CC BY
101
УДК 616.24-002:612-018
Е.Ю.Кочегарова, В.П.Колосов
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
Благовещенск
РЕЗЮМЕ
Исследовано содержание биохимических маркеров воспаления: прокальцитонина, С-
реактивного белка, интерлейкинов -6, -2, фактора некроза опухоли-а у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести. На основании показателей биохимических маркеров и прогностических шкал Fine, APACHE II, CURB-65 разработан алгоритм прогнозирования осложненного течения пневмонии.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, цито-кины, прокальцитонин, прогнозирование.
SUMMARY E.Yu.Kochegarova, V.P.Kolosov
PROGNOSTICATION OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA CLINICAL COURSE
The concentration of biochemical markers of inflammation procalcitonin, C-reactive protein, interleukins -6, -2, tumor necrosis factor-а in patients with community-acquired pneumonia of a different degree of severity was studied. On the basis of biochemical markers and prognostic scales Fine, APACHE II, CURB-65, the algorithm of a pneumonia complicated clinical course has been developed.
Key words: community-acquired pneumonia,
cytokines, procalcitonin, prognostication.
Проблема пневмонии сохраняется во всем мире из-за большой распространенности заболевания и отсутствия тенденции к улучшению исходов лечения, несмотря на применение новейших антибактериальных препаратов. Это ведет к тому, что летальность при внебольничной пневмонии (ВП) не снижается, а число больных с затяжным, малосимптомным течением, а также с тяжелыми осложнениями болезни неуклонно растет [1]. Высокая заболеваемость, часто осложненное течение определяют актуальность изучения клинических и диагностических аспектов ВП.
В связи с этим, в настоящее время ведется поиск современных показателей, которые должны чётко отражать степень тяжести заболевания и развитие осложнений ВП. В настоящее время к новым лабораторным методам диагностики относят комбинацию биохимических маркеров, позволяющих судить об активности инфекционного процесса. В соответствии с общебиологическими закономерностями, биомаркеры воспаления в ряде случаев опережают морфологические изменения в тканях, и поэтому могут рассматриваться как ранние предикторы развития заболевания и надежные критерии разрешения патологического процесса. По мнению зарубежных авторов, острая воспалительная реакция инициируется вслед-
ствие активации тканевых макрофагов и секреции провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (Т№-а), интерлейкинов (ГЬ) -6, -1 [3]. Доказано, что Т№-а - цитокин, продуцируемый моноцитами/макрофагами, запускает иммунный ответ, опосредуя преимущественно клеточные реакции. Повышенная продукция Т№-а может быть причиной развития осложнений воспалительных процессов и септического шока [2]. ГЬ-6 является поздним про-воспалительным цитокином, оказывающим супрес-сирующее действие на продукцию Т№-а и усиливающим синтез иммуноглобулинов и медиаторов острой фазы. Некоторые авторы утверждают, что повышение уровня ГЬ-6 в крови у больных ВП является диагностическим маркером развития инфекционных осложнений, чувствительность которого составляет около 87-100% [7]. Среди малоизученных маркеров воспаления привлекает внимание исследование про-кальцитонина (ПКТ). В некоторых работах было обнаружено повышение уровня ПКТ в сыворотке и плазме крови при бактериальных инфекциях у взрослых [8]. В большинстве публикаций доказана роль ПКТ как маркера наличия, течения и тяжести сепсиса. Однако диагностическая и прогностическая роль каждого из этих маркеров и их комплексная оценка при внебольничной пневмонии до сих пор изучены недостаточно [4, 5]. В научной литературе практически отсутствуют сведения, характеризующие прогностическое значение содержания ПКТ в сыворотке крови при ВП и соотношения данного показателя с уровнем провоспалительных цитокинов, что определяет необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Материалы и методы исследования
В условиях специализированного пульмонологического отделения городской клинической больницы г. Благовещенска и пульмонологического отделения клиники Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН обследовано 70 больных (основная группа) с ВП различной степени тяжести. Средний возраст больных составил 45,8±9,2 лет. Группу сравнения составили 20 пациентов без патологии органов дыхания, соответствующие основной группе по полу и возрасту (р>0,05).
Диагноз ВП базировался на клинических и инструментальных критериях, рекомендованных «Стандартами (протоколами) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких» (1998) в соответствии с Международной классификацией болезней, травм и причин смерти Х пересмотра (МКБ-10, 1992) и «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» [6]. Тяжесть воспалительного процесса у больных оценивалась в соответ-
ствии с методическими рекомендациями ЦВМУ МО СССР (1983) и ГВМУ МО РФ (2005, 2006).
В зависимости от степени тяжести заболевания все больные были разделены на группы: 1 группа -10 больных с ВП легкой степени; 2 группа - 30 пациентов с ВП средней степени тяжести; 3 группа - 30 больных с тяжелой степенью ВП. В дальнейшем изложении материала все данные анализировались с позиции распределения больных ВП на указанные группы.
В ходе выполнения работы наряду с общепринятыми клиническими, лабораторными, бактериологическими и инструментальными методами исследования проводилось определение концентрации ПКТ в сыворотке крови иммунохроматографическим методом с использованием тест-систем (BRAHMS Diagnostica, Германия). Содержание цитокинов и С-реактивного белка (СРБ) крови определяли иммуно-ферментным методом, с использованием наборов компании Bender MedSystems и СРБ-ИФА-БЕСТ, соответственно. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере Intel Pentium-IV, в среде Windows XP с помощью программ Microsoft Word, Microsoft Excel. Количественная оценка показателей осуществлялась с использованием вариационной статистики.
Результаты исследования и их обсуждение
Выполнен анализ клинических и лабораторноинструментальных показателей у больных ВП различной степени тяжести. Установлено, что заболевание чаще развивается у мужчин зрелого возраста. Основным фактором риска являются переохлаждение и ОРВИ. В каждом втором случае имелась сопутствующая патология (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких), которая чаще выявлялась при средней и тяжелой степени пневмонии.
При легкой степени ВП преобладало одностороннее поражение одного сегмента правого легкого. Двусторонняя локализация с поражением двух и более сегментов отмечалась у каждого пятого больного с тяжелой степенью ВП. У пациентов со средней степенью тяжести ВП чаще наблюдалась выраженная одышка при физической нагрузке, для больных с тяжелой степенью ВП была характерна выраженная одышка в покое. При аускультации у пациентов с тяжелой степенью ВП выслушивались влажные хрипы, у больных с присоединением осложнений - крепитация. Выраженность нарушения функции внешнего дыхания была пропорциональна степени тяжести пневмонии. Осложненное течение ВП, в большинстве случаев, диагностировано при тяжелой степени заболевания. С увеличением тяжести пневмонии нарастали лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лимфопения и СОЭ. При развитии осложнений у больных с ВП отмечались гипопротеинемия, увеличение содержания билирубина и мочевины в сыворотке крови.
Забор материала для изучения уровня СРБ, ци-токинов, ПКТ проводился в первые сутки с момен-
та поступления больных в стационар. Для оценки степени тяжести пневмонии, прогнозирования развития осложнений и летального исхода, мы изучили уровень маркеров воспаления в сыворотке крови у больных с ВП различной степени тяжести (основная группа) и сопоставили с таковым у практически здоровых пациентов (группа сравнения).
В группе сравнения уровень СРБ в сыворотке крови составил 19,1±2,8 мг/л. У больных с ВП уровень СРБ возрастал с увеличением тяжести заболевания, и наиболее высокое содержание СРБ выявлено при тяжелой степени ВП (табл. 1).
Установлено, что у больных с развившимися осложнениями пневмонии уровень СРБ был значительно (в 1,5 раза) выше по сравнению с пациентами, у которых осложнения не были выявлены (табл. 2). Наиболее высокий уровень СРБ, статистически достоверно отличающийся даже от показателей в группе больных с тяжелой ВП, отмечен при летальном исходе заболевания (табл. 3).
При исследовании уровня провоспалительных цитокинов (табл. 1) в сыворотке крови больных ВП в целом было отмечено закономерное увеличение их содержания пропорционально тяжести пневмонии. Однако, уровень ГЬ-2 в 1 группе оказался статистически достоверно выше по сравнению с показателями во 2 группе. Этот факт, возможно, обусловлен адаптивной реакцией организма при начальных стадиях развития воспалительного процесса в организме больных ВП. Вместе с тем, наиболее высокий уровень ГЬ-2 по сравнению с пациентами 1 и 2 групп отмечен в сыворотке крови у больных 3 группы (табл. 1).
Как следует из таблицы 1, уровень ГЬ-6, как одного из наиболее информативных маркеров воспаления, у больных 1 группы был в 2 раза выше относительно группы сравнения. В свою очередь, у больных 2 группы отмечалось значительное увеличение ГЬ-6 в сыворотке крови относительно больных 1 группы, а при тяжелой степени ВП содержание ГЬ-6 было в 6 раз выше по сравнению с пациентами, у которых заболевание протекало в среднетяжелой форме.
Что касается уровня ТМБ-а, то у больных с легким течением ВП он оказался в 3 раза выше, чем в группе сравнения, а во 2 и 3 группах содержание ТМБ-а возрастало соответственно тяжести заболевания (табл. 1).
При изучении уровня цитокинов у больных с развившимися осложнениями выявлено их увеличение в 2 раза по сравнению с больными, у которых осложнения не были диагностированы (табл. 2). Наиболее выраженные статистически значимые различия установлены в содержании ТМБ-а. В сыворотке крови больных с летальным исходом уровень провоспалительных цитокинов оказался наиболее высоким относительно пациентов, у которых отмечалась тяжелая степень ВП (табл. 3). Индивидуальные колебания уровней ГЬ-6 в сыворотке крови больных с летальным исходом были в пределах 46,7 - 216,2 пг/м, а ГЬ-2 и ТОТ-а в пределах 0,4 -2,1 пг/мл и 4,2 - 18,6 пг/мл, соответственно.
Таблица 1
Уровень маркеров воспаления у больных с внебольничной пневмонией и практически здоровых пациентов
Показатели Группа сравнения (п=20) Г руппы больных ВП р1, 2, 3
Группа 1 (п=10) Группа 2 (п=30) Группа 3 (п=30)
СРБ, мг/л 19,1±2,8 52,68±18,37 р<0,01 98,82±11,65 р<0,001 131,5±7,55 р<0,001 5 5 01 ЧЧ© ©©О » » £
ГЬ-2, пг/мл 0,3±0,02 1,34±0,30 р<0,01 1,25±0,19 р<0,01 1,93±0,15 р<0,001 рх<0,05 р2<0,05 р3>0,05
ГЬ-6, пг/мл 0,46±0,21 0,86±0,29 р>0,05 9,90±1,24 р<0,01 59,6±12,35 р<0,001 р1<0,01 р2<0,01 р3>0,05
Т№-а, пг/мл 0,27±0,16 0,84±0,33 р<0,01 3,51±0,38 р<0,001 7,01±0,75 р<0,001 рх<0,001 р2<0,001 р3<0,001
ПКТ, пг/мл 0 0,05±0,01 р>0,05 1,91±0,16 р<0,01 4,47±0,18 р<0,001 рх>0,05 р2<0,05 р3>0,05
Примечание: здесь и далее р - уровень значимости различий с показателями группы сравнения; р! - уровень значимости различий показателей между группами 1 и 2; р2 - уровень значимости различий показателей между группами 2 и 3; р3 - уровень значимости различий показателей между группами 1 и 3.
Таблица 2
Уровень маркеров воспаления у больных с осложненным и неосложненным течением внебольничной пневмонии
Г руппы Показатели
СРБ, мг/л IL-2, пг/мл IL-6, пг/мл TNF-а, пг/мл ПКТ, пг/мл
Неосложненное течение ВП (п=29) 78,43±15,11* 0,88±0,22* 6,22±2,12*** 2,29±0,36** 1,45±0,16**
Осложненное течение ВП (п=41) 119,22±16,48 1,63±0,29 62,88±9,1 4,74±0,48 2,36±0,20
Примечание: здесь и в следующей таблице * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность различия показателей между группами.
Таблица 3
Уровень маркеров воспаления у больных с внебольничной пневмонией тяжелой степени и летальным исходом
Г руппы Показатели
СРБ, мг/л ГЬ-2, пг/мл ГЬ-6, пг/мл TNF-a, пг/мл ПКТ, пг/мл
С тяжелой степенью ВП (п=27) 118,85±8,13* 1,40±0,15 49,87±11,31** 6,41±0.63* 2,33±0,18*
С летальным исходом (п=3) 155,33±14,71 1,99±0,50 147,1±41,37 12,4±3,28 3,67±0,33
Уровень ПКТ оказался положительным в сыворотке крови только одного больного из 1 группы, средние значения ПКТ во 2 группе были лишь незначительно выше. Вместе с тем, из 30 больных с ВП средней степени тяжести у 14 пациентов концентрация ПКТ в сыворотке крови была менее 0,5 пг/мл, у 16 больных тест был положительным. Из них у 11
пациентов уровень ПКТ колебался в пределах 0,5 -2,0 пг/мл, у 5 больных в пределах 2,0 - 10,0 пг/мл. У больных с тяжелой ВП содержание ПКТ в сыворотке крови было в 2 раза выше, чем у пациентов с ВП средней степени тяжести (табл. 1). Из 30 больных этой группы уровень ПКТ менее 0,5 пг/мл выявлен у
3 участников исследования; в пределах 0,5 - 2,0
пг/мл - у 10 пациентов; 2,0 - 10 пг/мл - у 13 человек; более 10 пг/мл - у 4 больных.
У 4 больных с уровнем ПКТ более 10 пг/мл развились осложнения в форме острой дыхательной недостаточности, у 3 пациентов на фоне экссудативного плеврита диагностирован сепсис, токсический гепатит, нефрит, анемия, полиорганная недостаточность. На фоне проводимой интенсивной терапии, у 1 больного наступило выздоровление, у 3 пациентов -летальный исход. Нами установлено, что в содержание ПКТ в сыворотке крови у больных с осложненным течением ВП статистически достоверно превышало уровень ПКТ у пациентов с неосложненным течением болезни (табл. 2). Возможно, полученные результаты исследования уровня этих маркеров у больных ВП могут иметь предикторное значение для прогнозирования развития осложнений. Кроме того, как мы считаем, более высокий уровень ПКТ в сыворотке крови больных с летальным исходом, по сравнению с таковым у пациентов с тяжелой ВП, у которых наступило выздоровление, может служить одним из предикторов прогнозирования летального исхода.
Для прогнозирования течения ВП и летального исхода все больные были разделены на классы по значениям шкал Fine, APACHE II, CURB-65. Больные в зависимости от количества баллов по шкале Fine были разделены на 1 - 5 классы, по шкале АРАСНЕ II на 1 - 6 классы, по шкале CURB-65 на 0 -5 классы. Умершие больные были отнесены к 5 классу по шкале Fine, к 4 классу и выше по APACHE II, к
4 и 5 классам по CURB-65.
При изучении корреляционных связей между уровнем маркеров воспаления и количеством баллов по шкале Fine при легкой степени ВП была установлена тесная корреляционная взаимосвязь с уровнем TNF-a (r=0,78; р<0,01), у остальных маркеров корреляция с данной шкалой отсутствовала. У больных 2 группы корреляционная зависимость средней силы была выявлена между шкалой Fine с уровнем TNF-a (r=0,49; р<0,01) и IL-2 (r=0,49; р<0,01). При тяжелой ВП все маркеры коррелировали с данной шкалой, а корреляция наибольшей силы выявлена с уровнем TNF-a (r=0,55; р<0,01) и ПКТ (r=0,51; р<0,01).
При сопоставлении уровней биомаркеров со значениями шкалы APACHE II в 1 группе корреляционных связей не было выявлено, во 2-й группе зафиксирована корреляция средней силы между шкалой APACHE II и уровнем TNF-a (r=0,48; р<0,01) у остальных маркеров корреляция с данной шкалой отсутствовала. У больных 3 группы все маркеры коррелировали с данной шкалой, корреляция наибольшей силы выявлена с уровнем TNF-a (r=0,51; р<0,05) и ПКТ (r=0,47; р<0,01).
При изучении корреляционных связей между средним баллом шкалы CURB-65 и исследуемыми маркерами при легкой степени ВП были выявлены тесные корреляционные взаимоотношения с уровнем TNF-a (r=0,86; р<0,01), у остальных маркеров корреляция с данной шкалой отсутствовала. При ВП средней степени выявлена корреляция средней силы между шкалой CURB-65 и уровнем TNF-a (r=0,59; р<0,001), ПКТ(г=0,57; р<0,01). При тяжелой степени
ВП с данной шкалой коррелировали уровни ПКТ (r=0,51; р<0,01) и IL-6 (r=0,41; р<0,05).
Установленные корреляционные зависимости позволяют нам предположить, что наибольшую прогностическую значимость имели уровни TNF-a и ПКТ со статистической достоверностью.
С целью разработки прогнозирования развития осложнений у больных ВП по показателям биохимических маркеров воспаления нами выведено дискриминантное уравнение:
d = 3,611хПКТ - 0,035 х СРБ + 2,281 х IL-2 +
+ 0,076 х IL-6 + 2,335 х TNF-a, где d - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 15,60. При достижении значения d большего или равного 15,60 можно прогнозировать развитие осложнений у больных с ВП, при d меньше, чем 15,60 прогнозируется неосложненное течение ВП с вероятностью правильного прогноза 90,1%. С помощью решения дискриминантного уравнения по показателям маркеров воспаления в периферической крови больных с ВП можно прогнозировать развитие осложнений с первых суток нахождения больного в стационаре. При ретроспективной оценке функции дискриминантного уравнения эффективность прогнозирования составила 97,6%.
С целью разработки прогнозирования развития осложнений у больных с ВП по показателям биохимических маркеров воспаления и прогностических шкал нами выведено дискриминантное уравнение: d= 3,279 х ПКТ - 0,038 х СРБ + 2,394 х IL-2 +
+ 0,08 х IL-6 + 2,544 х TNF-a - 0,901 х х Шкала APACHE II + 0,041 х Шкала Fine +
+ 4,404 х Шкала CURB, где d - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 18,67. При достижении значения d большего или равного 18,67 можно прогнозировать развитие осложнений у больных с ВП, при d меньше, чем 18,67 прогнозируется неосложненное течение ВП с вероятностью правильного прогноза 90,4%. Следовательно, с помощью решения дискриминантного уравнения, по показателям маркеров воспаления в периферической крови и прогностических шкал, у больных с ВП можно прогнозировать развитие осложнений с первых суток нахождения больного в стационаре. Эффективность прогнозирования составила 98,4%.
Таким образом, в результате нашего исследования было установлено, что уровень CРБ, IL-2, IL-6, TNF-a и ПКТ в сыворотке крови больных с ВП увеличивается пропорционально степени тяжести заболевания. При осложненном течении ВП уровень этих маркеров увеличивается в 2 раза, а содержание IL-6 -в 10 раз по сравнению с больными, у которых отмечалось неосложненное течение болезни. При летальном исходе уровень маркеров воспаления в 2 раза выше по сравнению с их уровнем при тяжелом течении ВП и в 1,5 раза - при осложненном течении заболевания, что является предиктором развития осложнений и летального исхода ВП.
Оценка по системе баллов, установленные корреляционные взаимосвязи между уровнем маркеров воспаления и количеством баллов по шкалам Fine, APACHE II, CURB-65, предложенные дискрими-
нантные уравнения позволяют прогнозировать течение и развитие осложнений ВП. Применение показателей биомаркеров и провоспалительных цитокинов в совокупности со значениями указанных прогностических шкал улучшает способность прогнозировать летальность. Наиболее информативными среди изученных нами маркеров являются ПКТ и TNF-a.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козлов Р.С., Дехнич А.В. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Смоленск, 2007. 249 с.
2. Недоспасов С.А. Фактор некроза опухолей и
лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция
продукции и физиологическая роль // Генетика. 2003. Т.39, №2. С.207-214.
3. Рыдловская А.В., Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм гена TNF-a и
патология // Цитокины и воспаление. 2005. Т.4, №3. С.4-10.
4. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т.1, №1. С.9-17.
5. Система цитокинов и болезни органов дыхания / под ред. чл.-корр. РАМН Б.И. Гельцера. Владивосток: Дальнаука, 2005. 256 с.
6. Чучалин А.Г., Синопальников А.И. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М: М.Вести. 2006. 76 с.
7. Mehr S., Doyle L. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. Vol.19. P.147-151.
8. Turner D., Hammerman C., Rudensky B. The role of procalcitonin as a predictor of nosocomial sepsis in preterm infants // Acta Pediatrica. 2006. Vol.95, №12. P.1571-1576.
Поступила 15.07.2010
Кочегарова Екатерина Юрьевна, аспирант, 675005, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22;
Ekaterina Yu. Kochegarova 22 Kalinin Str., Blagoveschensk, 675000;
E-mail: [email protected]
П □ □
УДК 616.24-002-036.22-036.1-08:616.921.5 О.Б.Вдовина
ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ В УСЛОВИЯХ
ЭПИДЕМИИ ГРИППА А(НШ1) 2009
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения
РАМН, Благовещенск
РЕЗЮМЕ
2009 год ознаменовался пандемией гриппа А(НШ1) «свиного», «мексиканского» гриппа. Этот грипп, вызванный новым штаммом вируса, появился в марте-апреле 2009 года и моментально распространился во многие страны мира. С октября 2009 г. в г. Благовещенске резко возросла заболеваемость внебольничной пневмонией. Вспышка заболеваемости была связана с пандемией гриппа А(H1swN1). Нами проведен ретроспективный анализ 32 историй болезни пациентов с диагнозом «внебольничная пневмония». Были изучены особенности лечения внебольничных пневмоний.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, вирус гриппа, эпидемия.
SUMMARY
O.B.Vdovina
PECULIARITIES OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA TREATMENT IN INFLUENZA VIRUS A(H1N1) 2009 EPIDEMIC
2009 is known for pandemic flu A(H1N1) which is also called «swine» or «mexican» flu. This flu was caused by a new strain of virus and appeared in March-April of 2009. It immediately spread throughout the world. Since October of 2009 the rate of A(H1N1) morbidity has in-
