CC BY
32
УДК 616-002.5-053.3.3/4-079.4 DOI: 10.34215/1609-1175-2023-2-48-53
И
Прогнозирование ветряной оспы у взрослых
Т.А. Криволуцкая1,2, А.Б. Макаров3
1 Филиал № 2 1477Военно-морского клинического госпиталя, Петропавловск-Камчатский, Россия
2 Читинская государственная медицинская академия, Чита, Россия
3 Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Цель: оценка выявления носительства аллельного полиморфизма генов на заболевание ветряной оспой у взрослых. Материалы и методы. Обследован 201 военнослужащий по призыву европеоидной расы в возрасте от 19 до 24 лет, являющиеся уроженцами и проходящими службу в Забайкальском крае. Определение полиморфизма генов осуществлялось методом полимеразной цепной реакции. Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс». Статистическая обработка выполнена с помощью программы IBMSPSS Statistics Version 25.0 «International Business Machines Corporation, license No. Z125-3301-14» (США). Результаты. Наибольшее прогностическое значение для ветряной оспы имеет IL-10(G1082A), наименьшее - TLR9(T1237C). Чаще ветряной оспой болеют взрослые с IL-10(C819T); IL-10(G1082A) и TLR9(A2848G). TLR9(T1237C) незначимый для ветряной оспы. ТТ и ТСIL-10(G1082A), GA и AA TLR9(A2848G), AG и GG IL-10(C819T) - активаторы ветряной оспы. AA IL-10(G1082A), СС IL-10(C819T), AA TLR9(A2848G) - протекторы ветряной оспой. Создано приложение для Android, которое позволяет осуществлять раннюю диагностику и прогнозирование ветряной оспы у взрослых. Заключение. Гены GA, AA IL-10(G1082A, и TT, CT IL-10(C819T), и AG, GG TLR9(A2848G) предрасполагают к заболеванию ветряной оспой, а ген AA TLR9(A2848G) снижает вероятность развития заболевания. Основными прогностическими маркерами заболевания ветряной оспой у взрослых являются полиморфизмы генов IL-10(G1082A), TLR9(A2848G),IL-10(C819T), посредством чего разработанная диагностическая модель позволяет осуществить прогнозирование и раннюю диагностику заболевания. Ключевые слова: полиморфизм генов, ветряная оспа, заболевание, предрасположенность Поступила: 12.12.22. Получена после доработки: 15.12.22, 03.01.23. Принята к публикации: 14.01.23 Для цитирования: Криволуцкая Т.А., Макаров А.Б. Прогнозирование ветряной оспы у взрослых. Тихоокеанский медицинский журнал. 2023;2:48-53. doi: 10.34215/1609-1175-2023-2-48-53
Для корреспонденции: Криволуцкая Татьяна Александровна - врач-инфекционист филиала № 2 1477 Военно-морского клинического госпиталя (683015, г. Петропавловск-Камчатский, ул. Аммональная падь); заочный аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Читинской государственной медицинской академии; ORCID: 0000-0003-4988-2414; тел. +7 (914) 360-81-88; e-mail: [email protected]
T.A. Krivolutskaya1'2, A.B. Makarov3
1 Branch No.2 of the 1477 Naval Clinical Hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Petropavlovsk-Kamchatsky, Russia;2 Chita State Medical Academy, Chita, Russia;3 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, St. Petersburg, Russia
Aim. To evaluate the potential for detecting of gene allelic polymorphism for chickenpox in adults. Materials and methods. The examination involved 201 conscripted soldiers of Caucasian race, aged between 18 and 24, who were born in and served in Zabaykalsky Krai. Determination of gene polymorphism was carried out via polymerase chain reaction. Genomic DNA was extracted from whole blood leukocytes using DNA-Express reagent. IBM SPSS Statistics 25.0 (International Business Machines Corporation, License No. Z125-3301-14, USA) was used for statistical processing of the results. Results. IL-10(G1082A) obtains the highest predictive value for chickenpox, while TLR9(T1237C) - the lowest. More commonly, chickenpox affects adults with IL-10(C819T), IL-10(G1082A) and TLR9(A2848G). TLR9(T1237C) is insignificant for chickenpox. TT and TC IL-10(G1082A), GA and AA TLR9(A2848G), AG and GG IL-10(C819T) are activators of chickenpox. AA IL-10(G1082A), CCIL-10(C819T), AA TLR9(A2848G) are chickenpox protectors. Android app was created for prognosis and early diagnosis of chickenpox in adults. Conclusion. Genes GA, AA IL-10(G1082A, and TT, CTIL-10(C819T), as well as AG, GG TLR9(A2848G) predispose to chickenpox, and gene AA TLR9(A2848G) reduces the probability of developing the disease. Considering that, the main prognostic markers for chickenpox in adults are polymorphisms of genes IL-10(G1082A), TLR9(A2848G), IL-10(C819T), the developed diagnostic model allows for the prediction and early diagnosis of the disease.
Keywords: gene polymorphism, chickenpox, disease, predisposition
Received 12 December 2022; Revised 15 December 2022, 3 January 2023; Accepted 14 January 2023
For citation: Krivolutskaya T.A., Makarov A.B. Prediction of chickenpox in adults. Pacific Medical Journal. 2023;2:48-53.
doi: 10.34215/1609-1175-2023-2-48-53
For correspondence: Tatiana A. Krivolutskaya, Infectious diseases doctor of the Branch No. 2 1477 of the Naval Clinical Hospital (Ammonal Pad str., Petropavlovsk-Kamchatsky, 683015, Russian Federation); correspondence postgraduate student of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology of the Chita State Medical Academy; ORCID: 0000-0003-4988-2414; tel.: +7 (914) 360-81-88; e-mail: [email protected]
Prediction of chickenpox in adults
© Криволуцкая Т.А., Макаров А.Б., 2023
По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно ветряной оспой заболевает около 60 млн человек [1]. Инфекцию вызывает вирус Varicella zoster. Заболевание характеризуется сложным многофакторным патогенезом с поражением иммунной системы, где ведущую роль играют уникальные свойства генома человека [2]. Особенности генотипа индивидуума влияют на восприимчивость и устойчивость к действию инфекционного агента [3, 4]. Потенциально ответственными за риск ветряной оспы можно считать несколько групп генов-кандидатов, которые показали свою предрасположенность в отношении влияния на иммунопатогенез заболевания [3, 4]. Современные исследования базируются на подходе поиска гена-кандидата в случае-контроль или когортных исследованиях с последующим установлением степени риска его носительства на заболевание ветряной оспой [5].
Цель исследования состояла в исследовании ассоциативно-прогностической связи носительства ал-лельного полиморфизма генов и заболевания ветряной оспой у взрослых.
Материалы и методы
Исследование выполнено в 2019-2020 гг. методом сплошной выборки. В основную группу вошли 105 мужчин (52,2%), проходящих стационарное лечение в инфекционном отделении военного госпиталя с ветряной оспой. Контрольная группа представлена 96 здоровыми военнослужащими по призыву (47,8%). Группы исследуемых сопоставимы по возрасту: для контроля возраст составлял 20,0 [20,020,5] года, в основной группе - 20,0 [19,9-20,2] года (и = 4546,5, р = 0,22).
Все мужчины прошли обследование (общеклиническое и молекулярно-генетическое). Для коррекции результатов исследования учитывались демографические и этнические критерии, а также наличие верифицированного диагноза «Ветряная оспа».
Критерии включения в исследование: молодые мужчины; уроженцы Забайкальского края; проходящие службу по призыву по месту рождения; европеоидная раса; возраст от 19 до 24 лет; добровольное участие в исследовании с оформлением письменного согласия. Критерии исключения из исследования: появление острых заболеваний и обострение хронической патологии; отказ от участия в научном исследовании.
Исследовательская работа выполнена в соответствии с приказом МЗ РФ от 01.04.2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации: «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, в том числе исследований биологических материалов» в ее пересмотренном варианте 2013 г., стандартами СО^ОЯТ и ОСР. До включения в работу всех участников научного исследования ознакомили с целями, основными
положениями научной значимости проекта, после чего они письменно оформили свое согласие. Протокол исследования утвержден, исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол заседания № 92 от 29.10.2018 г.). Лабораторные исследования выполнены на базе Научно-исследовательского института молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (директор института - профессор, д.м.н. Ю.А. Витковский).
Объект исследования - цельная кровь и ее сыворотка/плазма. Взятие биологического материала пациентам производилось в период разгара ветряной оспы в первые сутки госпитализации; натощак или не ранее чем через 3 часа после приема пищи из локтевой вены одноразовой иглой в пробирки с К3-ЭДТА. Определение полиморфизма генов осуществлялось методом полимеразной цепной реакции с использованием стандартных наборов НПФ «Литех» (Москва) (амплификатор «ДТ-96», ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва). Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс». Далее проводилась реакция амплификации с окрашенным 1% раствором бромистого этидия 2% агароном геле в проходящем ультрафиолетовом свете (HCR-Ehf) либо в режиме реального времени по кривым плавления (PCR-Rt) (амплификаторы Maxygene, Германия; «ДТ-96», Россия) на геномной ДНК лейкоцитов периферической крови, выделенной с помощью набора реагентов «ДНК-экспресс кровь» (ООО НПФ «Литех»). Использовались комплекты реагентов и отдельные SNP-наборы (ООО НПФ «Литех», Москва; ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва). Детекцию продукта проводили в 3% агарозном геле. Полученные результаты оценивали согласно инструкции производителя.
Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics Version 25.0 (International Business Machines Corporation, license No. Z125-3301-14, США). Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Для проведения сравнительной оценки номинальных данных использовался критерий x2 Пирсона, который позволяет оценить значимость различий между фактическим количеством исходов или качественных характеристик выборки, попадающих в каждую исследуемую группу, и теоретическим количеством, которое можно ожидать в изучаемых группах при справедливости нулевой гипотезы [6]. Для определения силы связи между фактором риска и исходом использовался критерий V Крамера. Учитывая проспективный анализ результативных (наличие или отсутствие ветряной оспы) и факторных признаков (полиморфизм генов), оценка значимости различий показателей проводилась за счет определения относительного риска. Статистическая значимость относительного риска (p) оценивалась исходя из значений 95% доверительного интервала (95%
Для полноты представления о роли полиморфизмов изучаемых генов в развитии ветряной оспы у молодых мужчин произведен анализ силы связи между фактором риска и исходом. Полученные данные наглядно свидетельствуют о существенной значимости 1Ь-10(1082Л), 11-10(8197) и ТЬЯ9(2848О) в развитии ветряной оспы при контакте с возбудителем (рис. 1).
Наиболее значимыми полиморфизмами в заболевании ветряной оспой у взрослых при контакте с возбудителем также являются !1-10(01082А), ТЬК9(Л28480), 1Ь-10(С819Т). Указанные полиморфизмы соответствующих генов значимо увеличивают вероятность развития ветряной оспы при контакте с возбудителем (табл. 2).
Для построения модели прогнозирования заболевания ветряной оспы у взрослых при контакте с инфицированными использовали метод бинарной логистической регрессии.
В результате получено уравнение вида:
К = 1/(1 + е3,5 - 3,4х1Ь10(С1082Л) - 1,6х1Ь10(С819Т) - 2,0хТЬК9(2848С))
где 3,5 - константа (регрессионный коэффициент Ь0); 3,4, 1,6 и 2,0 - нестандартизованные коэффициенты Ь; е - основание натурального логарифма (е ~ 2,72); 1Ь-10(01082Л) - полиморфный вариант интерлейкина 10, принимающий значение 0 при генотипе ОО, 1 - при ОЛ, 2 - при ЛЛ; 1Ь-10(С819Т) - полиморфный вариант интерлейкина 10, принимающий значение 0 при генотипе ТТ, 1 - при генотипе ТО, 2 - при генотипе 00;
Таблица 1
Частоты полиморфизмов некоторых генов интерлейкинов и толл-подобных рецепторов у молодых мужчин
с ветряной оспой в Забайкальском крае
Полиморфизмы Генотипы Исследуемые группы Тестовая
Контрольная группа, п = 96 Больные ветряной оспой, п = 105 статистика
1Ь-2(Т330С) ТТ ТО ОО 18,8% (18/96) 50,0% (48/96) 31,1% (30/96) 21,0% (22/105) 72,4% (76/105) 6,7% (7/105) X2 = 20,7, ¿1 = 2, р < 0,001
1Ь-4(Т589С) СС СТ ТТ 61,5% (59/96) 32,3% (31/96) 6,3% (6/96) 58,1% (61/105) 18,1% (19/105) 23,8% (25/105) X2 = 14,2, ¿1 = 2, р < 0,001
1Ь10 (С1082А) ОО ОЛ ЛЛ 90,6% (87/96) 2,1% (2/96) 7,3% (7/96) 25,7% (27/105) 55,2% (58/105) 19,0% (20/105) рэ х; <1 1 1 Р 1 1 8 0 2 3°
1Ь-10 (С819Т) ТТ ТС СС 69,8% (67/96) 25,0% (24/96) 5,2% (5/96) 35,2% (37/105) 61,0% (64/105) 9,8% (4/105) X2 = 26,6, ¿1 = 2, р < 0,001
ТЬЯ3 (РЬе421Ьеи) РНеРНе РНеЬеы ЬеыЬеы 60,4% (58/96) 30,2% (29/96) 9,4% (9/96) 75,2% (79/105) 21,9% (23/105) 2,9% (3/105) X2= 6,5, ¿1 = 2, р < 0,04
ТЬЯ9 (Т1237С) ТТ ТС СС 75,0% (72/96) 28,8% (20/96) 4,2% (4/96) 76,2% (80/105) 2,1% (22/105) 2,9% (3/105) X2 = 0,3, ¿1 = 2, р = 0,88
ТЬЯ9 (Л2848С) ЛЛ ЛО ОО 44,8% (43/96) 47,9% (49/96) 7,3% (7/96) 9,5% (10/105) 58,1% (61/105) 32,4% (34/105) X2 = 40,1, ¿1 = 2, р < 0,001
ДИ). Для оценки вероятности развития ветряной оспы использовали метод бинарной логистической регрессии [7]. Диагностическую ценность разработанной модели определяли путем построения ЯОС-кривой с последующим определением площади под ней [8].
Результаты исследования
Произведен анализ некоторых полиморфизмов в исследуемой и группе контроля. При проведении анализа выявлены особенности (табл. 1).
0,8
0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
0,67
0,45
0,36
0,32 0,27
0,18
— 0,04 1 1 1 1
з
н
А Н
А Н
Рис. 1. Анализ взаимосвязи полиморфизмов некоторых генов с вероятностью заболевания ветряной оспой при контакте с возбудителем у молодых мужчин в Забайкальском крае.
Таблица 2
Роль полиморфизмов генов интерлейкинов и толл-подобных рецепторов TLR9(A2848G) AG/GG, IL-10 (G1082A) GA/AA, IL-10 (C819T) TT/CT в заболевании ветряной оспой у молодых мужчин
в Забайкальском крае
Полиморфизм генов EER CER RR 95% CI S RRR RD Se Sp P
TLR9 (A2848G) AG/GG 0,64 0,19 3,40 1,92-6,02 0,29 2,40 0,45 0,91 0,45 0,001
IL-10 (G1082A) GA/AA 0,26 0,10 7,38 3,94-13,81 0,32 6,38 0,66 0,91 0,74 0,001
IL-10 (C819T) TT/CT 0,70 0,36 1,97 1,48-2,63 0,15 0,97 0,34 0,65 0,70 0,001
Примечание: EER - абсолютный риск в основной группе (группа больных ветряной оспой); CER - абсолютный риск в контрольной группе (группа здоровых); RR - относительный риск; CI 95% - 95%-ный доверительный интервал относительного риска; S - стандартная ошибка относительного риска; RRR - снижение относительного риска; RD -разность рисков; Se - чувствительность; Sp - специфичность; p - значимость.
TLR9(2848G) - полиморфный вариант Toll-подобного рецептор TLR9, принимающий значение 0 при генотипе AA, 1 - при генотипе AG, 2 - при генотипе GG. При значении К > 0,5 имеется высокая вероятность заболевания ветряной оспой при контакте с вирусом Varicella zoster, при К < 0,5 - низкая.
Оценка информативности разработанной модели определена путем ROC-анализа (рис. 2).
Площадь под ROC-кривой составляет 0,91 (95% ДИ 0,87-0,95), p < 0,001; стандартная ошибка - 0,21; чувствительность - 0,89; специфичность - 0,79.
С учетом сложности необходимых расчетов для упрощения использования предлагаемой технологии в повседневной клинической практике создано приложение для Android в среде разработки Delphi (Delphi 10.3.3 Rio, Embarcadero, США), которое позволяет осуществлять раннюю диагностику и прогнозирование заболевания ветряной оспой у взрослых при контакте с возбудителем. В программе в режиме работы пользовательского окна вводят все необходимые для расчета данные: генотипы полиморфизма IL-10(G1082A) - GG, GA, AA; генотипы полиморфизма IL-10(C819T) - TT, TG, GG; генотипы полиморфизма TLR9(2848G) - AA, AG, GG. Результат расчета - определение риска заболевания ветряной оспой при контакте с Varicella zoster virus [9]. На примере пациента из исследуемой группы показана возможность реализации программы в клинической практике в виде калькулятора расчета рисков (рис. 3).
0,4 0,6
1 - Специфичность
Рис. 2. Площадь под ЯОО-кривой для модели прогнозирования заболевания ветряной оспы у взрослых
Программа для определения риска ветряной оспы
X
Полногеномные исследования позволяют определить генетические варианты, способствующие развитию заболевания [10, 11]. В настоящее время активно развиваются генетические исследования в направлении прогнозирования соматических и инфекционных заболеваний, а также влияния на макроорганизм
Программа для определения риска ветряной оспы X
Введите значения полиморфизма генов:
1 L_- 1 U УЗ 1 UO¿M | IL-10 С819Т g^^^^^HDj TLR9 A2848G Условные сокращения с? 1®0з 1
Введите значения полиморфизма генов:
IL-10 G1082A IL-10C819T TLR9 A2848G gg^^^^^HBj Условные сокращения i J
\t<? £5
IL-1 О С819Т • полиморфизм интерлеикина-10 (С
TLR9 A2848G - полиморфизм То11-подобных реи <
Оценить результат ^зкий риск
IL-10 Gl США - полиморфизм ингерлейк.ина-10 ( а IL-10 С819Т • полиморфизм ингерлейкина-10 (С TLR9 A2848G • полиморфизм Toll-подобных реи
<w
Очистить
Выход
Оценить результат
Р^ысокий ртск
97,0661
Очистить
Выход
Рис. 3. Пример результата расчета высокого (а) и низкого (б) риска заболевания ветряной оспой с помощью программы для ЭВМ.
генетически модифицированной терапии [12, 13]. Анализ ассоциаций полиморфизмов отдельных генов с развитием мультифакториальных заболеваний не всегда дает полное представление о механизмах формирования наследственной предрасположенности, так как в основе заболеваний лежат сложные молекулярные взаимодействия, которые необходимо учитывать при прогнозировании риска развития патологического состояния для лечения и разработки мероприятий по профилактике [14, 15, 16]. Уровень экспрессии рецепторов в определенной степени зависит от аллельных вариантов полиморфных локусов, частота встречаемости которых может иметь значительные различия при патологических процессах [17].
При изучении вопроса влияния полиморфизма генов на заболевание ветряной оспой у взрослых посредством анализа современных баз данных установлено наличие единичных исследований в данном направлении. Так, исследователем Н.В. Онищенко и со-авт. в 2018 году установлено, что генотип ТТ 1Ь-10(тз 1800872) ассоциируется с образованием у больных ветряной оспой осложнений неврологического (X2 = 4,75, р = 0,03) и офтальмологического (X2 = 14,75, р = 0,0001) характера. Генотип ТО гена 11-10(п 1800872) ассоциируется с развитием осложнений за счет присоединения вторичной бактериальной микрофлоры (X2 = 4,5, р = 0,03) [18]. В 2020 году исследователь и соавт. продолжили исследование и установили, что генотип ТТ гена 1Ь-10(т$ 1800872) ассоциируется с тяжелым течением ветряной оспы у взрослых (р = 0,04) и развитием гепатита (X2 = 6,17, р = 0,01) [19]. Научных работ по прогнозированию заболевания ветряной оспой при контакте с возбудителем посредством полиморфизмов промоторов интерлейкинов и толл-подобных рецепторов ранее не проводилось. Современными исследователями также не разрабатывались программы ЭВМ для прогнозирования этого инфекционного заболевания у взрослых.
В ходе исследования проанализированы статистические показатели полиморфизмов интерлейкинов и толл-подобных рецепторов, а также некоторых генотипов. Выявлено, что для улучшения реализации закономерностей инфекционного процесса необходима совокупность конкретных генов полиморфизмов промоторов 1Ь-10(С819Т), И-10(О1082Л) и ТЬЯ9(2848О), которые увеличивают вероятность заболевания ветряной оспой. Полученные результаты чувствительности и специфичности позволяют утверждать, что нами разработаны в достаточной степени адекватные ней-росетевые модели для прогнозирования заболевания ветряной оспой у взрослых. Это позволяет предложить использовать данный метод в качестве альтернативы обязательной и вакцинации по эпидемиологическим показателям, что, в свою очередь, важно для организованных коллективов. Такая модификация противоэпидемических и профилактических мероприятий позволит оптимизировать процесс и сделать его направленным, а значит и максимально эффективным.
Преимущества использованного метода построения прогностических моделей с помощью искусственных нейронных сетей перед классическими методами позволяют решать обозначенные задачи [20].
Заключение
1. Гомо- и гетерозиготные варианты GA, AA гена IL-10 (G1082A), гомо- и гетерозиготные варианты TT, CTгена IL-10(C819T) и гомо- и гетерозиготные варианты AG, GG TLR9(A2848G) предрасполагают к развитию ветряной оспы.
2. Носительство гомозиготного варианта AA гена TLR9(A2848G) снижает вероятность развития ветряной оспы.
3. Основными прогностическими маркерами заболевания «Ветряная оспа» у взрослых являются полиморфизмы генов IL-10(G1082A), TLR9(A2848G), IL-10(C819T).
4. Разработанная диагностическая модель позволяет в короткие сроки осуществить прогнозирование и раннюю диагностику ветряной оспы для проведения своевременной диагностики и специфической профилактики в коллективах.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств в рамках утвержденного плана научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РФ.
Литература / References
1. Скрипченко Н.В., Фридман И.В., Скрипченко Е.Ю., Иванова Г.П., Вильниц А.А., Пульман Н.Ф., Горелин Е.Ю., Астапова А.В. Ветряная оспа в современных условиях: «тихая» эпидемия и возможности специфической профилактики. Журнал поликлиника. 2022;1:47-53. [Skripchenko NV, Frid-man IV, Ivanova GP, Vilnits AA, Pulman NF, Gorelik EYu, Asta-pova AV. Chicken-pox in present conditions: «silent» epidemics and possibilities of specific prophilaxys. Polyclinic. 2022;1:47-53. (In Russ.)].
2. Симбирцев А.С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(1):84-95. [Simbirtsev AS. Immunopharmacological aspects of the cytokine system. Bulletin of Siberian Medicine. 2019;18(1):84-95. (In Russ.)]. doi: 10.20538/1682-0363-20191-84-95
3. Баранов В.С. Эволюция предиктивной медицины. Старые идеи, новые понятия. Медицинская генетика. 2017;5:4-9. [Baranov VS. The evolution of predictive medicine. Old ideas, new concepts. Medicalgenetics. 2017;5:4-9 (In Russ.)].
4. Баранов В.С. Геномика и предиктивная медицина. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(4):14-28. [Baranov VS. Genomics and predictive medicine. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(4):14-28. (In Russ.)]. doi: 10.29001/2073-8552-202136-4-14-28
5. Стамбовская Н.Н., Витковский Ю.А., Смоляков Ю.Н., Мартынов М.Ю., Говорин А.В. Ишемический инсульт - заболевание с высокой степенью генетической предрасположенности. Забайкальский медицинский вестник. 2019;1: 91-101. [Stambovskaya NN, Vitkovsky YuN, Smolykov YuN, Mar-
tynov MYu, Govorin AV. Ischemic stroke is a disease with a high degree of genetic prediction. Transbaikalian Medical Bulletin. 2019;1:91-101 (In Russ.)]. doi: 10.52485/19986173_2019_1_91
6. Мудров В.А. Алгоритмы статистического анализа качественных признаков в биометрических исследованиях с помощью пакета программ SPSS. Забайкальский медицинский вестник. 2020;1:151-63. [Mudrov VA. Statistical analysis algorithms of qualitative features in biomedical research using the SPSS software package. Transbaikalian Medical Bulletin. 2020;1:151-63 (In Russ.)]. doi: 10.52485/19986173-2020-1-151
7. Мудров В.А. Алгоритмы регрессивного анализа в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS. Забайкальский медицинский вестник. 2020;2:177-90. [Mudrov VA. Regression analysis algorithms in biomedical research using the SPSS software package. Transbaikalian Medical Bulletin. 2020;2:177-90 (In Russ.)]. doi: 10.52485/19986173-2020-2-177
8. Мудров В.А. Алгоритмы применения ROC-анализа в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS. Забайкальский медицинский вестник. 2021;1:148-53. [Mudrov VA. ROC curve analysis algorithm in biomedical research using the SPSS software package. Transbaikalian Medical Bulletin. 2021;1:148-53 (In Russ.)]. doi: 10.52485/199861732021-1-1481
9. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021619760 Российская Федерация. Программа для определения риска развития заболевания ветряной оспой у взрослых / Криволуцкая Т.А., Емельянова А.Н., Емельянов А.С., Мудров В.А.; федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 202161887; дата поступления 07.06.2021; дата государственной регистрации в реестре программ для ЭВМ 16.07.2021. - 1 с. [Certificate of state registration of the computer program No. 2021619760 Russian Federation. Program for determining the risk of developing chickenpox disease in adults / Krivolutskaya T. A., Emelyanova A.N., Emelyanov A.S., Mudrov V.A.; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Chita State Medical Academy» of the Ministry of Health ofthe Russian Federation. - No. 202161887; date of receipt 07.06.2021; date of state registration in the register of computer programs 16.07.2021. - 1 p.]
10. Black M, Wang W, Wang W, Ischemic Stroke: From Next Generation Sequencing and GWAS to Community Genomics? OMICS. 2015;19(8):451-60 doi: 10.1089/omi.2015.0083
11. Zhang Z, Su G, Guo J, Li J, Wu H, Wang M, Xie X. Pooled genetic analysis reveals an association of SNPs of only a few genes with risk predisposition to ischemic stroke in a Chinese population. IUBMB Life. 2015;67(3):170-4 doi: 10.1002/iub.13591
12. Boehme A.K., Esenwa C., Elkind M.S. Stroke Risk Factors, Genetics, and Prevention. Circ Res. 2017;120(3):472-95. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308398
13. Мишко М.Ю., Кушнаренко Н.Н., Медведева Т.А. Анализ межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры в популяции русских Забайкальского края.
Забайкальский медицинский вестник.2020;4:96-109. [Mish-ko MYu, Kushnarenko NN, Medvedeva TA. Analysis of intergen-ic interactions predisposing to gout among the Russian population ofthe Trans-Baikal territory. Transbaikalian Medical Bulletin. 2020;4:96-109 (In Russ.)]. doi: 10.52485/19986173_2020_4_96
14. Mikhaylenko DS., Nemtsova MV, Bure IV. Genetic polymorphisms associated with rheumatoid arthritis development and antirheumatic therapy response. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(14):4911. doi: 10.3390/ijms21144911
15. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Current Opinion in Rheumatology. 2018;30(2):207-14.
16. Сташкевич Д.С., Хромова Е.Б., Девальд И.В., Ходус Е.А., Бур-мистрова А.Л. Расширенные гаплотипы на основе редких однонуклеотидных полиморфизмов TNFA и HLA DRB1 в ассоциации с ревматоидным артритом. Российский иммунологический журнал. 2021;24(4):555-62. [Stashkevich DS, Khro-mova EB, Devald IV, Khodus EA, Burmistrova AL. Extended haplotypes based on rare single nucleotide polymorphisms of TNFA and HLA DRB1 associated with rheumatoid arthritis. Russian Journal of Immunology. 2021;24(4):555-62 (In Russ.)]. doi: 10.46235/1028-7221-1053-EHB
17. Епифанцева Н.В., Витковский Ю.А., Емельянова А.Н. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов при острых кишечных инфекциях. Инфекция и иммунитет. 2021;11(3):565-9. [Epifantseva NV, Vitkovsky YA, Emelyanova AN. Polymorphism of pro-inflammatory cytokine genes in acute intestinal infections. Russian Journal of Infection and Immunity. 2021;11(3):565-9 (In Russ.)]. doi: 10.15789/2220-7619-P0P-1268
18. Онищенко Н.В., Рябоконь Ю.Ю., Рябоконь Е.В. Роль полиморфизма гена интерлейкина-10 (rs 1800872) в течении опоясывающего герпеса у взрослых. Патологiя. 2018;15(3):325-9. [Onishchenko NV, Riabokon YuYu, Riabokon OV. The role of interleukin-10 gene polymorphism (rs 1800872) in the course of herpes zoster in adults. Pathology. 2018;15(3):325-9 (In Russ.)]. doi: 10.14739/2310-1237.2018.3.151810
19. Онищенко Н. В., Рябоконь Ю. Ю., Абрамов А. В. Роль интер-лейкина-10 и влияние полиморфизма гена, который его кодирует, в течении инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster. Запорожский медицинский журнал. 2020;22(1):85-90. [Onishchenko NV, Riabokon YuYu, Abramov AV. The role of interleukin-10 and its encoding gene polymorphism influence on the course of infections caused by varicella-zoster virus. Zaporozhye Medical Journal. 2020;22(1):85-90 (In Russ.)]. doi: 10.14739/2310-1210. 2020.1.194518
20. Перова М.Д., Самохвалова Д.Д., Халафян А.А., Акиньши-на В.А. Определение относительного риска прогрессирова-ния пародонтита с помощью нейросетевого моделирования: когортное ретроспективное исследование. Кубанский научный медицинский вестник. 2022;29(5):44-62. [Perova MD, Samochvalova DD, Khalafyan AA, Akinshina VA. Assessment of relative risk for periodontitis progression using neural network modeling: cohort retrospective study. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2022;29(5):44-62 (In Russ.)]. doi: 10.25207/1608-62282022-29-5-44-62
