CC BY
34II. ИНФОРМАЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ. АВТОМАТИЗАЦИЯ И СИСТЕМЫ
УПРАВЛЕНИЯ
УДК 004.89:577.181.7
Eldar E. Musayev1, Tamara B. Chistyakova1, Valery V. Belakhov2
A SOFTWARE SYSTEM FOR PREDICTING AND RESEARCHING ANTIFUNGAL ANTIBIOTICS' PROPERTIES
St Petersburg State Institute of Technology (Technical University), St Petersburg, Russia 2Technion - Israel Institute of Technology, Haifa, Israel eldarm@uw.edu
In this work we present a software system that enables antifungal antibiotic drug candidate toxicity and iikeiihood of drug binding prediction. The system is composed of a number of machine learning modess and deterministic algortthms. Its implementation utiiizes modern software development practices including a cient-server architecture with a thin web-ciient. Testing showed the models' accuracy and viabiiity for predccting antifungal antibiotics ' properties.
Key words: Software system, Antifungal antibiotics' properties, Mathematical models, Software architecture, neural networks, virtual screening.
DOI: 10.36807/1998-9849-2020-57-83-68-74
Мусаев Э.Э.1, Чистякова Т.Б.1, Белахов В.В.2
ПРОГРАММНЫЙ
КОМПЛЕКС ДЛЯ
ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И
ИССЛЕДОВАНИЯ
ХАРАКТЕРИСТИК
ПРОТИВОГРИБКОВЫХ
АНТИБИОТИКОВ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Санкт-Петербург, Россия
2Технион - Израильский институт технологии, Хайфа,
Израиль.
eldarm@uw.edu
Представлен программный комплекс позволяющий прогнозировать токсичность и вероятность стыковки с биологической мишенью исследуемого противогрибкового лекарства, состоящий из совокупности моделей машинного обучения и детерминистических алгоритмов. Для реализации применены/ современные информационные технологии разработки программных комплексов — клиент-серверная архитектура с тонким веб-интерфейсом. Математические модели обработки данных протестированы/ на примере совокупности данных по противогрибковым антибиотикам. Тестирование подтвердило адекватность моделей и возможность использования программного комплекса для прогнозирования свойств противогрибковых антибиотиков.
Ключевые слова: программный комплекс, характеристики противогрибковых антибиотиков, математические модели прогнозирования, архитектура программного комплекса, Нейронные сети.
Дата поступления - 2 апреля 2021 года
Введение
Грибковые инфекции в настоящее время являются одной из важнейших проблем здравоохранения. Рост грибковых заболеваний вызывается продолжающимся загрязнением окружающей среды, повышением радиоактивного фона, нерациональным применением антибиотиков широкого спектра действия, интенсивным использованием цитостатиков, иммуноде-прессантов, появлением устойчивости к противогрибковым лекарствам и рядом других факторов [1-3]. Среди таких заболеваний инвазивные микозы становятся все более актуальной проблемой практической медицины, что связано с увеличением численности иммуноскомпроментированных популяций пациентов [4-6]. Известно, что количество доступных и разрешенных к применению системных противогрибковых антибиотиков на сегодняшний день недостаточно [7-
9], а прогресс в создании новых антифунгальных препаратов не в полной мере соответствует темпам роста микологических заболеваний, и в частности инвазив-ных грибковых инфекций, которые являются реально существующей и растущей проблемой современной медицины [10-12]. Поэтому эффективное применение противогрибковых препаратов в терапии различных форм микозов является важным фактором борьбы с грибковыми инфекциями.
Одной из главных проблем в исследовании новых лекарств является стоимость разработки и тестирования новых лекарств, которая может достигать 2,5 миллиардов долларов [13]. Длительность разработки также является ключевой проблемой в связи с потерей времени на некоторые исследуемые лекарства, которые не проходят доклинические и клинические испытания.
Одним из современных направлений получения новых высокоэффективных малотоксичных анти-микотиков с улучшенными медико-биологическими и биофармацевтическими свойствами является химическая модификация существующих противогрибковых лекарственных препаратов, и прежде всего полиено-вых макролидных антибиотиков (ПМА) [14-16]. В данной статье рассматривается класс противогрибковых антибиотиков - полиеновые макролидные антибиотики, которые составляют около четверти существующих противогрибковых лекарств. Химическая структура ПМА состоит из макролидного кольца, включающего в себя с одной стороны сопряженные двойные связи (формирующие липофильную часть молекулы), а с другой совокупность гидроксильных связей и кето-связей (формирующих гидрофильную часть молекулы). Их биологической мишенью является эргостерин, одна из составляющих мембраны клеток патогенных грибов. Амфотерицин В является препаратом выбора (золотым стандартом) среди всех известных ПМА в связи с его высокой противогрибковой активностью в отношении подавляющего большинства известных клинических форм микозов. Новые производные ПМА являются химически измененными версиями существующих ПМА, которые сохраняют высокую биологическую активность первоначальной молекулы, но при этом имеют более низкую токсичность. Новые производные могут быть важным исследуемым решением проблемы появления устойчивости патогенных грибов к противогрибковым лекарствам [17-19]. Одним из направлений разработки программных комплексов является создание систем поддержки принятия решений исследователю производных ПМА (ППМА), способных прогнозировать противогрибковую активность и потенциальную токсичность по химической структуре ППМА.
Целью исследования является разработка моделей и программного комплекса, способных сократить время и затраты на исследования противогрибковых антибиотиков путём выбора производных существующих антибиотиков со сниженной токсичностью при сохранении других свойств. Пользуясь ими, исследователь может проверить токсичность и противогрибковую активность потенциальных ППМА и направить на клинические и доклинические испытания те из них, которые обладают наилучшими характеристиками. Таким образом, программный комплекс поможет снизить затраты времени и других ресурсов на клинические и доклинические испытания тех лекарств, которые не обладают адекватными фармацевтическими свойствами.
Свойства противогрибкового антибиотика
Противогрибковый антибиотик, как и любое другое лекарственное вещество, характеризуется биологической мишенью - молекулой, с которой он стыкуется, в результате чего этот препарат изменяет поведение состыкованной молекулы, или влияет на макроструктуру комплекса молекул, или препятствует стыковке иной молекулы. Противогрибковый антибиотик имеет специфическую химическую структуру, которая позволяет ему взаимодействовать с биологической мишенью, например с эргостерином клеточной мембраны патогенных грибов (в случае ПМА), что приводит к гибели (лизису) клеток грибов. С другой стороны, следует отметить, что токсичность противогрибко-
вого антибиотика обусловлена тем, что он частично взаимодействует с другими активными молекулами или чувствительными сайтами, которые не являются биологической мишенью, что приводит, в конечном счете, к нежелательным побочным эффектам и к негативному влиянию на здоровье человека. Такими параметрами химическая структура описывается математически, как система взаимосвязанных химических элементов, а остальные характеристики прогнозируются по структуре. Задачей является прогнозирование этих свойств по структуре молекулы, так как именно стыковка структуры ПМА со структурами других молекул приводит ко всем её характеристикам. В данном программном комплексе для моделирования структуры применяется нотация SMILES [20].
Анализ программных комплексов для прогноза характеристик лекарственных веществ
Для разработки программного комплекса нами были проанализированы системы, которые позволяют исследовать и прогнозировать свойства лекарств. К их числу относятся: SwissADME [21], которая прогнозирует такие характеристики как растворимость молекулы (logP) и способность ингибировать цитохрому p450; ChemAxon [22], которая тоже прогнозирует logP; AdmetSAR [23], которая прогнозирует токсичность молекулы; система PASS из научно-исследовательского института биомедицинской химии имени В.Н. Орехови-ча [24], которая прогнозирует более 1000 маркеров биологической активности; VirtualToxLab [25], которая прогнозирует токсичность путём трёхмерного моделирования стыковки с разными молекулами пользуясь докинг-методами; ToxTree [26], которая поддерживает скрининг по классификации сложности молекулы; AtomNet [27], которая применяет 3D сверточные нейронные сети для моделирования стыковки молекул; DrugMint [28], моделирующий „лекарствоподобность" молекулы; и набор разнообразных моделей разработанных в лаборатории медицинской химии Московского государственного университета для решения специфических задач [29].
Несмотря на то, что рассмотренные программные комплексы не позволяют прогнозировать все требуемые характеристики для поддержки выбора и исследования противогрибковых антибиотиков, у них есть множество общих характеристик. Практически все из них используют модели машинного обучения, тренированные на большом количестве данных и обученные на дополнительных данных по их появлению. Все они осуществляют моделирование по структуре вещества, и у всех из них есть интерфейсы для пользователей.
Описание компонентов комплекса
Разрабатываемый программный комплекс также содержит вышеуказанные компоненты. Программный комплекс содержит интерфейсы для химика-исследователя, инженера по знаниям, и администратора баз данных. Он включает в себя подсистему интеллектуального анализа данных, подсистему генерации регламентов лабораторного изготовления и базы данных, поддерживающие их действие. Система представлена в рис. 1.
Рис. 1. Архитектура программного комплекса для прогнозирования и исследования характеристик противогрибковых
антибиотиков.
где LD50 - острая токсичность, вызывающая гибель половины популяции испытуемой группы (крысы, мг/кг, пероральное введение противогрибкового антибиотика), Т - вектор предсказанных результатов анализов сигнализирующих токсичность, BL - вероятность стыковки с биологической мишенью (%), D -диаграмма молекулы, I - данные для дополнительной тренировки моделей машинного обучения, R - обученные модели, и характеристики адекватности моделей (AUC - площадь под кривой рабочей характеристики модели, MSE - среднеквадратичное отклонение), S -SMILES нотация записи исследуемого вещества, Sv -векторизованная форма SMILES нотации вещества, MD - набор выбранных молекулярных дескрипторов для вещества, MF - молекулярный отпечаток Моргана, X -описание первоначального РМА, Хе - экспериментально полученный ППМА, Y - набор экспериментально выявленных характеристик вещества, Z - лабораторный регламент синтеза ППМА, БД - база данных.
Компоненты подсистемы интеллектуального анализа данных
Подсистема интеллектуального анализа данных [30] состоит из нейронной сети прямого распространения, применяемой для моделирования острой токсичности (LD50) и набора 11 рекуррентных нейронных сетей для прогнозирования различных реакций тела, сигнализирующих токсичность (Т), а также из дерева решений для прогнозирования вероятности стыковки с биологической мишенью (BL). Выбор реку-рентных сетей обусловлен тем, что они часто применяются для последовательного набора взаимосвязанных данных. Структура антимикотика, вводимая в ре-курентную сеть, представляет собой запись в виде нотации SMILES, преобразованной в последователь-
ность взаимосвязанных элементов химической структуры антимикотика. Так как антимикотики имеют ограниченный известный максимальный размер, каждое вещество преобразуется в матрицу одного и того же размера (в которой столбцы могут быть дополнены нулями, если текущая его форма нотации SMILES короче максимальной). Для преодоления основной проблемы неустойчивости рекурентных сетей нами применены современные модули рекурентных нейронных сетей - управляемые рекурентные блоки, сохраняющие предысторию обучения [30].
Характеристики интерфейса пользователя
Вводимыми данными является структура производного полиенового макролидного антибиотика в форме нотации SMILES - форма записи химической структуры молекулы, по которой возможно воспроизвести её трехмерную структуру. Модуль преобразования и объединения данных позволяет на основе применения библиотеки RDKit вычислить молекулярные дескрипторы (MD), отпечатки (MF), и векторизации SMILES нотации молекулы (Sv) на основе её структуры, которые применяются как входные данные для прогнозирующих моделей. После ввода данных пользователь получает список прогнозированных характеристик: токсичность (LD50, Т), вероятность стыковки (BL).
Характеристики информационного обеспечения
База данных лабораторных регламентов содержит лабораторные регламенты существующих ППМА и используется для выбора лабораторного регламента синтеза нового ППМА [31]. При вводе пользователем структуры нового ППМА, проводится поиск
по этой базе данных, и лабораторный регламент ППМА с наиболее подобной структурой предоставляется пользователю. База правил выбора ППМА предоставляет правила, по которым ППМА выбран из базы данных регламентов синтеза ППМА. База данных ППМА содержит существующие ППМА и их характеристики. В неё записываются данные новых ППМА, которые используются для дополнительного обучения математических моделей и для прогноза характеристик ПМА. База данных моделей прогноза содержит эти математические модели, которые обучены на данных из открытых государственных источников и проходят дополнительное обучение на данных новых ППМА при их появлении. База данных лекарств открытых химико-фармацевтических источников содержит в себе данные, собранные из совокупности государственных баз данных, применяемых для обучения математических моделей прогноза. Эти государственные источники включают в себя ChemIDPlus, Tox21, и ChEMBL.
База данных ChemIdPlus [32] применяется для обучения модели острой токсичности LD50. Набор данных Тох21 [33] применяется для обучения моделей проверки вызова токсичности по измеряемым сигналам (Т). База данных ChEMBL [34] применяется для того, чтобы провести предварительную обработку данных прежде, чем тренировать модель для проверки вызова токсичности. Данные интегрированы в разработанную нами единую SQL базу данных, которая вместе хранит информацию о характеристиках острой токсичности известных молекул и реакциях человеческого тела, указывающих на токсичность. Для этого использовались данные, полученные путем высокопроизводительного скрининга: сигнальный путь альфа рецептора эстрогена (NR-ER, NR-ER-LBD), сигнальный путь рецептора андрогена (NR-AR, NR-AR-LBD), сигнальный путь арилуглеводородного рецептора (NR-AhR), агонисты гамма-сигнального пути рецептора, активируемого пролифератором пероксиса (NR-PPAR-gamma), ингибиторы ароматазы (NR-aromatase), активаторы сигнального пути реакции на тепловой шок (SR-HSE), индукторы генотоксичности в эмбриональных клетках почек человека, экспрессирующие меченый люциферазой ATAD5 (SR-ATAD5), нарушители мембранного потенциала митохондрий (SR-MMP), агонисты сигнального пути р53 (SR-p53), агонисты сигнального пути элемента антиоксидантного ответа ARE (SR-ARE). Значения индексируются по хэш-коду предварительно стандартизованной SMILES нотации молекулы.
Характеристики программного комплекса
Подсистема интеллектуального анализа является ядром программного комплекса, поэтому инструменты, языки и архитектура опирались на её реализацию. Требование использовать модели машинного обучения привело к тому, что исследовательская часть работы реализована на языке Питон. Для преобразования нотации SMILES в численные значения, пригодные для тренировки моделей машинного обучения, требовалась библиотека RDKit, которая предоставляет доступ к разнообразным показателям, вычисленным из структуры молекулы (молекулярные дескрипторы, отпечатки). Для применения библиотеки RDKit требуется использование программы управления виртуальными средами - Anaconda. В качестве библиотек машинного обучения можно было выбрать библиотеки Tensorflow
либо PyTorch. Была выбрана Tensorflow, так как она является более популярной и имеет большее количество описаний нештатных ситуаций, с которыми сталкиваются разработчики. Некоторые требуемые функции для предварительной обработки данных легче реализовать, пользуясь библиотекой scikit-learn, а в качестве библиотеки визуализации результатов тренировки выбрана matplotlib за её простоту применения.
В качестве архитектуры программного обеспечения выбрана клиент-серверная архитектура, в которой клиент взаимодействует с программой через любой браузер. Для реализации сервера была выбрана библиотека flask, которая позволяет нам разделить клиент и сервер приложение и облегчать отдельную модификацию каждой из составляющих.
Применение библиотеки Tensorflow потребовало реализации очереди обработки запросов прогнозирования нескольких пользователей. Каждое прогнозирование требует инициализацию сессии Tensorflow, которая „бронирует" вычислительные ресурсы на краткий промежуток времени. Тестирование комплекса показало, что попытка инициализировать сессии нескольких пользователей одновременно приводит к ошибке. Для решения этой проблемы была использована библиотека redis-queue, позволяющая преобразовать параллельный доступ к моделям в последовательный.
Химик-исследователь вводит структуру ППМА в форме нотации SMILES, которая посылается клиент-приложением серверу через REST API. Сервер преобразовывает данные и готовит их в "задачу" моделирования, которую он отсылает в очередь на сервер (MessageQueue) и для которой он получает номер-идентификатор. Этот номер возвращается клиент-приложению. Клиент затем периодически проверяет отдельным REST запросом решена задача или нет. Worker получает "задачу" и эксклюзивный кратковременный доступ к вычислительным ресурсам компьютера, решает "задачу" и возвращает решение серверу. Когда клиент-приложение присылает запрос о состоянии задачи, ему возвращается информация либо об ошибке (не готово/нет такого), либо решение задачи в JSON формате. Так как мы контролируем количество "приложений-работников", запущенных на каждом компьютере, выделяя каждый компьютер только на одного работника, мы можем гарантировать, что ошибок от попытки параллельно получить доступ к вычислительным ресурсам не будет.
Разделение клиентской и серверной части помогло упростить процесс тестирования приложения. Серверное приложение тестируется автоматическими юнит-тестами, а клиентский интерфейс тестируется вручную.
Результаты
Модель для прогнозирования острой токсичности (LD50) реализована на базе нейронной сети прямого распространения. Её тестирование было осуществлено на наборе ПМА (кандицидин, натамицин, бутоконазол, клотримазол, кетоконазол) и привело к результатам со среднеквадратичной ошибкой MSE = 0.02 мг/кг, что составляет менее 1 % дисперсии ст2 значений острой токсичности лекарств.
Моделирование токсичности измеряемых характеристик (T) реализовано с помощью 11 рекуррентных нейронных сетей. Тестирование проводилось по
набору 11 измеряемых характеристик, и привело к средней величине 0.86 AUC (площадь под кривой Рабочей Характеристики Приёмника - Receiver Operating Characteristic - ROC). ROC - кривая является диаграммой отображающей долю верно классифицированных положительных примеров из набора (true positive rate, TPR) в соотношении с долей ложно классифицированных отрицательных примеров (false negative rate, FNR) из набора для разных значений смещенной функции Хевисайда, служащей как решающее правило. AUC применяется для измерения качества бинарного классификатора с максимальным значением 1.00 и минимальным 0.5. Величина 0.86 говорит о достаточном уровне достоверности классификации. Пример кривой рабочей характеристики приемника модели для одной из измеряемых характеристик представлен в рис. 2.
Рис. 2: ROC - кривая, соотношение между верно классифицированными положительными результатами и ложно классифицированными отрицательными результатами при разных
пороговых значениях, для модели созданной нотацией SMILES для прогнозирования показателя токсичности SR-MMP.
Для данной характеристики, тренировочная площадь под ROC - кривой (AUC) [35] составляла 0.92 площади, AUC для тестового набора составляла 0.83, а AUC валидационного набора - указывающего нам на поведение классификатора на новых данных - составляла 0.85.
Тестирование разработанной нами модели бинарной классификации вероятности стыковки с биологической мишенью (BL) проведено на наборе ПМА, и наборе лекарств, не являющихся ПМА. Бинарная классификация проведена по наличию 95 % требуемых составляющих химической структуры ПМА. При этом ограничении все противогрибковые антибиотики в тестовом наборе были верно классифицированы, и ни одно лекарственное средство из набора других лекарственных препаратов не было классифицировано как противогрибковый антибиотик.
Заключение
Предложен программный комплекс позволяющий прогнозировать токсичность и вероятность стыковки с биологической мишенью противогрибковых антибиотиков, что в итоге приводит к сокращению затрат на их разработку. Проанализированы существующие компьютерные системы по анализу которых выявлены ключевые характеристики, требуемые для программного комплекса. Программный комплекс является гибким, настраиваемым на различные типы
противогрибковых антибиотиков и открытым для новых модифицированных производных существующих противогрибковых антибиотиков. Программный комплекс разработан с использованием современных методов разработки компьютерных систем, включая асинхронную обработку данных и клиент-серверную архитектуру. При разработке программного комплекса использованы передовые технологии для синтеза моделей прогнозирования фармацевтических характеристик, включая ансамбли нейронных сетей и рекуррентные нейронные сети, обученные на базах данных существующих лекарств. Тестирование проведено на наборах существующих противогрибковых лекарств, и на наборе синтезированных производных противогрибковых антибиотиков [17-19]. Тестирование подтвердило работоспособность программного комплекса для прогнозирования свойств противогрибковых антибиотиков.
Литература
1 Antifungal Agents: Advances and Problems, Special Topic: Progress in Drug Research. E Jucker (Ed.). Basel, Birkhaeuser Verlag, (2003), 248 p.
2. Antifungals: From Genomics to Resistance and the Development of Novel Agents. Coste A.T., P. Vandeputte (Eds.). Caister Academic Press, Norfolk (UK), (2015), 334 p.
3. Pathogenic Fungi: Insights in Molecular Biology. G. San-Blas, R.A. Calderone (Eds.). Norfolk (UK): Caister Academic Press, 2008. 264 p.
4. А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. М.: Триада-Х, 2001. С. 187-188.
5. А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: БИНОМ, 2008. С. 142-145.
6. С.Н. Козлов, Л.С. Страчунский. Современная антимикробная химиотерапия. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2009. С. 19-23.
7. E Reiss, H.J. Shadomy, G. M. Lyon. Fundamental Medical Mycology. Hoboken (NJ, USA): Willey-Blackwell, 2011. 656 p.
8. Human Pathogenic Fungi: Molecular Biology and Pathogenic Mechanisms. D.J. Sillivan, G.P. Morgan (Eds.), Norfolk (UK): Caister Academic Press, 2014. 362 p.
9. Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology and Practice. S. Omura (Ed.). New York: Academic Press, 2002. 635 p.
10. Candida: Comparative and Functional Ge-nomics. d'Enfert, C., Hube, E,(Eds.), Norfolk (UK), Caister Academic Press: (2007), 428 p.
11. Aspergillus: Molecular Biology and Genomics. M. Masayuki, K Gomi (Eds.), Norfolk (UK): Caister Academic Press, 2010. 238 p.
12. А.В. Веселов, Р.С. Козлов. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016. Т. 18 № 2. Приложение С. 3-104.
13. Tufts Study Finds Big Rise In Cost Of Drug Development // Chemical & Engineering News. American Chemical Society: 2014. 20 ноя. URL: https://cen.acs.org/articles/92/web/2014/11/Tufts-Study-Finds-Big-Rise.html (data obrascheniya: 10.05.2017).
14. Соловьева С.Е, Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. Химическое модифицирование противогрибковых макролидных полиеновых антибиотиков // Успехи химии. 2011. 80 (2). С. 115-138..
15. Омельчук О.А., Тевяшова А.Н, Щекотихин
A.Е. Успехи в разработке противогрибковых препаратов на основе полиеновых макролидных антибиотиков // Успехи химии. 2018, Т. 87 (12). С. 1206-1225.
16. Belakhov V.V., Garabadzhiu A.V., Chistyakova T.B. Polyene macrolide antibiotic derivatives: preparation, overcoming drug resistance, and prospects for use in medical practice // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019. Vol. 52 (11). P. 890-901.
17. Shavit M, Pokrovskaya V,, Belakhov V,, & Baasov T Covalently linked kanamycin-Ciprofloxacin hybrid antibiotics as a tool to fight bacterial resistance // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 25 (11). P. 2917-2925.
18. Белахов В.В. Гарабаджиу А.В, Колодяжная
B.А. Поиск новых производных полиеновых макролид-ных антибиотиков как потенциальных противогрибковых препаратов для преодоления лекарственной устойчивости и лечения инвазивных микозов // Известия СПбГТИ(ТУ). 2015. № 30(56). С. 31-41.
19. Belakhov V V, Garabadzhiu A.V, & Chistyakova T.B. Hydrophosphoryl derivatives of tetramy-cin B: Design, synthesis, biological activity and development of intellectual computer system // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2019. Vol. 194(4-6). P. 442-443.
20. Weininger D. SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules // Journal of chemical information and computer sciences. 1988. Vol. 28 (1). P. 31-36. Journal of the American Chemical Society
21. Daina A., Michieiin O, & Zoete V. Swis-sADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Scientific reports, 2017. Vol. 7(1). P. 1-13.
22. Bode J.W. Reactor ChemAxon Ltd // J. Am. Chem. Soc. 2004. № 126. P. 15317.
23. Cheng Fr Li W Zhou Y Shen Jr Wu Zr Liu Gr Lee PW, Tang Y AdmetSAR: a comprehensive source and free tool for assessment of chemical ADMET properties // J. Chem. Inf. Model. 2012. № 52. С. 3099-3105.
24. Филимонов, Д. А,, Лагунин, А. А, Глорио-зова, Т. А,, Рудик, А. В., Дружиловский, Д. С, Погодин, П. В., & Поройков, В. В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online // Химия гетероциклических соединений. 2014. № 3. С. 483-99.
25. Vedani A., Dobler M, & Smiesko M. Virtual-ToxLab—a platform for estimating the toxic potential of drugs, chemicals and natural products // Toxicology and applied pharmacology. 2012. V. 261(2). P. 142-153.
26. Pavan M, & Worth A.P. Publicly-accessible QSAR software tools developed by the Joint Research Centre // SAR and QSAR in Environmental Research. 2008. Vol. 19(7-8). P. 785-799.
27. Wallach I, Dzamba M, & Heffets A. AtomNet: a deep convolutional neural network for bioactivity prediction in structure-based drug discovery. 2015. arXiv preprint arXiv:1510.02855.
28. Dhanda, S. K, Sing/a, D, Monda, A. K, & Raghava, G. P. DrugMint: a webserver for predicting and designing of drug-like molecules // Biology Direct. 2013. Vol. 8(1). P. 1-12.
29. Лаборатория медицинской химии Московского Государственного Университета [Электронный ресурс]: http://qsar.chem.msu.ru/ru/issled (дата обращения: 16.01.2021).
30. Chistyakova, T B, Makaruk, R. V., Musayev, E. E, & Belakhov, V. V. Computer-aided solution for intellectual analysis and judicious selection of medically advanced antifungals synthesis conditions // Soft Computing and Measurements (SCM). XX IEEE International Conference on Soft Computing and Measurements. 2017, 20, 516-518 с.
31. Chistyakova T.B., Makaruk R.V., Musayev E.E., Belakhov V.V. Computer System for analyzing and predicting antibiotic properties based on their structure. XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry. (5): 74, 2019.
32. Tomasulo, P. ChemIDplus-super source for chemical and drug information // Medical reference services quarterly. 2002. Vol. 21(1). P. 53-59.
33. Attene-Ramos, M.S., Miller, N., Huang, R., Michael, S., Itkin, M., Kavlock, R.J., Austin, C.P., Shinn, P., Simeonov, A., Tice, R.R., Xia, M. The Tox21 robotic platform for the assessment of environmental chemicals-from vision to reality // Drug discovery today. 2013. Vol. 18(15-16). P. 716-723.
34. Gauton, A., Belis, L.J., Bento, A.P, Chambers, J, Davies, M, Hersey, A., Light, Y, McGinchey, S., Michalovich, D, Bissan, A., Overington, J.P. ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery. Nucleic acids research, 2012. Vol. 40. D1100-D1107.
35. Hanley J.A., & McNeil B.J. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve // Radiology, 1982. Vol. 143(1). P. 29-36.
References
1. Antifungal Agents: Advances and Problems, Special Topic: Progress in Drug Research. E Jucker (Ed.). Basel, Birkhaeuser Verlag, 2003. 248 p.
2. Antifungals: From Genomics to Resistance and the Development of Novel Agents. Coste A.T., P. Vandeputte (Eds.). Caister Academic Press, Norfolk (UK), 2015. 334 p.
3. Pathogenic Fungi: Insights in Molecular Biology. G. San-Blas, R.A. Calderone (Eds.). Norfolk (UK): Caister Academic Press, 2008. 264 p.
4. A.U. Sergeev, U.V. Sergeev, Kandidoz. Priroda infekcii, mehanizmy agressii i zashity, laboratornaya diag-nostika, klinika i lecheniye. M.: Triada-X, 2001. P. 187188.
5. A.U. Sergeev, U.V. Sergeev. Gribkovye infekcii. Rukovodstvo dlya vrachej. M.: BINOM, 2008. P. 142-145.
6. S.N.Kozlov, L.S.Strachunskiy. Sovremennaya antimikrovnaya ximoterapiya. M.: OOO "Medicinskoye informacionnoye agenstvo", 2009. P. 19-23.
7. E. Reiss, H.J. Shadomy, G. M. Lyon. Fundamental Medical Mycology. Hoboken (NJ, USA): Willey-Blackwell, 2011. 656 p.
8. Human Pathogenic Fungi: Molecular Biology and Pathogenic Mechanisms. D.J. Sillivan, G.P. Morgan (Eds.), Norfolk (UK): Caister Academic Press, 2014. 362 p.
9. Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology and Practice. S. Omura (Ed.). New York: Academic Press, 2002. 635 p.
10. Candida: Comparative and Functional Genomics. d'Enfert, C, Hube, &,(Eds.), Norfolk (UK), Caister Academic Press: (2007), 428 p.
11. Aspergillus: Molecular Biology and Genomics. M. Masayuki, K. Gomi (Eds.), Norfolk (UK): Caister Academic Press, 2010. 238 p.
12. Veselov, A.V., Kozlov R.S. Invazivnyj kandi-doz: sovermennye aspekty epidemiologic diagnostiki, ter-apii i profilaktiki u razlichnyx kategoriy pacientov. Klinich-eskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himoterapiya. 2016. T. 18 N 2. Prilozhenie S. 3-104.(in Rus.)
13. Tufts Study Finds Big Rise in Cost of Drug Development // Chemical & Engineering News. American Chemical Society : Internet-journal 2014. 20 nov. URL: https://cen.acs.org/articles/92/web/2014/11/Tufts-Study-Finds-Big-Rise.html (: 10.05.2017).
14. Solovieva S.E, Olsufyeva E.N, Preobrazhen-skaya M.N. Chemical modification of antifungal polyene macrolide antibiotic // Russian Chemical Reviews. 2011. Vol. 80 (2). P. 103-126.
15. Omelchuk O.A., Tevyashova A.N, Shche-kotikhin A.E. Recent advances in antifungal drug discovery based on polyene macrolide antibiotics // Russian Chemical Reviews. 2018. Vol. 87(12), P. 1206-1225. (Rus.)
16. BBelakhov V.V., Garabadzhiu A.V., Chistyakova T.B. Polyene macrolide antibiotic derivatives: preparation, overcoming drug resistance, and prospects for use in medical practice // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019. Vol. 52 (11). P. 890-901.
17. Shavit M, Pokrovskaya V, Belakhov V, & Baasov T Covalently linked kanamycin-Ciprofloxacin hybrid antibiotics as a tool to fight bacterial resistance // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 25 (11). P. 2917-2925.
18. Belakhov V.V, Garabadzhiu A.V, & Ko-lodyaznaya V.A. Search for new derivatives of polyene macrolide antibiotics as potential antifungal agents for the delaying of drug resistance and treatment of invasive mycoses // Izvestiya SPbGTI(TU). N 30. P. 31-41. (Rus.)
19. Belakhov V.V, Garabadzhiu A.V, & Chistyakova T.B. Hydrophosphoryl derivatives of tetramy-cin B: Design, synthesis, biological activity and development of intellectual computer system // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2019. Vol. 194(4-6). P. 442-443.
20. Weininger D. SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules // Journal of chemical information and computer sciences. 1988. Vol. 28 (1). P. 31-36. Journal of the American Chemical Society
21. Daina A, Michielin O, & Zoete V. Swis-sADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Scientific reports, 2017. Vol. 7(1). P. 1-13.
22. Bode J.W. Reactor ChemAxon Ltd // J. Am. Chem. Soc. 2004. № 126. P. 15317.
23. Cheng F, Li W Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, Lee PW, Tang Y AdmetSAR: a comprehensive source and free tool for assessment of chemical ADMET properties // J. Chem. Inf. Model. 2012. № 52. C. 3099-3105.
24. Filimonov, D.A, Lagunin A.A, Gloriozovoa T.A, Rudik A.B, Druzhilovskiy D.S, Pogodin P.V, Poroy-kov V. V. Predskazaniye spektrov biologicheskoy aktivnosti organicheskih soedineniy s pomoshyu veb-resursa PASS Online // Himiya geterociklicheskih soedineniy. 2014. N 3. P. 483-99. (Rus.)
25. Vedani A, Dobler M, & Smiesko M. Virtual-ToxLab—a platform for estimating the toxic potential of drugs, chemicals and natural products // Toxicology and applied pharmacology. 2012. V. 261(2). P. 142-153.
26. Pavan M, & Worth A.P. Publicly-accessible QSAR software tools developed by the Joint Research Centre // SAR and QSAR in Environmental Research. 2008. Vol. 19(7-8). P. 785-799.
27. Wallach I, Dzamba M, & Heffets A. AtomNet: a deep convolutional neural network for bioactivity prediction in structure-based drug discovery. 2015. arXiv preprint arXiv:1510.02855.
28. Dhanda, S. K, Singla, D, Monda, A. K, & Raghava, G. P. DrugMint: a webserver for predicting and designing of drug-like molecules // Biology Direct. 2013. Vol. 8(1). P. 1-12.
29. Laboratoriya Medicinskoy Himiyi Mos-kovskogo Gosudarstvennogo Universiteta [Electronnyj Resurs]: http://qsar.chem.msu.ru/ru/issled (data obrash-eniya: 16.01.2021). (Rus.)
30. Chistyakova, T.B., Makaruk, R.V., Musayev, E.E., & Belakhov, V.V. Computer-aided solution for intellectual analysis and judicious selection of medically advanced antifungals synthesis conditions. Soft Computing and Measurements (SCM), 2017 XX IEEE International Conference on Soft Computing and Measurements. 2017, 20, p. 516-518.
31. Chistyakova, T.B., Makaruk, R.V., Musayev, E.E., Belakhov, V.V. Computer System for analyzing and predicting antibiotic properties based on their structure. XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry. (5): 74, 2019.
32. Tomasulo, P. ChemIDplus-super source for chemical and drug information // Medical reference services quarterly. 2002. Vol. 21(1). P. 53-59.
33. Attene-Ramos, M.S., Miller, N., Huang, R., Michael, S., Itkin, M, Kavlock, R.J., Austin, C.P, Shinn, P., Simeonov, A, Tice, R.R, Xia, M. The Tox21 robotic platform for the assessment of environmental chemicals-from vision to reality // Drug discovery today. 2013. Vol. 18(15-16). P. 716-723.
34. Gautton, A., Belis, L.J., Bento, A.P, Chambers, J., Davies, M, Hersey, A, Light, Y, McGinchey, S., Michalovich, D, Bissan, A, Overington, J.P. ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery. Nucleic acids research, 2012. Vol. 40. D1100-D1107.
35. Hanley J.A., & McNeil B.J. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve // Radiology, 1982. Vol. 143(1). P. 29-36.
Сведения об авторах
Мусаев Эльдар Эльдарович, аспирант, каф. систем автоматизированного проектирования и управления; Eldar E. Musayev, a graduate student, Computer-aided design and control department, eldarm@uw.edu
Чистякова Тамара Балабековна, д-р техн. наук, профессор, зав. каф. систем автоматизированного проектирования и управления; Tamara B. Chistyakova, Dr. Sci. (Eng.), Professor, head of Computer-aided design and control department, e-mail: chistb@mail.ru
Белахов Валерий Владимирович, канд. хим. наук; Valery V. Belakhov Ph.D. (Chem.)
