CC BY
84
ДИСКУССИОННЫЕ И ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
DOI: 10.23868/202205009
ПРОИСХОЖДЕНИЕ МЕНОПАУЗЫ
К.Ю. Боярский1' 2, В.А. Скобеева3, О.Б. Чехонина4, Е.И. Кахиани1 /Поступка: 10Л12022
Принята к печати: 18.03.2022
1 Северо-Западный государственный медицинский университет Опублик0вана on-line: 01.04.2022 им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
2 Медицинский центр персонального здоровья и репродукции, Санкт-Петербург, Россия
3 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
4 Московской области Московский государственный областной университет, Московская область, Мытищи, Россия
THE ORIGIN OF MENOPAUSE
K.Yu. Boyarsky1' 2, V.A. Skobeeva3, O.B. Chekhonina4, E.I. Kahiani1
11.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint-Petersburg, Russia
2 Medical Center for Personal Health and Reproduction, Saint-Petersburg, Russia
3 Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
4 Moscow Region Moscow State Regional University, Moscow Region, Mytishchi, Russia
e-mail: [email protected]
Происхождение менопаузы является загадочным и труднообъяснимым с точки зрения теории эволюции. Менопауза описана у человека и у четырех видов китообразных. На признак, который проявляется после окончания репродукции, не может действовать естественный отбор, поэтому он не может быть сформирован классическим селекционным механизмом. Все предложенные теории возникновения менопаузы, адаптивные и неадаптивные, могут объяснить преимущества менопаузы, но абсолютно несостоятельны с точки зрения теории эволюции и не отвечают на главный вопрос — как она возникла. Мы предлагаем гипотезу, которая основана на утверждении, что менопауза является побочным следствием быстрого увеличения размеров коры головного мозга в процессе формирования человека разумного (Homo sapiens). Были выявлены гены, связанные с врожденной микроцефалией, которые отвечают за развитие коры головного мозга, и в них обнаружены признаки действия естественного отбора, причём мощный эволюционный процесс продолжается вплоть до настоящего времени. Большинство продуктов этих генов связанны с процессом формирования веретена деления клетки, как в процессе митоза, так и мейоза. Мы высказываем предположение, что быстрый эволюционный процесс, приведший к росту коры головного мозга у человека, как побочный эффект привел к формированию высокой частоты анеуплоидии в ооцитах. Подобный процесс также привел к формированию менопаузы у китообразных.
Ключевые слова: менопауза, теория возникновения, гены микроцефалии, кора головного мозга.
The origin of menopause is mysterious and difficult to explain in terms of evolutionary theory. Menopause is described in humans and in four cetacean species. Natural selection cannot act on a trait that appears after the end of reproduction; therefore, it cannot be formed by the classical selection mechanism. All the proposed theories of the onset of menopause, adaptive and non-adaptive, can explain the benefits of menopause, but are completely untenable from the point of view of the theory of evolution and do not answer the main question — how did it arise. We propose a hypothesis based on the assertion that menopause is a byproduct of the rapid increase in the size of the cerebral cortex during the formation of Homo sapiens. Genes associated with the development of congenital microcephaly, which are responsible for the development of the cerebral cortex, were identified, and clear traces of natural selection were found in them, and a powerful evolutionary process continues up to the present. Most products of these genes are associated with the process of formation of the cell division spindle, both in the process of mitosis and meiosis. We hypothesize that the rapid evolutionary process that led to the growth of the cerebral cortex in humans, as a side effect, led to the formation of a high frequency of aneuploidy in oocytes. A similar process has also led to the formation of menopause in cetaceans.
Keywords: menopause, theory of occurrence, microcephaly genes, cerebral cortex.
1. Менопауза является безвозвратным прекращением
репродуктивной функции женщины. Этот диагноз ставится
ретроспективно, по истечению года после последних
месячных [1, 2]. Менопауза встречается у всех женщин, кто доживает до этого состояния, и на ее наступление мало влияют расовое и социальное происхождение. С точки зрения физиологии, у мужчины старение репродуктивной системы имеет выраженную корреляцию со старением других органов и систем — с сердечно-сосудистой, дыхательной мышечной, эндокринной и т. д. Сперматогенез у мужчин, хотя и имеет с возрастом тенденции к уменьшению показателей, тем не менее, способность к зачатию ребенка сохраняется вплоть до смерти, в т. ч. до весьма пожилого возраста. У женщин выключение репродуктивной функции происходит фактически в середине жизни и корреляции со старением других систем и органов мало выражены [3]. Средний возраст наступления менопаузы мало различается по странам. В настоящий момент
наименьший средний возраст менопаузы наблюдается в Латинской Америке — 47,2 года и максимальный в Австралии — 51,3 года. Разброс нормального времени наступления менопаузы составляет от 45 до 54 лет [4]. Менопауза от 40 до 45 лет называется ранней, выключение репродуктивной функции до 40 лет считают преждевременным истощением яичников, или по новой классификации первичной яичниковой недостаточностью [5]. Следует отметить, что менопауза — это окончание длительного процесса снижения репродуктивной функции. Исследования показали, что в норме, начиная с возраста 27-29 лет, происходит постепенное падение вероятности зачатия в расчете на один менструальный цикл женщины. Так, если вероятность зачатия на один цикл здоровой женщины составляет порядка 60%, в возрасте 19-26 лет, то в возрасте 27-29 лет эта вероятность составляет уже 45% и возрасте 35-39 лет—менее 30% [6]. Более того, по мнению профессора Egbert
te Velde репродуктивная функция женщины заканчивается за 5-7 лет до менопаузы и выключение этой функции в среднем происходит в 41-43 года [7, 8]. Таким образом, репродуктивный период у женщины в среднем ограничен промежутком от 15 до 43 лет, что составляет около 35% жизни женщины, если брать среднюю продолжительность в 80 лет, что характерно для развитых стран в XXI веке. В тоже самое время, у самок шимпанзе (Pan troglodytes) репродуктивный период длится от 7 до 45 лет, что составляет более 90% средней продолжительности жизни этих животных [9]. Также необходимо отметить, что вероятность зачатия у них остается стабильной в течение всего репродуктивного периода, тогда как у человека график вероятности зачатия в течение жизни имеет колоколоо-бразную форму с максимумом в 20-30 лет. Последние исследования показали, что эта форма точно отражает 2 пика анеуплоидии в ооцитах человека. Первый связан с ранним репродуктивным периодом, 15-20 лет, когда повышена вероятность анеуплоидии в ооцитах связанная с нерасхождением в I делении мейоза, в тоже время повышение анеуплоидии в ооцитах женщин старше 30 лет связано в основном с преждевременным расхождением сестринских хроматид и обратной сегрегацией, двумя процессами происходящими во II делении мейоза [10].
Таким образом, постепенное выключение репродуктивной функции у женщин с возрастом состоит из двух параллельных процессов. Первый заключается в постепенном уменьшение числа фолликулов в яичниках женщины [11]. Второй — в увеличении вероятности анеуплоидии в ооцитах. Было высказано предположение, что эта анеуплоидия связана с процессами старения в последних, так как время между образованием ооцитов в эмбриональный период и овуляцией у человека длительное и может занимать несколько десятилетий [12].
В последние годы в области изучения особенностей женского мейоза были сделаны существенные открытия. Выяснилось, что после овуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) в ооците человека процесс прохождения мейоза, от профазы I деления до метафазы II, занимает около 16 часов, что более чем в 4 раза дольше, чем аналогичный процесс у мышей. Более того у человека в отличии от митоза и мейоза ооцитах мыши, не образуется центра организации микротрубочек (центросомы) в первом и во втором мейотических делениях. Это приводит к тому, что при мейозе образуются крайне нестабильные структуры, часто аполярные или мультиполярные, которые могут быть причиной образования отставания хромосом при делении и формировании анеуплоидии (трисомии или моносомии) [13]. Вероятно, эти цитофизиологические особенности и объясняют тот факт, что анеуплоидия в ооцитах человека встречается примерно в 4 раза чаще чем анеуплоидия в ооцитах мыши [14].
Несмотря на то, что отсутствие центра организации микротрубочек создает условия для нерасхождения хромосом в I и II делениях мейоза, этот неблагоприятный сценарий не всегда реализуется. Однако, согласно современным представлениям, с возрастом женщины уменьшается количество кохезиновых колец, соединяющих сестринские хроматиды, и это уменьшение резко увеличивает вероятность того, что реализуется сценарий образования ооцита с анеуплоидией [13]. Несмотря на то, что эти особенности, приводящие к крайне высокой частоте анеуплоидии человека довольно хорошо изучены, молекулярные и генетические механизмы указанного процесса до сих пор не исследованы в достаточной степени. Группа авторов под руководством Melina Schuh, открывшая морфологические особенности мейоза в ооцитах человека, считает,
что процесс формирования веретена деления в условиях полного отсутствия центра организации микротрубоек происходит при участии белка RanGTP.
2. С точки зрения современной сравнительной биологии менопауза, то есть прекращение репродуктивной функции задолго до ожидаемого времени смерти женского организма, является крайне редким феноменом у млекопитающих [15]. Обычно, время последних родов у самок, не сильно отличается от времени продолжительности жизни. Было высказано предположение, что менопауза наблюдается у таких видов, как азиатский слон, некоторых видов высших приматов и у ряда китообразных. Однако, серьезное исследование специалистов в области сравнительной биологии показало, что только пять видов млекопитающих имеют продолжительное время жизни самок, после окончания репродуктивного периода (менопаузу) — это человек (Homo sapiens), касатка (Orcinus orca) и короткоплавниковая гринда (Globicephala macrorhynchus), белуха (Delphinapterus leucas), нарвал (Monodon monoceros) [16, 17].
У касаток, самки старшего возраста, после прекращения репродукции живут еще много лет, и именно эти самки являются вожаками стаи, возглавляя охоту на рыб. Более того, взрослые самцы, при потере самки-вожака могут умереть от голода [18]. С другой стороны, антропологические работы показали, что у человека не пересекаются репродуктивные поколения, т. е. при окончании репродукции у бабушки начинает рожать дочь, а при окончании репродукции дочери начинает рожать внучка [19]. При пересечении репродуктивных поколений у человека может наблюдаться резкое снижение выживаемости потомства. Так одновременное деторождение бабушки и ее невестки в традиционной финской семье приводило к уменьшению выживаемости детей на 66% [20]. Интересно отметить, что у касаток наличие детеныша у самки старшего возраста одновременно с наличием детеныша у дочери ассоциировано с увеличением смертности детенышей в 1,7 раза [21].
3. С точки зрения синтетической теории эволюции, начало которой положил в середине XIX века Чарльз Дарвин, возникновение менопаузы представляет собой эволюционный парадокс [22]. Трудно объяснить, как может возникнуть и закрепится в поколениях селективный признак, который возникает после окончания репродукции. В настоящее время предложены многочисленные теории, объясняющие возникновение менопаузы у человека. В большинстве своем они описывают те преимущества, какие дает раннее прекращение репродуктивной функции для воспитания уже родившихся детей и внуков. Однако, как мог возникнуть данный феномен, эти теории не объясняют. Все теории принято делить на две части — неадаптивные и адаптивные. Неадаптивные теории рассматривают менопаузу как постоянную временную константу и соматическое старение как изменяющийся фактор. Так было предложена теория о том, что менопауза является «артефактом увеличившейся продолжительности жизни» [23]. Согласно этой теории, за последние столетия, средняя продолжительность жизни женщины сильно увеличилась за счет изменений условий проживания и с развитием медицины, и при преодолении возраста 50 лет и истощения овариаль-ного резерва, появилась менопауза. Эта теория была опровергнута многочисленными исследованиями, показавшими, что со времени раннего палеолита достаточно большая доля женщин доживала до возраста менопаузы, и этот же феномен часто наблюдается у женщин диких племен, никогда не контактировавших с цивилизацией
Таблица. Предложенные теории возникновения менопаузы
Неадаптивные теории
Артефакт увеличившейся продолжительности жизни [1] Теория патриарха [16] Выбора полового партнера [18] Теория бабушки [20]
Теория страхование от неопределенности [23]
и проживающих в дельте реки Амазонки [24]. Также была предложена «теория патриарха», согласно которой эволюция направлена на повышение продолжительности жизни мужчин и возникшая побочная высокая продолжительность жизни женщины привела к возникновению менопаузы [25]. Однако стоит отметить, что продолжительность жизни женщины выше, чем продолжительность жизни мужчины и эта тенденция сохраняется и в настоящее время. В таком случае этот эволюционный механизм не кажется эффективным [26]. Согласно теории«выбора полового партнера», мужчины предпочитают более молодых женщин, и это может приводить к накоплению вредных мутаций, влияющих на пожилых женщин. Это накопление может в итоге привести к менопаузе [27]. Эта теория не кажется убедительной, так как предпочтение к молодым женщинам наблюдается у человека, и вероятно является адаптивной реакцией на сниженные способности к зачатию у женщин среднего и старшего возраста. В то же время у высших приматов выбор самки для спаривания происходит иначе. Часто самец выбирает самку среднего и старшего возраста, что повышает выживаемость потомства [28]. Наибольший интерес в последнее время вызывает так называемая «теория бабушки». Было найдено, что выживаемость детей сильно зависит от наличия или отсутствия бабушки, причем это влияние сохраняется до последнего времени. Было также отмечено, что особую роль в выживаемости детей играет мать матери [29]. С другой стороны бабушки преклонного возраста, а также прабабушки не повышают выживаемости внуков [30]. Также было проанализировано влияние дедушек на выживаемость внуков и их значительного влияния на этот процесс выявлено не было [31]. Таким образом, «теория бабушки» хорошо объясняет те благоприятные факторы, которые дает менопауза для воспитания внуков, однако она не объясняет механизма возникновения данного феномена. К неадаптивным теориям относится «теория страхование от неопределенности». Согласно этой теории, длительная продолжительность жизни страхует от случайной смерти до окончания репродуктивной функции, и менопауза является гарантом окончания этой функции до вероятного времени смерти [32]. Учитывая, что у большинства других видов млекопитающих менопаузы не наблюдается, несмотря на успешность репродукции, это объяснение возникновения менопаузы не видится убедительным.
Адаптивные теории возникновения менопаузы рассматривают старение не репродуктивных (соматических) тканей и органов, как определяющий фактор возникновения этого феномена. К ним относится так называемая теория «стоимости материнской смертности». В соответствии с этой теорией маленькие дети сильно зависят от материнской заботы. Материнская смертность увеличивается с возрастом женщины. Менопауза позволяет избегать материнской
Адаптивные теории
Стоимости материнской смертности [24] Теория бабушки [26] Конфликта за ресурсы [29] Асимметричной взаимосвязи [32]
смертности [3, 33]. Однако, как показали исследования у женщин 45-55 лет, которые родили в результате применения программы донации ооцитов, акушерские исходы являются удовлетворительными и не сильно отличаются от таковых у рожавших старшей возрастной группы [34]. Также «теория бабушки», может быть рассмотрена как адаптивная теория. Наличие бабушки увеличивает выживание внуков и плодовитость дочери. Менопауза может быть адаптацией, которая способствует выживаемости родственников [35-37]. Согласно теории «конфликта за ресурсы», одновременное размножение в семье является, дорогостоящи при том, что ресурсы ограничены. Менопауза может быть результатом соревнования в размножении между молодыми и пожилыми женщинами в одной семье [3840]. Также была предложена теория «асимметричной взаимосвязи». При так называемой патрилокальной системе формирования семьи, женщина включается в семью мужа, и невестка не имеет генетической связи с детьми свекрови, тогда как свекровь имеет родственные связи с детьми невестки. В этом случае менопауза повышает выживаемость детей молодой женщины [38, 41-43] (табл.).
Таким образом, все неадаптивные и адаптивные теории могут объяснить преимущества менопаузы, однако механизм возникновения этого феномена эти теории объяснить не могут. Особенно трудно объяснить отсутствие менопаузы у высших приматов, что свидетельствует о том, что данный феномен с точки зрения эволюции человека является недавним приобретением. Возникновение менопаузы так же трудно объяснить с точки зрения селекции в ходе эволюции, так как этот феномен возникает уже после окончания репродукции и, возможно предположить, что менопауза возникла как побочное явление некого мощного эволюционного процесса.
4. С формальной точки зрения, основные различия между высшими приматами и человеком является формирование коры головного мозга. Объём коры у человека примерно в 3 раза больше, чем у любого из высших приматов. Несмотря на то, что точный эволюционный процесс формирование мозга человека до конца не изучен, у нас есть модель так называемой первичной микроцефалии, врожденного генетического заболевания, сопровождающегося уменьшением объёма головного мозга. В настоящее время выявлено 25 генов, связанных с врожденной микроцефалией, так называемые МСРН-гены [44, 45]. Было обнаружено, что продукт гена WDR62 (МСРН2) участвует в образовании веретена деления, продукт гена CDKRAP2 (МСРН2) регулирует функцию микротрубочек, связь с кинетохорами и удвоением центриолей, CASC5 (МСРН4) участвует в регуляции контрольной точки веретена деления и связь с кинетохорами, ASPM (МСРН5) участвует в образовании веретена деления и соединения с кинетохорами, CENPJ (МСРН6) контролирует длину
Ребенок с нормальным Ребенок размером головы с микроцефалией
Нормальный размер головы
dN/d=1.03
Человек
Шимпанзе
0.59 | 0.62
1.24 0.25
2.48 0.43
1.03 0.57
0.53
0.50
Человек
Шимпанзе
Орангутан
Гиббон
Коллобус
Саймири
Лемур
Высшие приматы
Приматы
Старого
Света
Приматы
] Проприматы
Орангутан
Рис. 1. Положительный отбор по гену ЛБРМ (МСРН5) (А) и гену ЛБРМ (МСРН5) у приматов. По данным научной литературы
центриолей и функцию микротрубочек, организацию веретена деления и ассоциацию с кинетохорами, делеции в этом гене вызывает повышенную частоту образования множественных полюсов веретена деления и апоптоз, STIL (MCPH7) участвует в удвоении центриоль, CEP135 (MCPH8) поддерживает организацию центросомы и удвоение центриолей, CEP152 (MCPH9) участвует в удвоении центриолей, ZNF335 (MCPH10) регулирует ориентацию веретена деления, CDK6 (MCPH12) контролирует организацию микротрубочек, веретена деления и ассоциацию с кинетохорами, CENPE (MCPH13) отвечает за организацию микротрубочек, веретена деления и ассоциацию кинетохор, SASS6 (MCPH14) участвует в образовании центриолей через процентриольный комплекс [46].
Были проведены многочисленные исследования, в которых показано, что гены MCPH подвержены положительному естественному отбору при сравнении их генетической последовательности у различных видов млекопитающих, высших приматов, неандертальцев и денисовцов; имеется четкая корреляция с увеличивающимся объёмом головного мозга. Одним из наиболее изученных генов из группы MCPH является ASPM (MCPH5). Этот ген кодирует белок, участвующий в процессе формирования веретена деления при митозе и при мейозе и активно участвует в нейроге-незе [47-49]. Было показано, что не ранее 14 000 лет назад появился новый вариант гена ASPM, который в настоящее время широко распространён среди населения Ближнего Востока и Европы. Существует мнение, что распространение этого варианта связано с развитием языка, агрокультуры и строительством городов [50]. Также определенные варианты гена ASPM связаны с тоновыми языками, в которых высота тона имеет смысловое значение [51]. Таким образом, наблюдается эволюция этого гена не только среди млекопитающих и приматов, но и в исторический период последних тысячелетий развития человечества. Эволюция гена микроцефалина (microcephalin, MCPH1), продукт которого отвечает за конденсацию хромосом, контролем клеточного цикла и регуляцией повреждения ДНК, показывает признаки положительного отбора у приматов, связанным с увеличением обьема головного мозга [52] (рис. 1). Другим примером гена, который участвует в эволюции развития мозга у человека, является CASC5 (MCPH4, KNL1). Продукт этого гена является внешней частью кинетохора, той части хромосомы, к которой прикрепляются микротрубочки во время мейоза и митоза. Было показано,
что CASC5 участвует формировании анеуплоидии в ооцитах человека [53]. Положительная эволюционная селекция в гене CASC5 прослеживается у всех изученных представителей подотряда обезьян, начиная с долгопятовых и заканчивая человекообразными и вымершими предками человека, такими как неандертальцы и денисовцы. Эти изменения четко коррелируют с размером головного мозга. Более того есть признаки того, что эволюция в гене CASC5 не закончилась до сих пор, что отражается в разнообразии структур генов (полиморфизме) в различных популяциях жителей Земли [54].
Еще одним геном, чей продукт активно участвует в формировании центра организации микротрубочек, и мутантные копии которого могут создавать ацентрио-ральные структуры веретена деления является CEP152 (MCPH9) [55]. Также продукт гена CENP-E (MCPH13), который является моторной киназой, активно участвует в соединении кинетохор, являясь микротрубочкой в метафазе митоза и мейоза I [56]. Было показано, что CENP-E играет важнейшую роль в образовании анеу-плоидии как в мейозе, так и в митозе (преимущественно в раковых клетках), участвуя в точке сбора веретена деления (spindle assembly checkpoint, SAC), и взаимодействуя с большим количеством других белков [57]. Недавно было показано, что CDK5RAP2 (MCPH3) участвует в формировании центра организации микротрубочек при мейозе в ооцитах млекопитающих, совместно с ферментом AURKA и локализуется совместно с перицентрином (маркером центра организации микротрубочек) [58].
Более того, из числа MCPH генов 13 участвуют в формировании центросомы (WDR62, CDK5RAP2, ASPM, CENPJ, STIL, CEP135, CEP152, CDK6, CENPE, SASS6, MAP 11, CIT, KIF14), три участвуют в конденсации хромосом в ооцитах (NCAPD2, NCAPD3, NCAPH), продукт одного из генов в прикреплении микротрубочек к кинето-хору (CASC5), и один участвует в процессе конденсации хромосом и репарации ДНК (MCPH1) [56, 59, 60]. Таким образом, гены MCPH участвуют в быстрой эволюции коры головного мозга человека и при этом кодируют белки ответственные за формирование веретена деления как в митозе, так и в мейозе. Гены MCPH вероятно отвечают за эволюцию головного мозга и у китообразных, которые вместе с приматами обладают наибольшим объемом головного мозга среди млекопитающих. Экстенсивная позитивная селекция была выявлена для генов WDR62, CDK5RAP2, CEP152 и ASPM. Было доказано, что объем головного мозга у касатки (Orcinus
Гены MCPH Положительный отбор по генам
WDR62
CDKSRAP2 ---^т
ASPM -
Виды
млекопитающих
Индекс
энцефализации
Xroplmacna pht/ratnoidn | _If Анида
IJpviti гаВЩЬг > StfJioplodon diWiiraitris
' Jlippapo I
Масса мозга
о
О
в
Масса тела
Зубатые киты
Odontoceti
Усатые киты
Mysticeti
Парнокопытные Artiodactyla
Рис. 2. Положительный отбор по трём генам МСРН связанный с повышенной энцефализацией у зубатых китов. * виды ОгапиБ огса и Пе!рЫпар1егиз !еиоаз, у самок которых наблюдается значительный период жизни после окончания репродукции (менопауза). По [61, 62] с изм.
orca) определяется мощным эволюционным процессом в генах CDK5RAP2 и ASPM, а у белухи (Delphinapterus leucas) - WDR62, CDK5RAP2 и ASPM [61, 62] (рис. 2).
5. Также были проведены исследования c помощью метода полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS), которые попытались найти гены, ответственные за раннюю менопаузу и преждевременного истощение яичников. Из 11 генов кандидатов 4 гена оказались связанными с процессом мейоза и репарацией ДНК. Из них продукт гена DMC1, отвечает за мейотическую рекомбинацию, продукт гена MCM8, отвечает за гомологичную рекомбинацию в мейозе, продукт гена MSH5 участвует в мейотической рекомбинации и необходим для кроссинговера между гомологами, продукт гена NBN участвует в ответе на повреждение ДНК, член комплекса восстановления двухцепочечного разрыва MRE11 / RAD50 [63]. В другом исследовании генетических маркеров ранней менопаузы, также основанном на методе GWAS, из 38 выявленных генов, 25 оказались связанными с репарацией ДНК, регуляцией клеточного цикла и гомологичной рекомбинацией. К вышеперечисленным генам, участвующим в рекомбинации, были добавлены гены BRCA1, BRE, FBXO18, HELB, HELQ, IN080, KNTC1, MLF1IP, RAD51, RAD54L, SYCP2L и UIMC1 [64]. Мы видим выраженную перепредставленность (большое чем ожидаемое число) генов, участвующих в рекомбинации и формировании веретена деления. Интересно отметить, что в настоящее время именно гомологичная рекомбинация и ее нарушения рассматриваются как одна из основных причин высокой частоты анеуплоидии у человека. Более того именно отсутствие кроссинговера или его неправильное место служит причиной нерасхождения как в первом, так и во втором делениях мейоза [65].
Одной из загадок репродукции человека является выраженное различие в частоте анеуплоидии в женских и мужских гаметах. Частота анеуплоидии в ооцитах молодых женщин может составлять до 30%, и значительно
увеличивается с возрастом женщины, достигая к 45 годам фактически 100% [66], в то же время частота анеуплоидии в сперматозоидах обычно не превышает 1-3% [67]. Исследования последнего времени показали, что в природе этих различий лежат особенности мейоза в ооцитах и сперматозоидах. В женском мейозе наблюдается больше участков кросинговера и часто кроссин-говер бывает незакончен или происходит в нетипичных местах, что с ослаблением связи сестринских хроматид с возрастом женщин приводит к образованию анеуплои-дии как в первом, так и во втором делениях мейоза. Эти особенности отличают мейоз в ооцитах человека, от мей-оза в сперматозоидах человека и от мейоза в ооцитах других видов, который гораздо реже сопровождается образованием анеуплоидных гамет [67].
6. Все вышеописанные находки последних лет позволяют предположить следующее объяснение происхождения менопаузы. Ведущим моментом является быстрое эволюционное развитие коры головного мозга, которая обеспечивается движущим отбором по генам, отвечающим за митоз при делении нейронов. Развитие коры отвечает за речь, конгинитивные функции и обеспечивает неоспоримые преимущества человеку как виду. Те же самые гены, которые кодируют белки, участвующие в развитии экстенсивного митотического процесса при нейрогенезе, участвуют и в формировании веретена деления в женском мейозе и создают крайне опасные, в плане образования анеуплоидных ооцитов, аполярные и мультиполярные структуры, которые реализуются с увеличением возраста женщины при истощении кохезиновых колец. Таким образом, к 45 годам фактически все ооциты в яичнике женщины становятся анеуплоидными, и репродукция сама по себе становится бессмысленной [66]. Наиболее изученными кандидатами на гены, вовлеченные в быструю эволюцию коры головного мозга, являются гены, отвечающие за развитие врожденной микроцефалии, так называемые МСРН гены. Выяснилось, что именно эти гены подвержены крайне быстрому и возможно не прекращающемуся до сих
пор эволюционному процессу, что четко прослеживается при сравнении последовательностей этих генов среди млекопитающих, приматов и вымерших древних людей (неандертальцев и денисовцев). Было показано, что ряд генов MCPH действительно участвуют в процессе нерасхождения хромосом при митозе и мейозе и таким образом могут способствовать резкому увеличению анеуплоидных ооцитов у человека.
Было показано, что в процессе формирования веретена деления в ооцитах человека участвуют продукты таких генов, как ASPM (MCPH5), CENPE (MCPH13), KIF14 (MCPH20), что говорит о вовлечении одних и тех же белков при формировании объёма головного мозга у человека, и мейоза в ооцитах [68]. Хромосомы в ооцитах
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Greendale G.A., Lee N.P., Arriola E.R. The menopause. The Lancet 1999; 353(9152): 571-80.
2. Takahashi T.A., Johnson K.M. Menopause 2015; 99(3): 521-34.
3. Peccei J.S. Menopause: adaptation or epiphenomenon? Evolutionary Anthropology: Issues, News, and Reviews 2001; 10(2): 43-57.
4. Schoenaker D.A. J. M., Jackson C.A., Rowlands J.V., Mishra G.D. Socioeconomic position, lifestyle factors and age at natural menopause: a systematic review and meta-analyses of studies across six continents. Int. J. Epidem. 2014; 43(5): 1542-62.
5. Nelson L.M. Primary ovarian insufficiency. New Engl. J. Med. 2009; 360(6): 606-14.
6. Dunson D.B., Colombo B., Baird D.D. Changes with age in the level and duration of fertility in the menstrual cycle. Human reproduction 2002; 17(5): 1399-403.
7. Broekmans F.J., Knauff E.A.H., te Velde E.R. et al. Female reproductive ageing: current knowledge and future trends. Trends in Endocrinol. Metabol. 2007; 18(2): 58-65.
8. Eijkemans M.J.C., van Poppel F., Habbema D.F. et al. Too old to have children? Lessons from natural fertility populations. Human Reproduction 2014; 29(6): 1304-312.
9. Hawkes K., Smith K.R. Do women stop early? Similarities in fertility decline in humans and chimpanzees. Annals of the New York Acad. Sci. 2010; 1204: 43.
10. Gruhn J.R., Zielinska A.P., Shukla V. et al. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science 2019; 365(6460): 1466-9.
11. Wallace W.H.B., Kelsey T.W. Human ovarian reserve from conception to the menopause. PlosOne 2010; 5(1): e8772.
12. Huber S., Fieder M. Evidence for a maximum "shelf-life" of oocytes in mammals suggests that human menopause may be an implication of mei-otic arrest. Scientific reports 2018; 8(1): 1-5.
13. Webster A., Schuh M. Mechanisms of aneuploidy in human eggs. Trends in cell biol. 2017; 27(1): 55-68.
14. Holubcova Z., Blayney M., Elder K., Schuh M. Error-prone chromosome-mediated spindle assembly favors chromosome segregation defects in human oocytes. Science 2015; 348(6239): 1143-7.
15. Austad S.N. Menopause: an evolutionary perspective. Exp. gerontol. 1994; 29(3-4): 255-63.
16. Nattrass S., Croft D.P., Ellis S. et al. Postreproductive killer whale grandmothers improve the survival of their grandoffspring. PNAS USA 2019; 116(52): 26669-73.
17. Johnstone R.A., Cant M.A. Evolution of menopause. Current Biol. 2019; 29(4): R112-5.
18. Schubert C. Benefits of Menopause: Good Fishing. Biol. Reproduct. 2015; 92(6): 135.
19. Cant M.A., Johnstone R.A. Reproductive conflict and the separation of reproductive generations in humans. PNAS USA 2008; 105(14): 5332-6.
20. Lahdenpera M., Gillespie D.O.S., Lummaa V., Russell A.F. Severe intergenerational reproductive conflict and the evolution of menopause. Ecol. letters 2012; 15(11): 1283-90.
21. Croft D.P., Johnstone R.A., Ellis S., Nattrass S. et al. Reproductive conflict and the evolution of menopause in killer whales. Current Biol. 2017; 27(2): 298-304.
22. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution 1957; 11(4): 398-411.
23. Peccei J.S. A hypothesis for the origin and evolution of menopause. Maturitas 1995; 21(2): 83-9.
24. Cooper G.S., Sandler D.P. Age at natural menopause and mortality. Ann. Epidemiol. 1998; 8(4): 229-35.
25. Marlowe F. The patriarch hypothesis. Human Nature 2000; 11(1): 27-42.
26. Austad S.N. Sex differences in longevity and aging. Handbook of the Biology of Aging (Seventh Edition) 2011: 479-95.
27. Morton R.A., Stone J.R., Singh R.S. Mate choice and the origin of menopause. PlosOne 2013; 9(6): e1003092.
человека, имеют большую вероятность образования аполярных и мультиполярных структур, что приводит к высокой частоте формирования анеуплоидии. Однако сценарий анеуплоидии чаще реализуется с возрастом женщины, когда ослабевают кохезиновые кольца, связывающие сестринские хроматиды. Также процессы, связанные с менопаузой, сопровождаются истощения числа фолликулов в яичниках. Проведенные недавно исследования показали, что варианты генов, которые ассоциированы с ранней менопаузой, часто связанны с процессом гомологичной рекомбинации (кроссинго-вером), которая в человеческих ооцитах приобретает уникальные черты, связанные с высокой вероятностью образования нерасхождения хромосом.
28. Muller M.N., Thompson M.E., Wrangham R.W. Male chimpanzees prefer mating with old females. Current Biol. 2006; 16(22): 2234-8.
29. Jamison C.S., Cornell L.L., Jamison P.L., Nakazato H. Are all grandmothers equal? A review and a preliminary test of the "grandmother hypothesis" in Tokugawa Japan. Am.J. Physic. Anthropol. 2002; 119(1): 67-76.
30. Lahdenpera M., Lummaa V., Helle S. et al. Fitness benefits of prolonged post-reproductive lifespan in women. Nature 2004; 428(6979): 178-81.
31. Lahdenpera M., Russell A. F., Lummaa V. Selection for long lifespan in men: benefits of grandfathering? Proceedings of the Royal Society of London B: Biological Sciences 2007; 274(1624): 2437-44.
32. Tully T., Lambert A. The evolution of postreproductive life span as an insurance against indeterminacy. Evolution 2011; 65(10): 3013-20.
33. Pavard S., Sibert A., Heyer E. The effect of maternal care on child survival: a demographic, genetic, and evolutionary perspective. Evolution: Int. J. Organic Evol. 2007; 61(5): 1153-61.
34. Sauer M. V., Paulson R. J., Lobo R.A. Pregnancy: Oocyte donation to women of advanced reproductive age: pregnancy results and obstetrical outcomes in patients 45 years and older. Hum. Reproduct. 1996; 11(11): 2540-3.
35. Hill K., Hurtado A.M. The evolution of premature reproductive senescence and menopause in human females. Human Nature 1991; 2(4): 313-50.
36. Hawkes K., O'Connell J.F., Blurton Jones N.G. et al. Grandmothering, menopause, and the evolution of human life histories. PNAS USA 1998; 95(3): 1336-9.
37. Hawkes K. The grandmother effect. Nature 2004; 428(6979): 128-9.
38. Cant M.A., Johnstone R.A. Reproductive conflict and the separation of reproductive generations in humans. PNAS USA 2008; 105(14): 5332-6.
39. Reeve H. K., Emlen S. T., Keller L. Reproductive sharing in animal societies: reproductive incentives or incomplete control by dominant breeders? //Behavioral Ecology. — 1998. — T. 9. — № . 3. — C. 267-278. 10.1093/beheco/9.3.267
40. Mace R., Alvergne A. Female reproductive competition within families in rural Gambia. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 2012; 279(1736): 2219-27.
41. Marlowe F.W. Marital residence among foragers. Current Anthropol. 2004; 45(2): 277-84.
42. Johnstone R.A., Cant M.A. The evolution of menopause in cetaceans and humans: the role of demography. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 2010; 277(1701): 3765-71.
43. Ubeda F., Ohtsuki H., Gardner A. Ecology drives intragenomic conflict over menopause. Ecology letters 2014; 17(2): 165-74.
44. Jayaraman D., Bae B. I., Walsh C.A. The genetics of primary microcephaly. Ann. Rev. Genomics Hum. Gen. 2018; 19: 177-200.
45. Zhou X., Zhi Y., Yu J., Xu D. The Yin and Yang of Autosomal Recessive Primary Microcephaly Genes: Insights from Neurogenesis and Carcino-genesis. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(5): 1691.
46. Naveed M., Kazmi S.K., Amin M. et al. Comprehensive review on the molecular genetics of autosomal recessive primary microcephaly (MCPH). Gen. Res. 2018; 100: e7.
47. Bond J., Roberts E., Mochida G.H. et al. ASPM is a major determinant of cerebral cortical size. Nature genetics 2002; 32(2): 316-20.
48. Kouprina N., Pavlicek A., Collins N.K. et al. The microcephaly ASPM gene is expressed in proliferating tissues and encodes for a mitotic spindle protein. Hum. Mol. Gen. 2005; 14(15): 2155-65.
49. Xu X.L., Ma W., Zhu Y.-B. et al. The microtubule-associated protein ASPM regulates spindle assembly and meiotic progression in mouse oocytes. PlosOne 2012; 7(11): e49303.
50. Mekel-Bobrov N., Gilbert S.L., Evans P.D. Ongoing adaptive evolution of ASPM, a brain size determinant in Homo sapiens. Science 2005; 309(5741): 1720-2.5
51. Wong P.C.M., Gilbert S.L., Evans P.D. et al. ASPM-lexical tone association in speakers of a tone language: Direct evidence for the genetic-biasing hypothesis of language evolution. Science adv. 2020; 6(22): eaba5090.
52. Evans P.D., Anderson J.R., Vallender E.J. et al. Reconstructing the evolutionary history of microcephalia a gene controlling human brain size. Hum. Mol. Gen. 2004; 13(11): 1139-45.
53. Lagirand-Cantaloube J., Ciabrini C., Charrasse S. et al. Loss of centromere cohesion in aneuploid human oocytes correlates with decreased kinetochore localization of the sac proteins Bub1 and Bubr1. Scientific reports 2017; 7: 44001.
54. Shi L., Hu E., Wang Z. et al. Regional selection of the brain size regulating gene CASC5 provides new insight into human brain evolution. Human genetics 2017; 136(2): 193-204.
55. Dzhindzhev N.S., Yu Q.D., Weiskopf K. et al. Asterless is a scaffold for the onset of centriole assembly. Nature 2010; 467(7316): 714-8.
56. Yu K.W., Zhong N., Xiao Y., She Z.-Y. Mechanisms of kinesin-7 CENP-E in kinetochore-microtubule capture and chromosome alignment during cell division. Biol. Cell. 2019; 111(6): 143-60.
57. Marchetti F., Venkatachalam S. The multiple roles of Bub1 in chromosome segregation during mitosis and meiosis. Cell Cycle 2010; 9(1): 58-63.
58. Wang X., Baumann C., De La Fuente R., Viveiros M.M. CEP215 and AURKA regulate spindle pole focusing and aMTOC organization in mouse oocytes. Reproduct. 2020; 159(3): 261-74.
59. Houlard M., Godwin J., Metson J. et al. Condensin confers the longitudinal rigidity of chromosomes. Nature Cell Biology 2015; 17(6): 771-81.
60. Liskova L., Susor A., Pivonkova K. et al. Detection of condensin I and II in maturing pig oocytes. Rep. Fert. Dev. 2010; 22(4): 644-52.
61. Xu S., Sun X., Niu X. et al. Genetic basis of brain size evolution in cetaceans: insights from adaptive evolution of seven primary microcephaly (MCPH) genes. BMC Evolutionary Biology 2017; 17(1): 206.
62. Ellis S., Franks D.W., Nattrass S. et al. Analyses of ovarian activity reveal repeated evolution of post-reproductive lifespans in toothed whales. Scientific reports 2018; 8(1): 1-10.
63. Ruth K.S., Murray A. Lessons from genome-wide association studies in reproductive medicine: menopause. Seminars in reproductive medicine. Thieme Medical Publ. 2016; 34(4): 215-23.
64. Laven J.S.E., Visser J.A., Uitterlinden A.G. et al. Menopause: genome stability as new paradigm. Maturitas 2016; 92: 15-23.
65. Altendorfer E., Lascarez-Lagunas L.I., Nadarajan S. et al. Crossover Position Drives Chromosome Remodeling for Accurate Meiotic Chromosome Segregation. Current Biol. 2020; 30(7): 1329-38e7.
66. Ubaldi F.M., Cimadomo D., Capalbo A. et al. Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy testing in women older than 44 years: a multicenter experience. Fertility and sterility 2017; 107(5): 1173-80.
67. Wang S., Liu Y., Shang Y. et al. Crossover Interference, Crossover Maturation and Human Aneuploidy. BioEssays 2019; 41(10): 1800221.
68. So C., Menelaou K., Uraji J. et al. Mechanism of spindle pole organization and instability in human oocytes. Science 2022; 375(6581): eabj3944.
