CC BY
46
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Программы вспомогательных репродуктивных технологий: клинические исходы и влияние витамина й
Воропаева Е.Е.1, 1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
Чухнина Е Г1, высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский
' 1 университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Казачкова Э.А. , 454092, г. Челябинск, Российская Федерация
Казачков Е.Л.1, 2 Медицинский центр женского здоровья, 127282, г. Москва, Российская
Полина М.Л.2 Федерация
Цель исследования - оценить корреляцию уровня витамина й в различных биологических жидкостях бесплодных женщин с исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), возрастом и состоянием овариального резерва (ОР).
Материал и методы. Изучены исходы программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и ЭКО/ ИКСИ [интрацитоплазматическая инъекция (перенос) сперматозоида в яйцеклетку] у 147 пациенток старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным бесплодием в возрасте 36-44 года с использованием собственных ооцитов в «свежих» циклах и криопротоколах в зависимости от содержания 25(ОН)й в сыворотке крови и фолликулярной жидкости (ФЖ). Сформированы группы: 1-я - с наступлением беременности (п=37), 2-я - с отрицательными исходами программ ВРТ (п=110). Во 2-й группе у 32 женщин ооциты и/или эмбрионы получены не были. Оценивали уровень 25(ОН)й в сыворотке крови и ФЖ в группах с полученными эмбрионами (п=115) и неполученными ооцитами и/или эмбрионами (п=32). Выполнено 53 программы ЭКО, 94 - ЭКО/ИКСИ. Частота наступления беременности составила 25,7% на цикл, 32,2% -на перенос.
Результаты. Женщин с благоприятным исходом в программах ЭКО и ЭКО/ИКСИ отличали оптимальные показатели витамина й - у 89,2% в крови и у всех - в ФЖ. Неэффективные попытки ЭКО и ЭКО/ИКСИ определяли в группах женщин с содержанием витамина й в сыворотке крови: в диапазоне 20-30 нг/мл -у 42,3%; >30 нг/мл - 37,3%; <20 нг/мл - 4,5%; высоким - 1,8%. В группе с наступлением клинической беременности количество женщин с содержанием витамина й в сыворотке крови >30 нг/мл оказалось практически вдвое больше, чем с неэффективными исходами протоколов ЭКО и ЭКО/ИКСИ (89,2 и 37,3% соответственно, р=0,009). Количество женщин, у которых концентрация 25(ОН)й в ФЖ составила >30 нг/мл, оказалось выше, чем число женщин с аналогичными сывороточными концентрациями (100,0 и 61,8% соответственно). При отрицательных исходах ЭКО и ЭКО/ИКСИ сопоставимое количество женщин имело уровень 25(ОН)й в диапазоне 20-30 нг/мл как в сыворотке крови, так и в ФЖ (42,3 и 36,4% соответственно). Беременность при недостаточности витамина й в сыворотке крови состоялась у 10,8% женщин (р=0,008).
Среднее значение витамина й в ФЖ превышало показатели в сыворотке крови, в большей степени при благоприятных исходах программ ВРТ (р=0,003). Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении групп с полученными эмбрионами - уровень 25(ОН)й в ФЖ оказался выше, чем в сыворотке крови, при отсутствии отличий у женщин с отрицательными исходами протоколов ЭКО и ЭКО/ИКСИ (р=0,2).
Заключение. Концентрация 25(ОН)й в сыворотке крови и ФЖ коррелятивна, с большей насыщенностью ФЖ витамином в группе с клинической беременностью в сравнении с безуспешными исходами ЭКО. Взаимосвязи уровня 25(0Н)й с уровнем антимюллерова гормона, количеством фолликулов, качеством и количеством ооцитов, эмбрионов не выявлено. Отсутствие беременности в группе с оптимальным уровнем 25(0Н)й указывает на необходимость расширенного поиска причин отрицательных исходов.
Ключевые слова:
бесплодные женщины, витамин D, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и ЭКО/ИКСИ [интрацитоплазматическая инъекция (перенос) сперматозоида в яйцеклетку], фолликулярная жидкость, антимюллеров гормон
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Актуальность исследований влияния витамина й на репродуктивное здоровье обусловлена констатацией несоответствия его содержания в крови нормативным значениям у 20-90% женщин фертильного возраста [1,2].
Keywords:
infertile women, vitamin D (25(OH)D), IVF, IVF-ICSI, follicular fluid, Anti-Muller hormone
Представления о витамине й традиционно связаны с его классической ролью в кальциево-фосфорном обмене и воздействии на минеральную плотность костной ткани [3-6]. Доказано, что его дефицит может быть причиной раз-
Для цитирования: Воропаева Е.Е., Чухнина Е.Г., Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Полина М.Л. Программы вспомогательных репродуктивных технологий: клинические исходы и влияние витамина й // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 29-38. й01: 10.24411/2303-9698-2020-13004 Статья поступила в редакцию 04.11.2019. Принята в печать 25.07.2020.
Subsidiary programs reproductive technologies: clinical outcomes and impact vitamin D
Voropaeva E.E.1, Chukhnina E.G.1, 1 South Ural State Medical University, 454092, Chelyabinsk,
Kazachkova E.A.1, Kazachkov E.L.1, Russian Federation
Polina M.L.2 2 Women's Health Medical Center, 127282, Moscow, Russian
Federation
Aim - to assess the correlation of vitamin D levels in various biological fluids of infertile women with reproductive technologies (ART) outcomes, age and ovarian reserve (OR) condition.
Material and methods. 147 patients of senior reproductive age with tubal-peritoneal infertility were analysed. Patients being 36-44 years old were included in the study, own oocytes in "fresh" cycles and cryoprotocol and normozoospermia were used. Patients were stratified into groups: 1st - with pregnancy (n=37), 2nd - with negative outcomes in assisted ART programs (n=110). In 2nd group, oocytes and/or embryos were not obtained in 32 women. Level 25(OH)D in serum and follicular fluid (FF) in groups with obtained embryos (n=115) and unreceived oocytes and/or embryos (n=32) was assessed. 53 in vitro fertilization (IVF) and 94 IVF/IntraCyto-plasmic Sperm Injection (ICSI) programs were carried out.
Results. Women with a favorable outcome in the IVF and IVF-ICSI programs were distinguished by optimal vitamin D indicators - 89.2% in the blood and all - in FF. Negative IVF and IVF-ICSI outcomes revealed in the group with of women with different vitamin D content in the blood serum: within the range of 20-30 ng/ml -42.3%, optimal value >30 ng/ml - 37.3%, <20 ng/ml - 4.5%, excessive one (>150 ng/ml) - in FF in both groups. In a group with the clinical pregnancy amount of women with vitamin D content in the blood serum >30 ng/ml appeared practically twice as much, what with the uneffective IVF and IVF-ICSI attempts (89.2 and 37.3% accordingly, p=0.009). Amount of infertile women with vitamin D in FF in the range of >30 ng/ml appeared more than in the serum of blood (100.0 and 61.8% accordingly). In groups with ineffective outcomes of ART programs the comparable amount of women had a level 25(0H)D in a range 20-30 ng/ml both in the blood serum and FF (42.3 and 36.4% accordingly). Pregnancy at insufficiency of vitamin of D in the blood serum took place for 10.8% women (p=0.008).
The mean value of vitamin of D in FF exceeded indexes in the blood serum, in a greater degree - at the favourable outcomes of ART programs (p=0.003). An analogical tendency was traced in regard to groups with the got embryos is a level 25(OH)D in FF appeared higher, than in the serum of blood in default of similar differences for women with the adverse outcomes of protocols IVF and IVF-ICSI (p=0.2).
Conclusions. The content of 25(OH)D in FF generally reflects that in the body. The concentration of 25(OH)D in blood serum and FF is correlative, with a higher FF vitamin content in the group with clinical pregnancy compared to unsuccessful IVF outcomes. No relationship was found between the level of 25(OH)D and the level of Anti-Muller hormone, the number of follicles, the quality and number of oocytes and embryos. The absence of pregnancy in the group with an optimal 25(OH)D level indicates the need for an expanded search for the causes of negative outcomes.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Voropaeva E.E., Chukhnina E.G., Kazachkova E.A., Kazachkov E.L., Polina M.L. Subsidiary programs reproductive technologies: clinical outcomes and impact vitamin D. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3): 29-38. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13004 (in Russian) Received 04.11.2019. Accepted 25.07.2020.
вития и ухудшения течения множества болезней человека, в том числе репродуктивной функции у обоих полов. Высокозначимы его неклассические («нескелетные») эффекты: иммуномодулирующий, противовоспалительный, антибактериальный (стимуляция продукции противо-микробных пептидов), гипотензивный (ингибирование продукции ренина), антидепрессивный, аналгетический, анаболический, нормогликемический, липолитический, регуляция ангионеогенеза, апоптоза (антипролифера-тивный) [7].
Индикатором насыщенности организма витамином й в целом является циркуляция в крови его промежуточного активного метаболита 25(ОН)й. Согласно рекомендациям российского, американского и канадского сообществ эндокринологов, дефицитом витамина й считается уровень 25(0Н) й <20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточностью - 21-29 нг/мл (525-725 нмоль/л), оптимальным -30-100 нг/мл [7].
Стероидная основа активной формы витамина й и распределение рецепторов более чем в 30 видах тканей (в том числе яичники, эндометрий, эпителиальные клетки маточной трубы, плацента, децидуальные клетки, гипоталамус и гипофиз) объясняют влияние на репродуктивное здоровье женщины [8-10].
Однако результаты исследований и метаанализов роли дефицита витамина в снижении естественной фертильности и частоты наступления беременности (ЧНБ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) диску-табельны. Одни авторы считают его регулятором фертильности на основании улучшения вероятности имплантации и наступления клинической беременности [11]. Исследования его влияния на содержание антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови показало неоднозначные результаты. 7. МегЫ и соавт. (2014) выявили обратную зависимость концентрации 25(ОН)й в фолликулярной жидкости (ФЖ) с экспрессией гена рецептора АМГ, при многофакторном анализе - положительную корреляцию с уровнем основного маркера овариального резерва (ОР) в сыворотке крови у женщин позднего репродуктивного возраста [12]. Описана обусловленность сезонных колебаний АМГ в крови (на 18% меньше в зимнее время, чем в летнее) уровнем 25(ОН)й. Авторы выявили, что дотация витамина й предотвращает вариабельность АМГ [13].
В проспективном когортном исследовании Н. Сарру и соавт. показали отсутствие взаимосвязи уровня витамина й и АМГ в сыворотке крови женщин с бесплодием, синдромом поликистозных яичников и нормальным ОР [14]. Аналогичные данные представили Р. йгакороиО и соавт. (2017) в отношении влияния на маркеры ОР - количество антральных фолликулов (КАФ) и уровень АМГ [15]. Ряд исследований последних лет демонстрирует корреляцию уровня 25(ОН)й сыворотки крови с качеством ооцитов [16], АМГ и КАФ [17, 18], количеством и качеством эмбрионов [19, 20], ЧНБ [21, 22] и живорождением [19, 23, 24] в программах ВРТ.
По результатам G.M. А^апсИБ и соавт. (Греция) в проспективном когортном исследовании выборки женщин (п=101), избыточный уровень витамина й в сыворотке и ФЖ в сочетании со сниженным значением глюкозы негативно влияет
на качество эмбрионов и, соответственно, на исходы программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интра-цитоплазматической инъекции (переноса) сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) [25].
Michelle M. Pacis и соавт. (США, 2014) оценивали влияние содержания витамина D на исходы программ ВРТ на основании анализа 8 исследований [26]. Установлено преимущественное ухудшение исходов беременности у женщин с дефицитом витамина D. Установлено, что скрининг и прием витамина D до начала ВРТ может значительно снизить социальные затраты на текущую беременность в пределах программ. Jing Zhao и соавт. (Китай, 2018) представили результаты анализа взаимосвязи уровня 25(OH)D с исходами ЭКО/ИКСИ (9 исследований, 3693 цикла) [27]. Согласно метаанализу, дефицит витамина D связан со снижением шанса живорождения, в отличие от показателей клинической беременности и ее пролонгации при достаточном уровне. Также авторы отметили повышение естественной фертильности у доноров яйцеклеток при нормальном уровне 25(OH)D в сыворотке крови.
Ряд исследователей отрицают взаимосвязь уровня 25(0H)D в сыворотке крови и ФЖ с исходами программ ВРТ, в частности ЧНБ. По результатам исследования А. Aleyasin и соавт. (Иран, 2011), уровень 25(0H)D в ФЖ отражает насыщенность организма витамином в целом (высокая корреляция, r=0,77, р=0,001), не влияя на исходы программ ВРТ (р=0,96) [16].
Аналогичные выводы были сделаны R. Firouzabadi и соавт. (Иран, 2014) - о значительной корреляции (р=0,000) содержания витамина D в сыворотке крови и ФЖ. Достоверной корреляции между ЧНБ и содержанием витамина D в сыворотке крови (р=0,09) и ФЖ (р=0,17) не выявлено [28]. J. Franasiak и соавт. (Канада, 2015) показали отсутствие взаимосвязи исходов беременности с уровнем 25(0H)D в сыворотке крови (в день введения триггера овуляции) при переносе эуплоидных эмбрионов на 5-е сутки развития в 517 «свежих» циклах ЭКО после предварительной предим-плантационной генетической диагностики [29]. Arne van de Vijver и соавт. (2016) оценили влияние дефицита витамина D в день переноса замороженного эмбриона на ЧНБ. Дефицит 25(0H)D установлен у 45,3% пациенток, показатель >20 нг/мл - 54,6%. Уровни ХГЧ в группах с дефицитом 25(0H)D и значениями >20 нг/мл (40,9 против 48,3%, p=0,2) оказались сопоставимы, как и частота клинических беременностей [32,2% (n=41 из 127) и 37,9% (n=58 из 153); p=0,3]. Частота клинических беременностей оказалась сопоставима при различном содержании витамина D: 32,3% (n=41 из127) в группе с дефицитом, 39,5% (n=36 из 91) - при недостаточности против 35,5% (n=22 из 62) -полноценном, соответственно р=0,54. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал отсутствие взаимосвязи 25(0H)D в сыворотке крови с исходами беременности [30].
V.S. Vanni и соавт. (2014) в систематическом обзоре и метаанализе представили углубленную оценку результатов 7 исследований об уровне витамина D у женщин, подвергающихся контролируемой гиперстимуляции яичников в программах ВРТ [31]. Отсутствие убедительных доказательств в поддержку рутинного скрининга уровня витамина D у пар
в программах ВРТ с позиций прогнозирования клинической беременности авторы связали с упущением ряда факторов и малыми выборками, указывая на необходимость крупных когортных и рандомизированных контролируемых исследований.
В систематическом обзоре S.S. Ь/ и соавт. (2016), посвященном сравнительному анализу результатов ЭКО у женщин с концентрацией витамина й <20 и >20 нг/мл, взаимосвязь более низкой частоты клинической беременности с дефицитом витамина й не установлена ^ 0,88; 95% ДИ 0,69-1,11), в отличие от рождаемости ^ 0,76; 95% ДИ 0,61-0,93) [32].
Противоречивость исследований и метаанализов о роли 25(ОН)й в прогнозировании возможностей реализации фер-тильности ввиду вариабельности возрастного диапазона и нозологий определила цель нашего исследования - оценить корреляцию уровня витамина й в различных биологических жидкостях бесплодных женщин с исходами программ ВРТ, возрастом и состоянием ОР.
Материал и методы
В соответствии с поставленной целью были проанализированы результаты программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ у 147 пациенток старшего репродуктивного возраста (36-44 лет) с трубно-перитонеальным фактором бесплодия в центрах ООО ДНК клиники [ООО «Центр акушерства и гинекологии № 1», ООО «Эксперт» (Челябинск)], Медицинском центре женского здоровья (Москва), с использованием собственных ооцитов в «свежих» циклах
Таблица 1. Анамнестические факторы в выборке бесплодных женщин с различными исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ
Показатель Группа Р
1-я ( 1=37) 2-я (г 1=110)
абс. % абс. %
Соматическая 21 56,8 69 62,7 0,3
Бесплодие, всего 0,65
Бесплодие I степени 19 51,3 43 39,1 0,3
Бесплодие II степени 18 48,6 67 60,9 0,3
Аборты в анамнезе 14 37,8 55 50 0,3
Неразвивающаяся беременность 14 37,8 29 26,4 0,3
Оперативные вмешательства на 18 органах малого таза 48,6 78 70,9 0,02
Хронический эндометрит 28 75,7 73 66,4 0,4
Неэффективные попытки ЭКО:
1 25 67,5 49 44,5 0,02
2 4 10,8 35 31,81 0,02
3 4 10,8 16 14,54 0,8
>3 4 10,8 - -
Примечание. Здесь и в табл. 2, 4: ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция (перенос) сперматозоида в яйцеклетку
и криопротоколах (при отсроченном переносе эмбрионов, например, по причине предимплантационной генетической диагностики).
Критерии включения: возраст 36-44 года, трубный фактор бесплодия, нормозооспермия (мужа или донора), использование собственных ооцитов, >2 этапов ЭКО, отсутствие промывки фолликула при пункции.
Критерии исключения: донорство ооцитов, аденомиоз, миома матки >3 см, синдром поликистозных яичников, па-тоспермия, ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С, традиционные для программ ВРТ.
Пациентки были стратифицированы по группам: 1-я -c наступлением беременности (n=37), 2-я - с отрицательными исходами в программах ВРТ (n=110). Во 2-й группе у 32 женщин ооциты и/или эмбрионы получены не были. Оценивали уровень 25(0H)D в сыворотке крови и ФЖ в группах с полученными эмбрионами (n=115) и неполученными ооцитами и/или эмбрионами (n=32).
Выполнено 53 программы ЭКО/ИКСИ. ЧНБ составила 25,7% на цикл, 32,2% - на перенос. У 118 женщин при ЭКО применяли протокол стимуляции с антагонистами гонадо-тропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), у 8 - длинный классический протокол, у 14 - модифицированный длинный протокол с половинными дозами агонистов ГнРГ, у 7 - короткий протокол с агонистами. Средняя продолжительность стимуляции составила 10,4±1,7 дня.
Забор материала (крови и ФЖ) производился в день пункции яичников, не менее чем через 3 дня с последнего приема препаратов витамина D. Определение уровня 25(ОН^ выполнено на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, лаборатории «ДиаЛаб» г. Москвы на автоматическом иммуноферментном анализаторе - Personal Lab методом ИФА, с использованием реактивов vitamin D OH, Elisa (Euroimmun AG, Германия).
Контроль за индуцируемым фолликулогенезом проводили с помощью сонографии, как и констатацию наступления беременности (ультразвуковая диагностическая система Voluson E6; производитель: GE Healthcare, США).
Выделение ооцитов, инсеминацию, культивирование и перенос эмбрионов (не более 2), поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде проводили согласно существующим стандартным рекомендациям. Учитывали только клинически подтвержденную беременность (сонографическое наличие плодного яйца).
Антимюллеров гормон определяли с помощью реагента (АМН Gen II ELISA), Beckman Coulter, Inc. США, на анализаторе иммунохимическом ACCESS 2 Beckman Coulter, Inc. США.
Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, проводилось после получения предварительного информированного согласия пациенток. Статистический анализ был выполнен с помощью электронных таблиц Microsoft Excel, программного пакета SPSS 17 для Windows. Проверка выборки на соответствие нормальному распределению выполнена с помощью критерия
Шапиро-Уилка. Для сравнения 2 независимых переменных применяли критерий Манна-Уитни. Межгрупповые различия оценивали по качественным признакам с использованием критерия х2, менее 5 - с помощью точного двустороннего теста Фишера. Данные в тексте частично представлены в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М±а). Для выявления связи между признаками рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона 11.
Уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез - р<0,05.
Результаты
Характеристика групп в программах ЭКО/ИКСИ: независимо от исходов программ ВРТ возраст женщин в группах оказался сопоставим - 38,4±2,7 и 38,9+2,3 года, за исключением выборки пациенток, у которых ооциты и/или эмбрионы получены не были - 39,8+1,9 года. Представительниц обеих групп отличала сопоставимость по основным факторам аку-шерско-гинекологического анамнеза: частоте абортов, невынашивания, типам бесплодия, хронического эндометрита и экстрагенитальных заболеваний (табл. 1).
Оперативные вмешательства на матке и придатках в группе с неблагоприятными исходами программ ВРТ выполняли практически в 1,5 раза чаще (р=0,02).
Количество неэффективных попыток ЭКО и ЭКО/ИКСИ в выборке с различными исходами программ ВРТ отличалось: в 1-й группе преобладала единственная попытка -в 1,5 раза чаще (р=0,02), во 2-й - 2 имела треть женщин (р=0,02), что втрое чаще, 3 - 23,0% - в 2 раза в сравнении с группой с наступлением беременности, однако без значимых отличий.
Данные о протоколах ВРТ представлены в табл. 2.
В протоколы ЭКО чаще вступали женщины из 1-й группы (р=0,09), ЭКО/ИКСИ - из 2-й (р=0,09). Протоколы со стимуляцией овуляции антагонистами гонадотропинов чаще выполняли в группах с отсутствием клинической беременности -в 1,5 раза (р=0,0007), модифицированный длинный протокол с половинными дозами агонистов гонадотропинов с благоприятными исходами программ ВРТ - практически в 4 раза (р=0,01). Длинный классический и короткий протоколы с агонистами гонадотропинов выполняли с сопоставимой частотой в группах.
Корреляции между ЧНБ и вариантом применяемого протокола, длительностью стимуляции не выявлено (г=0,17, р>0,05 и г=0,21, р>0,05 соответственно).
В табл. 3 представлены результаты исследований уровня 25(ОН)й в сыворотке крови и в ФЖ.
Таблица 2. Типы программ вспомогательных репродуктивных технологий и протоколов в группах с различными исходами
Показатель Группа Р
1-я ( 1=37) 2-я (п =110)
абс. % абс. %
ЭКО 18 48,6 35 31,8 0,09
ЭКО/ИКСИ 19 51,3 75 68,2 0,09
Стимуляция:
с антагонистами гонадотропинов 21 56,6 97 88,2 0,0007
длинный классический 4 10,8 4 3,6 0,2
протокол
модифицирован-
ный длинный
протокол с половинными дозами 8 21,6 6 5,4 0,01
агонистов гонадо-
тропинов
короткий протокол с агонистами 4 10,8 3 2,72 0,12
гонадотропинов
Женщин с благоприятным исходом в программах ЭКО и ЭКО/ИКСИ отличали оптимальные показатели витамина й - у большинства в крови и у всех - в ФЖ. В группах с наступлением клинической беременности количество женщин с оптимальным содержанием витамина й в сыворотке крови оказалось практически вдвое выше, чем с неэффективными исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ ^=0,009). К данной категории [уровень 25(0Н)й >30 нг/мл в ФЖ] были отнесены все женщины с реализацией фертильности и в 1,6 раза меньше - отрицательными результатами в программах ВРТ.
При сравнительном анализе в группе с отрицательными исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ выявлено статистически значимо большее количество женщин, содержание витамина й у которых варьировало в пределах 20-<30 нг/мл в сравнении с группой с оптимальным его значением (>30 нг/мл) ^=0,04).
Отсутствие беременности сопровождалось констатацией сниженных (<20-30 нг/мл) значений витамина й у 42,3%, в 4 раза больше, чем с благоприятными исходами ^=0,008). Женщин с недостаточностью 25(0Н)й в сыворотке крови оказалось несколько больше, чем в ФЖ, с оптимальным уровнем - практически вдвое. Низкое содержание витамина й
Таблица 3. Градация бесплодных женщин в зависимости от уровня 25(0Нр (нг/мл) по диапазонам в различных биологических средах и исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий
Группа Уровень 25(0Н)Р, нг/мл (%)
<20 1 20-30 1 >30 >150
Сыворотка крови 1-я (п= =37) - 4 (10,8%) 33 (89,2%) -
2-я (п= =110) 5 (4,5%) 52 (42,3%) р=0,008 41 (37,3%) р=0,009 2 (1,8%)
Фолликулярная жидкость 1-я (п= =37) - - 37(100%) -
2-я (п= =110) 7 (6,4%) 40 (36,4%) 68 (61,8%) 2 (1,8%)
Таблица 4. Среднее содержание 25(ОНр в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости бесплодных женщин с различными исходами программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ
Показатель Группа
1-я 2-я
(п=37) (п=110)
Сыворотка крови, нг/мл 48,9±10,4 40,1±19,5
Фолликулярная жидкость, нг/мл 78,0±16,4 61,8±23,7
р=0,003 р=0,02
(<20 нг/мл) в сыворотке крови определяли только у женщин с неэффективными попытками ЭКО и ЭКО/ИКСИ, избыточное (>150 нг/мл) - в ФЖ в обеих группах.
Средние показатели витамина й в биологических средах бесплодных женщин представлены в табл. 4.
Превалировали уровни витамина й в ФЖ женщин с наступлением беременности - практически в 1,5 раза ^=0,003), тогда как при отрицательных исходах среднее значение параметра оказалось ниже ^=0,02).
Данные о содержании витамина й в биологических жидкостях женщин в зависимости от исходов эмбрионального этапа (получения эмбрионов) в программах ЭКО представлены в табл. 5.
Среднее содержание 25(ОН)й в сыворотке крови в группах с полученными эмбрионами и отрицательными попытками составило 55,1+14,1 и 64,7+25,6, без статистически значимых отличий, однако в ФЖ оно было выше, чем в крови (92,0+17,5 и 78,3+27,0 соответственно, p=0,003).
Концентрация витамина й в сыворотке крови и в ФЖ у женщин с низким и нормальным ОР значимо не отличалась (60,7+25,6 и 80,3+24,0 соответственно).
Представляет интерес исследование сезонных колебаний 25(ОН)й (табл. 6).
Выявлена сезонная корреляция уровня витамина й в сыворотке крови (г=0,67, р=0,00), в отличие от ФЖ (г=0,22, р>0,05).
Во всех группах определена слабая корреляция по возрасту содержания 25(ОН)й в ФЖ (г=0,38, р=0,03; г=0,42, р=0,025; г=0,45, р=0,007 соответственно), в отличие от сыворотки крови (г=0,17,р=0,17; г=0,23,р=0,07; г=0,06, р=0,2 соответственно).
Количество полученных фолликулов, ооцитов и эмбрионов оказалось прогнозируемо связано с уровнем АМГ (г=0,82, р=0,03), но оно не коррелировало с 25(0Н)й в сыворотке
Таблица 5. Среднее содержание 25(ОНр в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости в зависимости от получения эмбрионов
Показатель Группа
1-я (п=115) 2-я (п=32)
c полученными без
эмбрионами эмбрионов
в протоколах
Сыворотка крови, нг/мл 55,1±14,1 64,7±25,6
Фолликулярная жидкость, нг/мл 92,0±17,5 78,3±27,0
р=0,007 р=0,2
крови и ФЖ (г=0,01, р=0,04 и г=0,13, р=0,02 соответственно). Выявлена сильная корреляция концентрации 25(ОН)й в сыворотке крови и ФЖ (г=0,67, р=0,003 в обеих группах), слабая - у пациенток с неполученными ооцитами и/или эмбрионами (г=0,48, р=0,06). ЧНБ оказалась выше в присутствии большего уровня 25(ОН) й в ФЖ (83,8+7,2 в среднем, диапазон 70-100 нг/мл) против (67,8+5,1 в среднем, 50-70 нг/мл, р=0,002).
Обсуждение
Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, показавших взаимосвязь высокой концентрации витамина й в сыворотке крови с частотой имплантации и клинической беременности среди бесплодных женщин, перенесших ЭКО. Низкая ЧНБ была отмечена авторами при уровне витамина й <50 нмоль/л среди бесплодных неиспаноязычных белых. Однако, несмотря на тенденции, следует указать на применимость наших выводов только к выборке с диапазоном 25(0Н)й от 50 до 112 нмоль/л. Следовательно, существует высокая потребность в дальнейших рандомизированных контролируемых исследованиях. Отсутствие беременности в группе с оптимальным уровнем 25(0Н)й указывает на необходимость расширенного поиска причин отрицательных исходов.
Подобные результаты не согласуются с мнением отдельных авторов о положительной взаимосвязи уровней витамина й с АМГ, указывая на открытость вопроса и необходимость дальнейших исследований с учетом актуальности выбора программ ВРТ в качестве методов преодоления бесплодия у старшей возрастной группой женщин с предполагаемо сниженным ОР.
Пониманию механизмов реализации фертильности в протоколах ЭКО способствовало определение содержания витамина й в ФЖ. Полученные нами данные о прямой корреляции показателя с ЧНБ совпадают с результатами S. 02кал и соавт. (2010) [33], показавших взаимосвязь содержания 25(0Н)й в ФЖ и сыворотке крови (г=0,94, р<0,001). Возрастание 25(0Н)й на 1 нг/мл ФЖ повышало вероятность достижения клинической беременности на 6% ^=0,03). Аналогичные заключения сделаны Ь. Farzadi и соавт. (Иран, 2015) о более высоком уровне витамина й в ФЖ. Корреляция между количеством и качеством ооцитов, эмбрионов, уровнем эстрадиола в сыворотке крови и 25(0Н)й в ФЖ не выявлена [34].
Аналогичные результаты приведены Ь. Abadia и соавт. (США, 2016) о более высокой концентрации витамина й [медиана - 86,5 (33,5-155,5) нмоль/л] в диапазоне между 3-м и 9-м днем стимуляции овуляции гонадотропинами в выборке из 100 женщин, которым проведено 168 циклов ВРТ, однако с более высокой частотой только оплодотворения, без корреляции с ростом ЧНБ или живорождения [35].
Полученные нами наблюдения дополняют растущее количество исследований о важности скрининга на уровень витамина й до беременности, в отличие от отсроченного -на ранних сроках гестации. Биологическое обоснование влияния витамина на исходы беременности многофакторно ввиду идентификации рецепторов во всех органах, вовле-
ченных в ось «гипоталамус-гипофиз-яичник». Эффективность исходов ЭКО и ЭКО/ИКСИ базируется на представлении об улучшении восприимчивости эндометрия, следовательно, имплантации при оптимальном уровне витамина й. Обсуждается его противовоспалительный эффект в зоне взаимодействия тканей матери и эмбриона - с позиций иммунологической толерантности, регуляции уровня Н0ХА10, значимой для имплантации эмбрионов [36].
Анализ подобных механизмов подтверждает большую эффективность наступления клинической беременности в программах ВРТ с подтверждением вовлеченности тонких механизмов регуляции фертильности - при достаточном уровне витамина й в ФЖ.
Заключение
Уровень витамина й в исследуемых группах оказался достаточным. Случаи дефицита витамина й были единичны.
Таблица 6. Содержание 25(0H)D в зависимости от сезона
Сезон Сыворотка, Фолликулярная жидкость,
нг/мл нг/мл
Зима 50,4±16,8 88,5±18,6
Весна 56,3±19,3 63,30±16,4
Лето 82,3±21,6 81,9±23,5
Осень 57,7±11,4 82,3±20,3
Содержание 25(0Н)й в ФЖ в целом отражает таковое в организме. Концентрация 25(ОН)й в сыворотке крови и ФЖ коррелятивна, с большей насыщенностью ФЖ витамином в группе с клинической беременностью в сравнении с безуспешными исходами ЭКО.
Взаимосвязь уровня 25(0Н)й с уровнем АМГ, количеством фолликулов, качеством и количеством ооцитов, эмбрионов не выявлена.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Воропаева Екатерина Евгеньевна (Ekaterina E. Voropaeva) - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: katya_voropaeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0800-3380
Казачкова Элла Алексеевна (Ella A. Kazachkova) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: doctorkel@narod.ru https://orcid.org/0000-0002-1672-7058
Казачков Евгений Леонидович (Evgeny L. Kazachkov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: doctorkel@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4512-3421
Чухнина Елена Галиевна (Elena G. Chukhnina) - аспирант кафедры патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: chuhninaeg@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-6929-0892
Полина Мирослава Леонидовна (Miroslava L. Polina) - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог, Медицинский центр женского здоровья, Москва, Россия E-mail: polina.ml@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3883-3967
ЛИТЕРАТУРА
1. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014. Vol. 144, pt A. P. 138-145. DOI: https://doi.org/10.1016/iJsbmb.2013.11.003
2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930. DOI: https:// doi.org/10.1210/jc.2011-0385
3. Castro L.C. The vitamin D endocrine system // Arq. Bras. Endocrinol. Me-tabol. 2011. Vol. 55, N 8. P. 566-575. DOI: https://doi.org/10.1590/S00042 7302011000800010
4. Parikh G., Varadinova M., Suwandhi P., Araki T. et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells // Horm. Metab. Res. 2010. Vol. 42, N 10. P. 754-757. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0030-1262837
5. Wehr E., Trummer O., Giuliani A., Gruber H.J. et al. Vitamin D-associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 164. P. 741-749. DOI: https:// doi.org/10.1530/EJE-11-0134
6. Blomberg Jensen M., Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa // Steroids. 2012. Vol. 77, N 10. P. 903-909. DOI: https://doi. org/10.1016/j.steroids.2012.02.020
7. Клинические рекомендации по дефициту витамина D у взрослых. Российская ассоциация эндокринологов. Москва : ФГБУ «Эндокринный научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2015.
8. Калинченко С.Ю., Жиленко М.И., Гусакова Д.А., Тюзиков Р. и др. Витамин D и репродуктивное здоровье женщин // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 4. С. 28-36. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201622428-36
9. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Mechanisms in endocrinology: vitamin D and fertility: a systematic review // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 166, N 5. P. 765-778. DOI: https://doi.org/10.1530/eje-11-0984
10. Anagnostis P., Karras S., Goulis D.G. Vitamin D in human reproduction: a narrative review // Int. J. Clin. Pract. 2013. Vol. 67, N 3. P. 225-235. DOI: https:// doi.org/10.1111/ijcp.12031
11. Wagner C.L., Taylor S.N., Dawodu A., Johnson D.D. et al. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus // Nutrients. 2012. Vol. 4, N 3. P. 208-230. DOI: https://doi.org/10.3390/nu4030208
12. Merhi Z., Doswell A., Krebs K., Cipolla M. Vitamin D alters genes Involved In follicular development and steroidogenesis In human cumulus granulosa cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 6. P. е1137-е1145. DOI: https:// doi.org/10.1210/jc.2013-4161
13. Dennis N.A., Houghton L.A., Jones G.T., van Rij A.M. et al. The level of serum anti-Mullerian hormone correlates with vitamin D status in men and women but not in boys // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 2450-2455. DOI: https:// doi.org/10.1210/jc.2012-1213
14. Cappy H., Giacobini P., Pigny P., Bruyneel A. et al. Low vitamin D3 and high anti-Müllerian hormone serum levels in the polycystic ovary syndrome (PCOS): Is there a link? // Ann. Endocrinol. (Paris). 2016. Vol. 77, N 5. P. 593-599. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ando.2016.02.001
15. Drakopoulos P., van de Vijver A., Schutyser V., Milatovic S. et al. The effect of serum vitamin D levels on ovarian reserve markers: a prospective cross-sectional study // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 1. P. 208-214. DOI: https://doi.org/10.1093/ humrep/dew304
16. Aleyasin A., Hosseini M.A., Mahdavi A., Safdarian L. et al. Predictive value of the level of vitamin D in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 159, N 1. P. 132-137. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2011.07.006
17. Wojtusik J., Johnson P.A. Vitamin D regulates anti-Mullerian hormone expression in granulose cells of the hen // Biol. Reprod. 2012. Vol. 86. P. 91. DOI: https:// doi.org/10.1095/biolreprod.111.094110
18. Rajaei S., Mirahmadian M., Jeddi-Tehrani M., Tavakoli M. et al. Effect of 1, 25 (OH) 2 vitamin D3 on cytokine production by endometrial cells of women with repeated implantation failure // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28, N 11. P. 906-911. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2012.683062
19. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Schiettecatte J. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 9. P. 2032-2040. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deu156
20. Наими З.М.С., Калинина Е.А., Донников А.Е., Дударова А.Х. Ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина D с эмбриологическими показателями и эффективностью программ экстракорпорального оплодотворения // Акушерство и гинекология. 2017. № 2. С. 51-57. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2017.2.51-7
21. Rudick B., Ingles S., Stanczyk F., Chung K. et al. Characterizing the role of vitamin D levels on IVF outcomes: stimulation, embryo, or endometrium? // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 4. P. 72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.280
22. Rudick B., Ingles S., Chung K., Stanczyk F. et al. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. P. 3321-3327. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/des280
23. Lv S.S., Ji Y.W., Wang X.Q., Wang Y. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 293. P. 1339-1345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-016-4058-1
24. Neville G., Martyn F., Kilbane M., O'Riordan M. et al. Vitamin D status and fertility outcomes during winter among couples undergoing in vitro fertilization/intracy-
toplasmic sperm Injection // Int. J. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 135, N 2. P. 172-176. DOI: https://doi.org/10.1016/Ujgo.2016.04.018
25. Anifandis G.M., Dafopoulos K., Messlnl C.I., Chalvatzas N. et al. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome // Reprod. Biol. Endocrinol. 2010. Vol. 8. P. 91. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-8-91
26. Pacis M.M., Fortin C.N., Zarek S.M., Mumford S.L. et al. Vitamin D and assisted reproduction: should vitamin D be routinely screened and repleted prior to ART? A systematic review // J. Assist. Reprod. Genet. 2015. Vol. 32, N 3. P. 323-335. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-014-0407-9
27. Firouzabadi R.D., Rahmani E., Rahsepar M., Firouzabadi M.M. Value of fol-licular fluid vitamin D in predicting the pregnancy rate in an IVF program // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 1. P. 201-206. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00404-013-2959-9
28. Zhao J., Huang X., Xu B. et al. Whether vitamin D was associated with clinical outcome after IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0324-3
29. Franasiak J.M., Molinaro T.A., Dubell E.K., Scott K.L. et al. Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212, N 3. P. 315.e1-e6. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ajog.2014.09.029
30. van de Vijver A., Drakopoulos P., Van Landuyt L., Vaiarelli A. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates following frozen-thawed embryo transfer: a prospective cohort study // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 8. P. 1749-1754. DOI: https:// doi.org/10.1093/humrep/dew107
31. Vanni V.S., Vigano P., Somigliana E., Papaleo E. et al. Vitamin D and assisted reproduction technologies: current concepts // Reprod. Biol. Endocrinol. 2014. Vol. 12. P. 47. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-47
32. Lv S.S., Ji Y.W., Wang X.Q., Wang Y. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 293. P. 1339-1345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-016-4058-1
33. Ozkan S., Jindal S., Greenseid K., Shu J. et al. Replete vitamin D stores predict reproductive success followingin vitro fertilization // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94. P. 1314-1319. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.05.019
34. Farzadi L., Bidgoli H.K., Ghojazadeh M., Bahrami Z. et al. Correlation between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive outcomes // Iran. J. Reprod. Med. 2015. Vol. 13, N 6. P. 361-366.
35. Abadia L., Gaskins A.J., Chiu Y.H., Williams P.L. et al. Serum 25-hydroxyvi-tamin D concentrations and treatment outcomes of women undergoing assisted reproduction // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 104, N 3. P. 729-735. DOI: https:// doi.org/10.3945/ajcn.115.126359
36. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells // Mol. Endocrinol. 2005. Vol. 19. P. 2222-2233.
REFERENCES
1. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 144 (pt A): 138-45. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jsbmb.2013.11.003
2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): 1911-30. DOI: https://doi.org/10.1210/ jc.2011-0385
3. Castro L.C. The vitamin D endocrine system. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011; 55 (8): 566-75. DOI: https://doi.org/10.1590/S000427302011000800010
4. Parikh G., Varadinova M., Suwandhi P., Araki T., et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells. Horm Metab Res. 2010; 42 (10): 754-7. DOI: https://doi. org/10.1055/s-0030-1262837
5. Wehr E., Trummer O., Giuliani A., Gruber H.J., et al. Vitamin D-associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2011; 164: 741-9. DOI:https://doi.org/10.1530/ EJE-11-0134
6. Blomberg Jensen M., Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa. Steroids. 2012; 77 (10): 903-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ste-roids.2012.02.020
7. Clinic recommendations for vitamin D deficiency in adults. Russian Association of Endocrinologists. Moscow: FGBU «Endokrinniy nauchniy tsentr» Ministerstva zdravookhraneniya Rossii, 2015. (in Russian)
8. Kalychenko S.J., Gilenko M.I., Gusakov D.A., Tyzikov R., et al. Vitamin D and reproductive health of women. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2016; 22 (4): 28-36. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201622428-36 (in Russian)
9. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Mechanisms in endocrinology: vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2012; 166 (5): 765-78. DOI: https://doi.org/10.1530/eje-11-0984
10. Anagnostis P., Karras S., Goulis D.G. Vitamin D in human reproduction: a narrative review. Int J Clin Pract. 2013; 67 (3): 225-35. DOI: https://doi. org/10.1111/ijcp.12031
11. Wagner C.L., Taylor S.N., Dawodu A., Johnson D.D., et al. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus. Nutrients. 2012; 4 (3): 208-30. DOI: https://doi.org/10.3390/nu4030208
12. Merhi Z., Doswell A., Krebs K., Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (6): e1137-45. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2013-4161
13. Dennis N.A., Houghton L.A., Jones G.T., van Rij A.M., et al. The level of serum anti-Mullerian hormone correlates with vitamin D status in men and women but not in boys. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 2450-5. DOI: https://doi.org/10.1210/ jc.2012-1213
14. Cappy H., Giacobini P., Pigny P., Bruyneel A., et al. Low vitamin D3 and high anti-Müllerian hormone serum levels in the polycystic ovary syndrome (PCOS): Is there a link? Ann Endocrinol (Paris). 2016; 77 (5): 593-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ando.2016.02.001
15. Drakopoulos P., van de Vijver A., Schutyser V., Milatovic S., et al. The effect of serum vitamin D levels on ovarian reserve markers: a prospective cross-sectional study. Hum Reprod. 2017; 32 (1): 208-14. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew304
16. Aleyasin A., Hosseini M.A., Mahdavi A., Safdarian L., et al. Predictive value of the level of vitamin D in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 159 (1): 132-7. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ejogrb.2011.07.006
17. Wojtusik J., Johnson P.A. Vitamin D regulates anti-Mullerian hormone expression in granulose cells of the hen. Biol Reprod. 2012; 86: 91. DOI: https:/ /doi.org/10.1095/biolreprod.111.094110
18. Rajaei S., Mirahmadian M., Jeddi-Tehrani M., Tavakoli M., et al. Effect of 1, 25 (OH) 2 vitamin D3 on cytokine production by endometrial cells of women with repeated implantation failure. Gynecol Endocrinol. 2012; 28 (11): 906-11. DOI: https:// doi.org/10.3109/09513590.2012.683062
19. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Schiettecatte J., et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI. Hum Reprod. 2014; 29 (9): 2032-40. DOI: https:// doi.org/10.1093/humrep/deu156
ДЕТРИЛАН®
много ВИТАМИНА Рз в 50 мл флаконе
* Для детей и взрослых
* На кокосовом масле
* Удобно дозировать и принимать
НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВОМ. Перед применением необходимо проконсультироваться с врачом. Организация, уполномоченная принимать претензии от потребителей: ООО «ХЭЛС ЛАЙН МЕДИКА» 119421, Москва, Ленинский пр-т, 105-1-13 тел. +7(916) 040-06-58
20. Naimi Z.M.S., Kalinina E.A., Donnikov A.E., Dudarova A.Kh. Association of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism with embryological characteristics and effectiveness of in vitro fertilization programs. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2017; (2): 51-7. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.20172.51-7 (in Russian)
21. Rudick B., Ingles S., Stanczyk F., Chung K., et al. Characterizing the role of vitamin D levels on IVF outcomes: stimulation, embryo, or endometrium? Fertil Steril. 2010; 94 (4): 72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.280
22. Rudick B., Ingles S., Chung K., Stanczyk F., et al. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes. Hum Reprod. 2012; 27: 3321-7. DOI: https:// doi.org/10.1093/humrep/des280
23. Lv S.S., Ji Y.W., Wang X.Q., Wang Y., et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2016; 293: 1339-45. DOI:uhttps://doi.org/10.1007/s00404-016-4058-1
24. Neville G., Martyn F., Kilbane M., O'Riordan M., et al. Vitamin D status and fertility outcomes during winter among couples undergoing in vitro fertilization/intra-cytoplasmic sperm injection. Int J Gynecol Obstet. 2016; 135 (2): 172-6. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ijgo.2016.04.018
25. Anifandis G.M., Dafopoulos K., Messini C.I., Chalvatzas N., et al. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome. Reprod Biol Endocrinol. 2010; 8: 91. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-8-91
26. Pacis M.M., Fortin C.N., Zarek S.M., Mumford S.L., et al. Vitamin D and assisted reproduction: should vitamin D be routinely screened and repleted prior to ART? A systematic review. J Assist Reprod Genet. 2015; 32 (3): 323-35. DOI: https:// doi.org/10.1007/s10815-014-0407-9
27. Firouzabadi R.D., Rahmani E., Rahsepar M., Firouzabadi M.M. Value of fol-licular fluid vitamin D in predicting the pregnancy rate in an IVF program. Arch Gy-necol Obstet. 2014; 289 (1): 201-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-013-2959-9
28. Zhao J., Huang X., Xu B., et al. Whether vitamin D was associated with clinical outcome after IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16 (1): 13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0324-3
29. Franasiak J.M., Molinaro T.A., Dubell E.K., Scott K.L., et al. Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212 (3): 315.e1-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.09.029
30. van de Vijver A., Drakopoulos P., Van Landuyt L., Vaiarelli A., et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates following frozen-thawed embryo transfer: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2016; 31 (8): 1749-54. DOI: https://doi.org/10.1093/ humrep/dew107
31. Vanni V.S., Vigano P., Somigliana E., Papaleo E., et al. Vitamin D and assisted reproduction technologies: current concepts. Reprod Biol Endocrinol. 2014; 12: 47. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-47
32. Lv S.S., Ji Y.W., Wang X.Q., Wang Y., et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2016; 293: 1339-45. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-016-4058-1
33. Ozkan S., Jindal S., Greenseid K., Shu J., et al. Replete vitamin D stores predict reproductive success followingin vitro fertilization. Fertil Steril. 2010; 94: 1314-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.05.019
34. Farzadi L., Bidgoli H.K., Ghojazadeh M., Bahrami Z., et al. Correlation between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive outcomes. Iran J Reprod Med. 2015; 13 (6): 361-6.
35. Abadia L., Gaskins A.J., Chiu Y.H., Williams P.L., et al. Serum 25-hydro-xyvitamin D concentrations and treatment outcomes of women undergoing assisted reproduction. Am J Clin Nutr. 2016; 104 (3): 729-35. DOI: https://doi.org/10.3945/ ajcn.115.126359
36. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Mol Endocrinol. 2005; 19: 2222-33.
