CC BY
83
Прогнозирование риска развития микрососудистых осложнений и полинейропатии при сахарном диабете 2 типа
В.Т. Ковалевская, М.М. Батюшин, В.И. Кудинов, В.П. Терентьев, Ю.А. Рудакова
ГОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет ■
Сахарный диабет (СД) занимает одно из первых мест по тяжести осложнений и смертности, а его распространенность приобретает угрожающие размеры [1]. Высокая смертность вследствие СД тесно связана с осложнениями, обусловленными микро- и макрососудистыми поражениями. СД 2 типа в 2-4 раза увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Кроме того, СД остается главной причиной слепоты у взрослых людей и почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа [3,4]. Причиной более чем 50% случаев ампутаций нижних конечностей у взрослых людей является диабетическая нейропатия и сопутствующие заболевания периферических артерий [5].
Целью настоящего исследования явилась разработка способов прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений СД, диабетической нейропатии на основе количественного анализа наследственной отягощенности по СД.
Материалы и методы исследования
Обследовано 174 человека, из которых 86 страдали СД 2 типа, а 88 находились с ними в первой степени родства (всего 33 семьи). Из 86 больных СД 2 типа родственники были обследованы у 39 пациентов, т. е. в 45,9% случаев.
Средний возраст больных колебался от 19 до 68 лет (в среднем 51,7±0,9 лет). Среди них было 37 лиц мужского пола и 49 женского. Длительность СД 2 типа колебалась от 1 до 14 лет (в среднем 3,7±0,3 лет).
У 7 больных (8,2%) зарегистрирована 1-я степень тяжести СД, у 77 больных (89,5%) - 2-я степень, у 2 (2,3%) - 3-я степень. У больных выявлялись проявления диабетической микроангиопатии в виде ретинопатии (60,5%), нефропатии (44,2%) и дистальной полинейропатии (81,4%). При этом диабетическая ретинопатия 1-й стадии наблюдалась у 46 больных (53,5%), 2-й стадии - у 6 (7,0%), диабетическая нефропатия 1-й стадии - у 26 больных (30,2%), 2-й стадии - у 12 (14,0%), начальное проявление диабетической дистальной полинейропатии - у 36 больных (41,9%), умеренные проявления - у 34 (39,5%).
В 86% случаев имелась артериальная гипертония (АГ), у 12 больных из 86 (14%) АД было нормальным. Длительность АГ колебалась от 1 до 25 лет (в среднем 8,6±0,8 лет); 8 больных курили (9,3%); 63 (73%) получали таблетированные сахаропонижающие препараты, 23 использовали только диетотерапию (27%). Из гипо-гликемических препаратов применяли глибенкламид (39%), гликлазид (14,3%), гликвидон (3,6%), метфор-
мин (12,5%), репаглинид (1,8%), глибенкламид с мет-формином (23,2%), гликлазид с метформином (5,4%).
Кровные родственники больных СД первой степени родства находились в возрасте от 11 до 69 лет (средний возраст - 35,8±1,6 лет); среди них было 37 мужчин (42%) и 51 женщина (58%).
Определяли концентрацию глюкозы в капиллярной крови натощак (Глюбаз) и через 2 ч после еды (Глю2ч), а также уровень С-пептида в венозной крови натощак (С-пбаз). При значениях Глюбаз более 7 ммоль/л и 1лю2ч более 9 ммоль/л пациент принимал 1 мг репаглинида. Через 2 ч (без приема пищи) повторно исследовали концентрацию 1лю2ч и С-п2ч в крови. Вычисляли разницу между концентрациями Глю2ч и Глюбаз (Л1лк>2ч) и между С-п2ч и С-пбаз (ЛС-п2ч), а также базальный уровень НЪЛ1е в плазме. Анализировали показатели липидного обмена: общий холестерин (ОХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицериды (ТГ), индекс ате-рогенности. Исследовали антропометрические показатели: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) и их отношение (ОТ/ОБ). Диагностировали диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую дистальную полинейропатию и определяли стадии их развития. Также определяли систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД), частоту пульса (Пс), и уровни мочевины, креатинина, общего белка и общего билирубина, регистрировали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в крови. Вычисляли средние показатели и коэффициенты корреляции между ними, а также строили уравнения линейной регрессии. В качестве критериев достоверности были использованы критерии Стьюдента и Фишера. Достоверным считался результат при р<0,05.
Для оценки наследственной отягощенности по СД и АГ определяли генотипические факторы риска. Методика их регистрации включала в себя два этапа. Первый этап состоял из определения коэффициентов наследуемости С-п и Глюбаз, САД и ДАД. Второй этап состоял из определения генотипических значений С-п, Глюбаз, САД и ДАД. Нами были использованы коэффициенты наследуемости (И2), которые составили для САД - 0,298, для ДАД - 0,468 (Батюшин М.М., 2000). Генотипические значения признаков определяли с помощью математических моделей прогнозирования, которые были разработаны кафедрой внутренних болезней № 1 РостГМУ совместно с лабораторией по разработке теоретических основ селекции Донского ГАУ
007 29
Сахарный диабет I
Осложнения
Математические модели позволяют рассчитывать генотипические уровни факторов риска обследованного с помощью данных фенотипических уровней факторов риска его родственников I степени родства.
Результаты и их обсуждение
При исследовании ранговой корреляционной связи между диабетической микроангиопатией, полинейропатией и параметрами углеводного, липидного обмена, антропометрическими и гемодинамическими показателями было установлено, что ретинопатия чаще развивается у лиц с продолжительным течением СД (г=0,51; р=0,002), высоким ДАД (г=0,39; р=0,019), низкими значениями С-пбаз (г=-0,37; р=0,029), С-п2ч (г=-0,44; р=0,008) и ДС-п2ч (г=-0,48; р=0,003), свидетельствующими об абсолютной инсулиновой недостаточности и низкой функциональной активности р-клеток поджелудочной железы.
Диабетическая нефропатия развивается чаще у лиц с продолжительным течением СД (г=0,63; р=0,0001), высокими ДАД (г=0,43; р=0,009) и САД (г=0,37; р=0,027), высоким уровнем Глю2ч (г=0,34; р=0,045), низкими значениями С-пбаз (г=-0,38; р=0,026) и С-п2ч (г=-0,38; р=0,024).
Риск развития диабетической дистальной полинейропатии повышается при длительном течении СД (г=0,51; р=0,002), высоких значениях Глю2ч (г=0,38; р=0,024) и НЪЛ1о баз (г=0,39; р=0,02), низких значениях С-пбаз (г=-0,62; р=0,0001), С-п2ч (г=-0,65; р=0,0001) и С-п2ч (г=-0,57; р=0,0001).
Эти данные позволили разработать уравнения регрессии риска развития диабетической микроангио-патии, полинейропатии, с помощью которых стало возможным осуществлять прогнозирование риска их формирования у больных СД 2 типа:
Риск Р = 0,48+0,08 х ДлитСД,
Риск Н = 0,03+0,12 х ДлитСД,
Риск П = 0,29+0,09 х ДлитСД,
Риск Р = -0,67+0,02 х ДАД,
Риск Н = -1,4+0,02 х ДАД,
Риск Н = -1,3+0,02 х САД,
Риск Н = 0,01+0,05 х Глю2ч,
Риск П = 0,15+0,06 х Глю2ч,
Риск Р = 1,13-0,0003 х С-пбаз,
Риск П = 0,99-0,0009 х ДС-п2ч,
Риск Р = 1,04-0,0007 х ДС-п2ч,
Риск П = 1,3-0,0004 х С-п2ч,
Риск Н = 0,85-0,0003 х С-п2ч,
Риск Р = 1,16-0,0003 х С-п2ч,
Риск П = 1,33-0,0006 х С-пбаз,
Риск Н = 0,89-0,0004 х С-пбаз,
где П, Р, Н - диабетическая полинейропатия, ретинопатия, нефропатия; колебания риска от 0 до 1.
В ходе исследования нами были определены значения Г-Глюбаз и Г-С-пбаз, которые составили 8,96±0,8 ммоль/л и 962±21 пмоль/л. Логистический регрессионный анализ позволил установить, что генотипические факторы риска играют роль в возникновении диабетической микроангиопатии и полинейропатии. С помощью этих уравнения была разработана номограмма прогнозирования тяжести микроангиопатии и полинейропатии, применение которой обеспечивает достоверный прогноз в отношении больных СД 2 типа (табл. 1).
С увеличением Г-Глюбаз, т. е. величины генотипического фактора риска СД 2 типа, наблюдается повышение вероятности развития тяжелой степени диабетической нефропатии. При повышении величины другого генотипического фактора риска СД 2 типа - Г-С-пбаз риск развития тяжелой степени диабетической ретинопатии и полинейропатии уменьшается.
Таким образом, определив значения генотипических факторов риска, можно прогнозировать тяжесть развития диабетической микроангиопатии и полинейропатии у больных, у которых на момент обследования эти осложнения еще отсутствовали. Это имеет большое значение при построении стратегии индивидуальной профилактики, заключающейся в применении более агрессивной блокады ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы, и сбалансированной схемы гипоглике-мической терапии.
Помимо риска развития диабетических микрососу-дистых осложнений и полинейропатии имеет значение оценка вероятности развития тяжелых форм поздних осложнений СД, поскольку они существенно влияют на качество и продолжительность жизни больных.
Таблица 1
Номограмма прогнозирования тяжести диабетической микроангиопатии
Прогноз Г-Глюбаз, моль/л
4 5 6 7 8 9 10 11 12
Тяжесть Н, ст 10 14 20 27 35 45 55 65 73
Г-С-пбаз, ммоль/л
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
Тяжесть Р, ст 95 92 88 83 75 65 54 43 32
Г-С-пбаз, ммоль/л
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
Тяжесть П, ст 97 94 87 74 55 34 18 8 4
Примечание: Н - нефропатия, Р - ретинопатия, П - полинейропатия.
30
2/2
Осложнения
Сахарный диабет
Таблица 2
Корреляционные связи параметров углеводного обмена со степенью микрососудистых осложнений СД 2 типа
Диабетическая ретинопатия, Диабетическая нефропатия, Диабетическая полинейропатия,
степень степень степень
Глюбаз, ммоль/л 0,18 0,37*** 0,17
Глю2ч, ммоль/л 0,3** 0,36*** 0,38***
ДГлю2ч, ммоль/л 0,19 0,03 0,37**
С-Пбаз, пмоль/л -0,37*** -0,29** -0,47***
С-п2ч, пмоль/л -0,43*** -0,32** -0,55***
ДС-п2ч, пмоль/л -0,39*** -0,26* -0,51***
HbAlc баз, % 0,38*** 0,34** 0,46***
Глю 3мес, ммоль/л 0,54*** 0,44*** 0,53***
С-п Змес, пмоль/л -0,42*** -0,36*** 0,53***
HbA1c Змес, % 0,50*** 0,63*** 0,64***
*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.
При проведении корреляционного анализа была установлена связь между тяжестью микрососудистых осложнений и полинейропатии при СД 2 типа и параметрами углеводного обмена (табл. 2).
Данный факт был использован нами при разработке уравнений линейной регрессии, позволяющих прогнозировать степень тяжести микрососудистых изменений и полинейропатии при СД 2 типа. С увеличением значений Глюбаз, Глю2ч, НЪА1с баз, являющихся признаками декомпенсации углеводного обмена, и уменьшением С-пбаз и С-п2ч, свидетельствующим об абсолютной инсулиновой недостаточности и низкой функциональной активности р-клеток, отмечалось повышение вероятности развития тяжелых стадий поздних осложнений. Это согласуется с данными литературы и международными рекомендациями, в которых степень компенсации углеводного обмена и состояние секреторной активности р-клеток поджелудочной железы являются основными факторами, определяющими риск развития и тяжесть течения микрососудистых осложнений и полинейропатии.
При проведении популяционно-генетического анализа было показано, что тяжесть микроангиопатии и полинейропатии зависит не только от уровня компенсации углеводного обмена и функционального состояния р-клеток, но и от генотипических факторов риска. Установлено также влияние на тяжесть диабетической микроангиопатии и полинейропатии САД (для нефропатии - г=0,34; р=0,033; для полинейропатии - г=0,34;
р=0,033), ДАД (для ретинопатии - г=0,38; р=0,018; для нефропатии - г=0,54; р=0,0001; для полинейропатии -г=0,46; р=0,003). Однако такие параметры, как ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, мочевина, креатинин крови, и показатели липидного обмена, такого влияния не оказывали.
Выводы
1. Методы совокупной оценки влияния генотипических и фенотипических факторов риска на тяжесть диабетической микроангиопатии и полинейропатии позволяют строить уравнения множественной регрессии. Их использование с высокой степенью вероятности прогнозирует тяжесть микроангиопатии и полинейропатии, ориентирует врача на профилактику этих осложнений, а также позволяет определить силу лечебного влияния в случае их развития.
2. Разработанные уравнения позволяют прогнозировать тяжесть диабетических микрососудистых осложнений и полинейропатии с привлечением широкого спектра факторов риска, что дает возможность индивидуализировать прогноз в зависимости от наследственной отягощенности, значений АД, уровня компенсации углеводного обмена и функционального состояния р-клеток поджелудочной железы.
3. Разработанные уравнения могут широко применяться в клинической практике, демонстрируя возможности всестороннего прогнозирования эффективности комплексной терапии больного СД 2 типа.
Литература
1. Аметов А.С., Смирнова О.М., Шестакова М.В., Залевская А.Г., Мкртумян А.М., Догадин С.А., Бондарь И.А. -клетка: секреция инсулина в норме и патологии. -Москва 2005.-7с.
2. International Diabetes federation. Diabetes and Cardiovascular Disease. Time to act-2001.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. М. Медицина 2001.
4.
5.
Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет. М. Медицина
2002.
Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (методические рекомендации).-М.Медиа Сфера.-2002.
007 31
