005

18 -CF3 - -CF3 0.758 0.005

19 -och3 - -och3 0.743 0.005

20 -OC2H5 - - 0.759 0.005

21 -CF3 -och3 - 0.736 0.005

22 -0С(О)С2Н5 - - 0.605 0.008

Ра - вероятность наличия антиаритмической активности у данного соединения. Р - вероятность отсутствия антиаритмической активности у данного соединения. * - вероятность блокирования натриевых каналов.

Заключение

1. В результате изучения закономерностей связи «структура - антиаритмическая активность» в ряду производных К-фенилацетамида и амидов ароматических карбоновых кислот сформирован решающий набор признаков, который позволяет прогнозировать наличие антиаритмической активности у широкого круга соединений, а также ранжировать их по эффективности антиаритмического действия.

2. Математическая модель прогноза антиаритмической активности обладает уровнем достоверного распознавания более 81% по двум методам теории распознавания образов («геометрический подход» и «голосование»).

3. По результатам анализа и проведенной структурной модификации базовой структуры 4-амино-К-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, явля-ющейся действующим веществом лекарственного средства прокаи-намида, выбрано направление модификации и проведены замены на фрагменты, характерные для эффективных антиаритмиков; предложены 22 соединения с потенциально более высокой эффективностью проти-воаритмического действия и низкой токсичностью. Новые структуры оценены как потенциальные лекарственные вещества и рекомендованы для дальнейшего синтеза и испытаний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сысоева Н. А. Лечение нарушений ритма сердца. М.:Оветлей. 1993. 32 с.

2. Голицын С. П. Принципы фармакотерапии желудочковых нарушений ритма сердца // Клиническая фармакология и терапия. 1997. Т. 6. №3. С. 14-16.

3. Недоступ А. В., Благова О. В. Принципы комбинированной антиаритмической терапии // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13. №11. С. 767-774.

4. Благова О.В., Недоступ А. В. Особенности действия различных препаратов. блокирующих атриовентрикулярную проводимость (В-блокаторов. верапамила. дилтиазема) при постоянной форме мерцательной тахиаритмии. Оптимальна ли монотерапия? // Терапевтический архив: науч.-практ. журнал. 2006. Т. 78. №8. С. 30-38.

5. Недоступ А. В. Некоторые трудности и спорные вопросы лечения аритмий // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2007. Т. 1. №1. С. 9-15.

6. http://www.drugbank.ca/drugs/DB01035.

7. Тюрина Л. А., Тюрина О.В., Колбин А. М. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ. Уфа: Гилем. 2007. 331с.

8. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №2011612273. Программные модули компьютерной системы SARD-21 для прогноза и моделирования биологически активных химических соединений / Кирлан С. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 17.03.2011.

9. Sumoto K., Satoh F., Shima K. New antiarrhyhtmic agents. N-Aryl-8-pyrrolizidinealalkanamides // Journal of Medicinal Chemistry. 1985. №28. Р.714-718.

10. Banitt E. H., Schmid J. R., Newmark R. Resolution of flecai-nide acetate and antiarrhythmic properties of enantiomers // Journal of Medicinal Chemistry. 1986. №29. Р. 299-302.

11. Tenthorey P. A., Adams H. J., Kronberg G. New antiarrhyth-mic agents. 2,3-diaminopropionanilides // Journal of Medicinal Chemistry. 1981. №84. Р. 1059-1063.

12. Tenthorey P. А., Block A., Ronfeld R. Quantitative structure-activity relationships of aminoxylidides // Journal of Medicinal Chemistry. 1981. №24. Р. 798-806.

13. Johnson R., Baizman R., Becker C. 4,5-dihydro-1-phenyl-1-H-2.4-benzodiazepines: novel antiarrhythmic agents // Journal of Medicinal Chemistry. 1993. №36. Р. 3361-3370.

14. Campbell K., Logan R.T., Marshall R. Antiarrhythmic activity of 17-aminoestratrienes // Journal of Medicinal Chemistry. 1986. №29. Р. 244-250.

15. Byrnes E., Smith E. R., Mcmaster P. New antiarrhythmic agents. Primary a-aminoanilides // Journal of Medicinal Chemistry. 1979. V. 22. №10. P. 1171-1176.

16. Roufos J., Hays S. J., Dooley D. Synthesis and pharmacological evaluation of phenylacetamides as sodium-channel blockers // Journal of Medicinal Chemistry. 1994. №37. P. 268.

17. Кирлан С. А., Кантор Е. А., Соломинова Т. С., Колбин А. М. Молекулярный дизайн гетероциклических соединений на основе закономерностей типа «структура-фармактив-ность-токсичность // Известия ВУЗов. Хим. и хим. технология. 2010. Т. 53. №5. С. 3-8.

18. Свидетельство об официальной регистрации базы данных №.2007620256. Математические модели прогноза интервальных значений токсичности гетероциклических соединений / Кирлан С. А., Сементеева Л. Ш., Кантор Е. А., Тюрина Л. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных от 25.07.2007.

19. Свидетельство об официальной регистрации базы данных №2010620583. Влияние структурных фрагментов на токсичность гетероциклических соединений./ Кирлан С. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 10.08.2010.

20. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads // Rational Approaches to Drug Design. 2001. P. 403-407.

Поступила в редакцию 10.04.2012 г. После доработки - 09.07.2012 г.