CC BY
19
ОБЗОР
УДК 616.89 - 008.19
ПРОГРЕССИРОВАНИЕ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Д.А. Степкина, В.В. Захаров ММА им. И.М. Сеченова
Ключевые слова: когнитивные расстройства, болезнь Паркинсона, пожилой возраст
Key words: cognitive disorders, Parkinson's disease, progressing
Болезнь Паркинсона — одно из наиболее распространенных в пожилом возрасте нейро-дегенеративных заболеваний. Почти у всех больных уже на начальных стадиях развиваются нарушения высших психических функций [1—8]. Ведущим механизмом когнитивных нарушений является недостаточность регуляции произвольной деятельности, связанная с вторичной дисфункцией префронтальной коры [9]. Нарушение функционирования лобных долей головного мозга возникает вследствие поражения фронтостриарных кругов, которые связывают лобную кору и подкорковые базальные ганглии и обеспечивают регуляцию когнитивных процессов и поведения [40].
Однако в настоящее время установлено, что болезнь Паркинсона — это не только заболевание базальных ганглиев. При ее прогрессирова-нии, по данным патоморфологических исследований, дегенеративный процесс с тельцами Леви неизбежно распространяется на лимбическую систему и корковые отделы головного мозга, что на продвинутых стадиях заболевания может приводить к развитию деменции [2—6,19]. По данным некоторых исследователей, диффузное снижение метаболизма в корковых отделах головного мозга и атрофия гиппокампа выявляются уже на начальных стадиях [12,20,40].
В патогенезе когнитивных нарушений при болезни Паркинсона большое значение имеет патология нейротрансмиттерных систем: дофа-минергической, норадренергической, серотони-
нергической и ацетилхолинергической. Причина множественной нейротрансмиттерной недостаточности — в распространении нейродегенера-тивного процесса на ключевые для восходящей нейротрансмисии глубинные церебральные образования, такие, как голубое пятно, дорсальное ядро шва, медиобазальные отделы лобной коры (ядро Мейнерта) и др. [22]. В патогенезе деменции при болезни Паркинсона решающее значение в настоящее время придаётся развитию ацетилхолинергической недостаточности. Причём, по некоторым данным, выраженность ацетилхолинергического дефекта при болезни Паркинсона с деменцией более значительна по сравнению с болезнью Альцгеймера [18].
В клинической картине когнитивных расстройств на ранних стадиях болезни доминируют регуляторные нарушения: снижение активности и инициативы, недостаточность планирования, трудности построения программы и контроля ее осуществления, невозможность переключения от одного этапа когнитивной деятельности к следующему. Эти расстройства лежат в основе нарушений памяти, речи, зрительно-пространственных функций и мышления [1—8]. По мере прогрессирова-ния заболевания когнитивный дефект становится все более выраженным, развиваются нарушения нейродинамической составляющей когнитивной деятельности (замедленность, быстрая истощае-мость, флюктуации внимания, трудность вхожде-
ния в задание), а также первичные нарушения памяти и пространственных функций [2—6,8].
В последние годы все больше работ посвящается изучению додементных когнитивных расстройств при болезни Паркинсона. В большинстве случаев болезнь характеризуется лёгкими или умеренными когнитивными нарушениями [5,8,29]. Так, легкие можно выявить почти у 50% пациентов с болезнью Паркинсона, а в 30—40% случаев диагностируются умеренные. Следует заметить, что клиническая картина умеренных когнитивных нарушений гетерогенна. Приблизительно у 30% пациентов выявляется дисмнести-ческий вариант, а у остальных 70% преобладают нарушения регуляции произвольной деятельности [5]. Результаты исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют, что легкие и умеренные когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона являются последовательными стадиями развития одного патологического процесса. Так, С. 1апут и соавт. при 4-летнем наблюдении установили, что в 62% случаев умеренных и в 20% легких когнитивных нарушений наблюдается трансформация в деменцию [29].
Деменция развивается у наиболее пожилых пациентов с длительным анамнезом заболевания [2—6,11]. Болезнь Паркинсона с деменцией является причиной 3—4% тяжелых когнитивных нарушений в пожилом возрасте [16]. Риск развития деменции при болезни Паркинсона в 2 раза [35], а по некоторым данным, в 6 раз выше, чем в популяции лиц аналогичного возраста [14]. Развитие деменции существенно снижает качество жизни пациентов и их родственников, ухудшает прогноз и служит частой причиной помещения больных в дом престарелых [15]. Согласно популяционным исследованиям, демен-ция обнаруживается в 30% случаев болезни Паркинсона [2,4,5,8,10,16]. При длительном наблюдении за пациентами частота выявления тяжелых когнитивных нарушений варьирует от 18 до 80% [13,14,27,31,32,35,38]. Так, по данным норвежского эпидемиологического исследования, распространенность деменции через 4 года наблюдения составляет 51,6%, через 8 лет — 72,8%, а через 12 лет - 60% [13,21]. По результатам работы других исследователей за 4 года наблюдения получены значительно меньшие цифры — 19% [35]. Столь значительный разброс в цифрах может быть связан с различиями в отборе больных, включенных в иссле-
дование. Так, в первой работе выборку пациентов с болезнью Паркинсона составили люди более пожилого возраста с большей длительностью заболевания. Кроме того, в это исследование исходно было включено значительное число пациентов с деменцией.
Данные о динамике когнитивных нарушений при этом заболевании немногочисленны. В ряде работ было отмечено ухудшение со временем показателей внимания, памяти, зрительно-пространственных и регуляторных функций [38]. Очевидно, что нарастание выраженности нарушений высших психических функций зависит от сроков наблюдения. Так, I. Growdon. и Б. Согкт. наблюдали за пациентами с болезнью Паркинсона в течение 6 мес—1 года и выявили относительную стабильность когнитивных способностей [24]. При более длительном наблюдении (в течение 2 лет) у 22% пациентов наблюдалось выраженное снижение показателя краткой шкалы оценки психического статуса, у 19% — незначительное снижение по данной шкале, а в 2% случаев отмечалось улучшение когнитивных показателей [17]. По данным Б. Ааге1аМ и соавт., среднегодовое снижение суммарного балла данной шкалы у пациентов с болезнью Паркинсона составляет 1 пункт. Однако в случаях без исхода в деменцию прогрессирование когнитивных нарушений минимально и сопоставимо со здоровыми пожилыми людьми [15].
В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о том, какие факторы в большей степени предрасполагают к прогрессированию когнитивных расстройств при болезни Паркинсона. Согласно современным представлениям, основным фактором, определяющим состояние когнитивных функций при данном заболевании, является возраст пациентов [2—6,10,14,15,27,32,38]. Деменция почти никогда не встречается у больных младше 50 лет и диагностируется у 65% пациентов в возрасте старше 80 лет [2—6,37]. При нейропсихологическом исследовании у пожилых пациентов по сравнению с больными среднего возраста выявляются более выраженные нейродина-мические нарушения, а также первичные нарушения памяти, зрительно-пространственных функций и недостаточность называния [2—6]. Подобные нарушения, как правило, сочетаются с выраженной церебральной атрофией [2,3].
Не менее значимым фактором риска деменции является возраст начала заболевания
[23,26,33]. Так, деменция была выявлена у 2% пациентов с дебютом до 60 лет и у 25% — с началом заболевания после 60 лет [26]. Некоторые исследователи предполагают о существовании двух разных подтипов болезни Паркинсона — с ранним и поздним началом, подразумевая этиопатогене-тическую неоднородность заболевания [11,26]. При этом когнитивные расстройства закономерны для заболевания с поздним началом и исключительно редки и слабо выражены при начале заболевания в молодом или среднем возрасте. Немаловажную роль играют естественные возрастные инволютивные изменения головного мозга и ассоциированные с возрастом сопутствующие дегенеративные и сосудистые заболевания. По мнению большинства исследователей, возрастные изменения способствуют декомпенсации специфического для болезни Паркинсона когнитивного дефекта, что у наиболее пожилых пациентов приводит к развитию деменции [4-6,14,23,27,35].
Данные о взаимосвязи основных симптомов болезни Паркинсона и когнитивных нарушений довольно противоречивы. Результаты многих профильных исследований указывают на корреляцию между двигательными и когнитивными расстройствами [2-6]. Однако наиболее часто отмечается связь когнитивных расстройств с теми двигательными нарушениями, которые в небольшой степени реагируют на дофаминергиче-скую терапию ( постуральная неустойчивость, нарушение походки, дизартрия). Это может указывать на участие в патогенезе когнитивных симптомов других нейромедиаторных расстройств, в частности холинергической, серотонинергиче-ской и норадренергической недостаточности [8].
Нет единого мнения о влиянии основных симптомов болезни на вероятность прогрессиро-вания когнитивных расстройств при длительном наблюдении за больными. Так, K. Marder и соавт. при 3,5-летнем наблюдении установили, что риск развития деменции при болезни Пар-кинсона почти в 2 раза выше, чем в подобранной по возрасту популяции, при высоком суммарном балле по разделу «двигательные функции» унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона [35]. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что более значимыми факторами риска развития деменции оказываются менее леводопа-чувствительные симптомы [15]. В то же время F. Mahieux и соавт. при
наблюдении за пациентами в течение 3,5 лет не получили связи между выраженностью двигательных расстройств и риском развития демен-ции [33]. Согласно другим данным, наиболее важным фактором риска прогрессирования когнитивных нарушений является стадия болезни, оцениваемая по шкале Хена и Яра [7,10,14]. Это можно объяснить тем, что более значимое ухудшение когнитивных функций отмечается на более продвинутых стадиях [4—6,19]. Представляет интерес работа G. Levy и соавт., в основу которой легла оценка факторов риска деменции при наблюдении за 180 пациентами в течение более 3 лет. Наиболее существенным оказалось сочетание возраста больного и тяжести основных симптомов паркинсонизма. При этом было установлено, что у пациентов старше 70 лет с тяжелыми двигательными расстройствами почти в 10 раз выше риск развития деменции, чем у более молодых пациентов с менее выраженными двигательными нарушениями [32].
Многие исследователи отмечают и больший риск прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Паркинсона с преобладанием ригидности и брадикинезии, чем при дрожательной форме заболевания [13], хотя эта точка зрения разделяется не всеми авторами [5—7,14]. Согласно другим данным, не менее важным фактором риска развития деменции является особенности стороны дебюта болезни. Так, R. Tomer и соавт. установили, что левосторонний дебют двигательных симптомов связан с более быстрым развитием когнитивных нарушений, в то время как начало заболевания с правой стороны свидетельствует о большей сохранности когнитивных функций [45].
Нет однозначных данных о связи когнитивных нарушений с длительностью болезни Паркинсона. Некоторые авторы отмечают связь длительности заболевания с развитием тяжелых когнитивных расстройств [31], но большинство исследователей не подтверждают данную закономерность [5,7,8,14,15,27,35].
Одним из возможных предрасполагающих факторов риска прогрессирования когнитивных нарушений при данном заболевании является депрессия, которая выявляется в среднем у 40—50% пациентов с болезнью Паркинсона [44]. В ряде многочисленных как профильных, так и лонги-тудинальных исследований получены довольно противоречивые результаты. Так, согласно дан-
ным многих работ, выраженность депрессии не соответствует тяжести когнитивных нарушений [5,8,14,27]. Другие исследователи, наоборот, сообщают о положительном влиянии депрессии на когнитивные расстройства [35,42]. Б. Б1агк81ет и соавт., при 4-летнем наблюдении установили, что пациенты с депрессией имеют больший риск развития деменции, более быстрый темп про-грессирования двигательных расстройств, чем пациенты без депрессии [42]. Некоторыми исследователями было отмечено, что депрессия сопровождается более выраженными дизрегуля-торными когнитивными расстройствами, то есть когнитивными симптомами лобной дисфункции [43]. В других работах было показано, что эмоциональные расстройства при болезни Паркин-сона в большей степени влияют на выраженность когнитивных нарушений, чем на их качественные характеристики [46].
Эмоциональные расстройства обычно связываются с дисфункцией фронтостриарных кругов главным образом латерального орбитофрон-тального и медиального фронтального круга. По данным позитронно-эмиссионной томографии, у пациентов с болезнью Паркинсона, страдающих депрессией, отмечено снижение метаболизма в области орбитофронтальной коры и хвостатого ядра [36]. Помимо нарушения дофами-нергической передачи, в патогенезе депрессии важная роль может принадлежать дисфункции других восходящих нейромедиаторных систем: серотонинергической и норадренергической. В пользу этого предположения свидетельствует обнаружение у больных низкого содержания метаболитов серотонина в цереброспинальной жидкости. Причем это снижение было более значительным у пациентов с депрессией и деменцией, чем при болезни Паркинсона, сочетающейся только с одним из этих синдромов [41]. Таким образом, депрессия и когнитивные расстройства, возможно, имеют общий морфофункциональный базис в виде нарушения корково-подкорковых связей с вторичной дисфункцией лобной коры.
Сосудистые факторы риска при болезни Пар-кинсона не являются предикторами деменции [25]. Имеются наблюдения, свидетельствую -щие о влиянии на прогрессирование когнитивных нарушений мужского пола, галлюцинаций при исходном обследовании, курения, низкого уровня образования. [13,27]. В последнее время некоторые исследователи в качестве предик-
торов прогрессирования когнитивных нарушений выделяют генетические факторы. Демен-ция развивается у 30% пациентов с болезнью Паркинсона при отягощенном по деменции семейном анамнезе. При этом у близких родственников пациентов с болезнью Паркинсона и де-менцией отмечается высокий риск развития болезни Паркинсона. Данное обстоятельство может свидетельствовать о возможной генетической близости этих заболеваний [34].
Помимо изучения анамнестических и клинических факторов, являющихся неблагоприятными в плане последующего развития деменции, в последние годы обсуждается вопрос о том, какие нейропсихологические нарушения являются наиболее ранними и достаточно чувствительными предикторами прогрессирования когнитивных расстройств. По данным ряда эпидемиологических исследований, было показано, что предрасполагающими для развития деменции при болезни Паркинсона являются когнитивные симптомы лобной дисфункции, такие, как инак-тивность, нарушение планирования и трудности переключения при изменении когнитивных задач. Об этом свидетельствует уменьшение беглости речи в пробе на литеральные и категориальные семантические ассоциации, персеверации в различных пробах [28,31,33]. Наряду с этими расстройствами, ряд авторов в качестве неблагоприятных для развития деменции факторов выделяют нарушения слухоречевой памяти и зрительно-пространственные расстройства [31,33]. В исследовании Б. Ааге1апё и соавт. отметили, что снижение оценки по краткой шкале оценки психического статуса менее 29 при исходном обследовании является важным фактором риска развития деменции через 4 года наблюдения [6,14].
Таким образом, раннее выявление анамнестических, клинических и нейропсихологических предикторов прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона — одно из наиболее актуальных направлений исследований в области нейрогериатрии. Разработка и применение наиболее чувствительных нейропси-хологических методик позволит привлечь внимание врачей и исследователей к более ранним стадиям заболевания, а также разработать диагностические и терапевтические алгоритмы ведения таких больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Антоненко Л.М. Особенности поддержания равновесия и ходьбы у пожилых больных с болезнью Паркинсона, прогрессирующем надъядерном параличе и мульти-системной атрофии. Дис.... канд. мед. наук. М.; 2004.
2. Артемьев. Д.В. Возрастные аспекты болезни Паркинсона. Дис.... канд. мед. наук. М.; 1995.
3. Артемьев Д.В., Глозман Ж.М. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона. В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.; 1995. Ч. 1. 46-58.
4. Захаров В.В. Деменция при болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2006; 11. Прил. № 1: 13-18.
5. Захаров В.В. Нарушения когнитивных функций при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме. Дис.... д-ра мед. наук. М.; 2003.
6. Захаров В.В., Ярославцева П.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2003; 2: 11-15.
7. Корсакова Н.К., Москвовичюте Л.И. Подкорковые структуры мозга и психические процессы. М.: Издательство МГУ; 1985.
8. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейро-визуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма. Дис.... д-ра мед. наук. М.; 2003.
9. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.; 1973.
10. Садикова О.Н. Корреляции клинических, нейропсихоло-гических и компьютерно-томографических данных при болезни Паркинсона. Дис.... канд. мед. наук. М.; 1997.
11. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.; 1995. Ч. 1.: 9-29.
12. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; 11. Прил. № 1: 4-12.
13. Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson's disease. Arch. Neurol. 2003; 60: 387-392.
14. Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. Risk of dementia in Parkinson's disease: a community-based, prospective study. Neurology 2001; 56: 730-736.
15. Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. The rate of cognitive decline in Parkinson's disease. Arch. Neurol. 2004. 61: 1906-1911.
16. Aarsland D., Zaccai J., Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2005; 20: 1255-1263.
17. Bayles K.A., Tomoeda C.K., Wood J.A. et al. Change in cognitive function in idiopathic Parkinson's disease. Arch. Neurol. 1996; 53: 1140-1146.
18. Bohnen N.I., Kaufer D.I., Hendrickson R. Cognitive correlates of cortical cholinergic denervation in Parkinson's disease and parkinsonian dementia. J.Neurol. 2006; 253: 242-247.
19. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 2003; 24: 197-211.
20. Bruck A., Kurki T., Kaasinen V. et al. Hippocampal and prefrontal atrophy in patients with early non-demented Parkinson's disease is related to cognitive impairment. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 2006; 75: 1467-1469.
21. Buter T., Aarsland D. Long-term prevalence of dementia in Parkinson's disease. A 12-year prospective study. Neurodegenerative Dis. 2007; 4 (suppl. 1): 119.
22. Cummings J.L. Intellectual impairments in Parkinson's disease: clinical, pathological and biochemical correlates. J. Ger. Psych. Neurol. 1988; 1: 24-36.
23. Dubois B., Pillon B., Sternic N. Age-induced cognitive disturbances in Parkinson's disease. Neurology 1990; 40: 1238-1241.
24. Growdon J., Corkin S. Cognitive impairments in Parkinson's disease. Adv. Neurol. 1986; 45: 383-391.
25. Haugarvoll K., Aarsland D., Wentzel-Larsen T. et al. The influence of cerebrovascular risk factors on incident dementia in patients with Parkinson's disease. Acta Neurol. Scand. 2005; 112: 386-390.
26. Hietanen M., Teravainen H. The effect of age of disease onset on neuropsychological performance in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1988; 51: 244-249.
27. Hughes T.A., Ross H.F., Musa S. et al. A 10-year study of the incidence of and factors predicting dementia in Parkinson's disease. Neurology 2000; 54: 1596-1602.
28. Jacobs D.M., Marder K., Cote L.J. et al. Neuropsycho-logical characteristics of preclinical dementia in Parkinson's disease. Neurology 1995; 45: 1691-1696.
29.Janvin C., Larsen J.P., Aarsland D., Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson's disease: Progression to dementia. Mov. Disord. 2006; l.21(9): 1343-1349.
30. Locascio J.J., Corkin S., Growdon J.H. Relation between clinical characteristics of Parkinson's disease and cognitive decline. J. Clin.Exp.Neuropsychol. 2003; 25: 94-109.
31. Levy G., Jacobs D.M., Tang M-X. et al. Memory and executive function impairment predict dementia in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2002; 17(6): 1221-1226.
32. Levy G., Schupf N., Tang M-X. et al. Combined effect of age and severity on the risk of dementia in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 2002; 51: 722-729.
33. Mahieux F., Fenelon G., Flahault A. et al. Neuropsychological prediction of dementia in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998; 64: 178-183.
34. Marder K., Flood P., Cote L., Mayeux R. A pilot study of risk factors for dementia in Parkinson's disease. Mov Disord. 1990; 5: 156-161.
35. Marder K., Tang M.X., Cote L.J. et al. The frequency and associated risk factors for dementia in patients with Parkinson's disease. Arch. Neurol. 1995; 52: 695-701.
36. Mayberg H.S., Starkstein S.E., Sadzot B. et al. Selective hypometabolism in the inferior frontal lobe in depressed patients with Parkinson's disease. Ann. Neurol. 1990; 28: 57-64.
37. Mayeux R., Chen J., Mirabello E. et al. An estimate of the incidence of dementia in idiopathic Parkinson's disease. Neurology1990; 40: 1513-1517.
38. Palazzini E., Soliveri P., Filippini G. et al. Progression of motor and cognitive impairment in Parkinson's disease. J. Neurol. 1995; 242: 535-540.
39. Peppard R.F., Martin W.R., Carr G.D. et al. Cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease with and without dementia. Arch. Neurol. 1992; 49: 1262-1268.
40.Saint-Cyr J.A., Taylor A.E., Nicolson K. Behavior and Basal ganglia. In Behavioral. Neurology of Movement Disorder. W.J. Weiner. A.E. Lang (eds.). Adv. Neurol. 1995; 65: 1-29.
41. Sano M., Stern Y., Williams J. et al. Coexisting dementia and depression in Parkinson's disease. Arch. Neurol. 1989; 46: 1284-1286.
42. Starkstein S.E., Bolduc P.L., Mayberg H.S. et al. Cognitive impairments and depression in Parkinson's disease: a follow-up study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1990; 53: 597-602.
43. Starkstein S.E., Preziosi T.J., Berthier M.L. et al. Depression and cognitive impairment in Parkinson's disease. Brain. 1989; 112: 1141-1153.
44. Starkstein S.E., Preziosi T.J., Bolduc P.L. et al. Depression and Parkinson's disease. J. Nerv. Ment. Dis. 1990; 178: 27-31.
45. Tomer R., Levin B.E., Weiner W.J. Side of onset of motor symptoms influences cognition in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 1993; 34: 579-584.
46. Troster A.I., Stalp L.D., Paolo A.M. et al. Neuropsycho-logical impairment in Parkinson's disease with and without depression. Arch. Neurol. 1995; 52: 1164-1169.
Поступила 04.07.2007
