CC BY
55
© Л.И.Руденко, М.М.Батюшин, А.А.Кастанаян, Б.И.Воробьев, 2015 УДК 616.61-073.27-0825:616.71-003.825
Л.И. Руденко1, М.М. Батюшин1, А.А. Кастанаян1, Б.И. Воробьев1
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ КАЛЬЦИФИКАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕМОДИАЛИЗ
1Кафедра внутренних болезней с основами общей физиотерапии № 2 Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону, Россия
L.I. Rudenko1, M.M. Batiushin1, A.A. Kastanayan1, B.I. Vorobiev1
CARDIO-VASCULAR GALCIFICATION RISK PROGNOSIS IN PATIENTS RECEIVING CHRONIC HEMODIALYSIS
1Department of Internal Medicine with the basics of the total physiotherapy №2 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить факторы развития кардиоваскулярной кальцификации, определить взаимосвязь между выраженностью клапанной и сосудистой кальцификацией при ХБП С5д стадии. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: в исследовании были включены 83 пациента из двух центров амбулаторного гемодиализа. У всех изучали анамнестические, антропометрические, лабораторные данные; анализировали результаты инструментальных методов исследования, включая эхокардиографическое исследование сердца и обзорную рентгенограмму брюшной полости в боковой проекции. РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между выраженностью кальцификации клапанов сердца, оцененной по данным эхокардиографии, и степенью кальцификации аорты по данным обзорной рентгенографии брюшной полости (r=0,301, р=0,006). Выявлена роль недостаточности питания и воспаления в развитии внеоссальной кальцификации. При снижении в сыворотке крови уровня общего белка (x2=8,97, р=0,003), альбумина (x2=13,9, р<0,01), а также пульсового артериального давления (x2=5,9, р=0,01) возрастает вероятность формирования кардиоваскулярной кальцификации. Увеличение риска развития кальцификации происходит не только по мере возрастания пульсового артериального давления, но и при развитии артериальной гипертензии (x2=10,6, р=0,005). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таким образом, выраженность клапанной кальцификации ассоциируется с кальцификацией аорты, установлена роль недостаточности питания, воспаления и нарушения кальций-фосфорного гомеостаза в развитии внеоссальной кальцификации. Ключевые слова: хроническая болезнь почек, внеоссальная кальцификация, хронический гемодиализ.
ABSTRACT
THE AIM: to identify risk factors of cardiovascular calcification and to determine relationship between severity of valvular and vascular calcification in patients with S5d CKD. PATIENTS AND METHODS: The study involved 83 patients of two outpatient hemodialysis centers. In all patients studied medical history, anthropometric and laboratory data. We analyzed results of instrumental methods, including heart echocardiography and abdominal plain film in the lateral projection. RESULTS: Positive correlation between severity of heart valve calcification as assessed by echocardiography, and degree of aortic calcification according to survey abdominal radiography (r = 0,301, p = 0,006). Revealed malnutrition and inflammation importance in extraossal calcification development. At lower total protein (x2=8,97, р=0,003), lower level of albumin (x2=13,9, р<0,01) and increasing of pulse blood pressure (x2=5,9, р=0,01) cardiovascular calcification formation possibility increased. calcification risk increase occurs not only with pulse pressure increase, but also in hypertension development (x2=10,6, р=0,005). CONCLUSION: Thus, the severity of valvular calcification associated with aorta calcification, role of malnutrition, inflammation and calcium-phosphorus homeostasis disorders in extraossal calcification development is established. Key words: chronic kidney disease, extraossal calcification, chronic hemodialysis.
ВВЕДЕНИЕ
Впервые данные о сосудистой кальцификации среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) были опубликованы в XIX веке в работах Вирхова [1]. Основной причиной летальных ис-
Руденко Л.И. 344111, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29. Ростовский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней с основами общей физиотерапии № 2. Тел. (раб)/ факс: +7-863-201-44-23, тел. (моб.): +7-918-512-28-859, E-mail: rudenko. liliya@mail.ru
ходов при терминальной почечной недостаточности (тПН) является кардиоваскулярная патология, в развитие которой определенный вклад вносит сердечно-сосудистая кальцификация [2-5].
Патогенез кардиоваскулярной кальцификации достаточно сложен и не изучен полностью. Известно, что клеткой-мишенью кальцификации является гладкомышечная клетка (ГМК), остеобластная дифференциация которой происходит под влиянием па-
ратиреоидного гормона (ПТГ) и других индукторов кальцификации. При развитии гиперфосфатемии инициируется кальцификация во внеклеточном матриксе ГМК. Кроме того, фосфор способствует трансформации контрактильных свойств ГМК в остеохондрогенные. Другой составляющей кальцификации является нарушение структуры эластина, расположенного на поверхности ГМК сосудов, расщепление его на пептиды [6], благодаря чему минеральные депозиты располагаются вдоль эластических пластин. Кроме того, в результате апоптоза сформированные апоптотические тельца
[7] участвуют в образовании ядер кристаллизации, после чего происходит трансформация кальций-фосфорных кристаллов в гидроксиапатит кальция
[8]. К нему затем присоединяются белки, после чего и формируются кальций-протеиновые частицы [9].
У пациентов с ХБП внеоссальная кальцификация обусловлена не только традиционными факторами риска, но и ХБП-ассоциированными факторами, такими как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), анемия, протеинурия, гиперфосфатемия, вторичный гиперпаратиреоз, воспаление, оксидатив-ный стресс и др. Это и определяет необходимость тщательного изучения факторов риска и дальнейшего их мониторинга у больных, получающих лечение программным гемодиализом.
Для формирования кальцификации характерным является отложение солей кальция и фосфатов в стенках сосудах, миокарде и клапанных структурах сердца. Развитие сосудистой кальцификации может развиваться по двум путям: кальцификация интимы и кальцификация медии. Для кальцифика-ции интимы характерны гибель клеток, воспаление, отложение липидов во внутреннем слое стенки сосудов. Тогда как кальцификация медии характеризуется отложением депозитов в медиальной оболочке сосудов. Оба эти процесса способствуют развитию артериосклероза и увеличению жесткости сосудистой стенки [10].
Цель проводимого исследования: выявить факторы риска развития кардиоваскулярной кальцифи-кации, определить взаимосвязь между выраженностью клапанной и сосудистой кальцификации при ХБП С5д стадии.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследовании были включены 83 пациента (45 мужчин и 38 женщин) с ХБП 5д стадии, получающие лечение в двух центрах хронического гемодиализа. Средний возраст обследуемых пациентов 53,7±14,9 года. Основными причинами ХБП стали у 25 человек хронический гломерулонефрит (30,1%
случаев), у 15 -диабетическая нефропатия (18,1% случаев), у 12 - артериальная гипертензия (14,4% случаев), у 12 - тубулоинтерстициальные нефриты (14,4% случаев), у 8 - аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (9,6% случаев). Процедуры гемодиализа проводили трижды в неделю, в среднем, по 4-5 ч. Изучали данные анамнеза, анализировали измеряемые параметры биохимии крови (в частности, концентрацию в сыворотке крови креатинина, мочевины, кальция, фосфора, интактного паратиреоидного гормона, кальций-фосфорного произведения).
Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате «PHILIPS HD 11». Определяли выраженность кальцификации согласно полуколичественной шкале оценки степени кальцификации для структур сердца (Национальные рекомендации по МКН-ХБП (2010 г.). При этом начальный каль-циноз структур миокарда оценивали в 0,5 балла, кальциноз, не изменяющий рельеф миокарда - 1 балл, кальциноз с вовлечением до половины фиброзного кольца - 2 балла. Одновременный кальциноз створок и фиброзного кольца соответствовал 3 баллам, формирование гемодинамически значимого порока - 4 баллам.
Определение выраженности кальцификации аорты проводили в соответствии со шкалой каль-цификации брюшного отдела аорты Kauppila, согласно которой распространенность депозитов в брюшной аорте оценивается на каждом отдельном сегменте для аорты [11].
Наличие зон кальциноза на клапанах сердца или стенках аорты было выявлено среди 51,8% пациентов.
Были учтены данные о применении пациентами лекарственных препаратов, включая препараты кальция, фосфат-биндеры, аналоги витамина D, антигипертензивные препараты.
Статистический анализ данных проводили с помощью компьютерной программы «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде средней арифметической±стандартное отклонение (SD). В зависимости от вида распределения использовали параметрические и непараметрические методы статистического анализа, в соответствии с этим проводили либо линейный, либо нелинейный регрессионный анализ. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при р < 0,05. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен локальным независимым этическим комитетом ГБОУ ВПО РостГМУ.
Таблица 1
Сравнительная характеристика уровня пульсового давления в группах обследуемых
с учетом проведения процедуры ГД
Показатели пульсового давления, мм рт. ст. Внеоссальная кальцификация есть Внеоссальной кальцификации аорты нет р
До начала процедуры ГД 70,1±16,4 59,5±13,6 0,02
Во время процедуры ГД 69,8±12,2 58,2±13,6 0,01
После окончания процедуры ГД 67,44±12,1 57,2±14,0 0,049
Междиализный период 69,3±18,7 53,1±15,8 <0,01
РЕЗУЛЬТАТЫ
Количество баллов по шкале КаиррПа варьировало и составляло максимум два балла на уровне 1-го сегмента аорты (соответственно I поясничному позвонку), три балла на уровне 2-го сегмента, 5 на уровне 3-го и максимально 6 баллов были выявлены в 4-м сегменте, соответствующему IV поясничному позвонку. Уровень пульсового давления вне зависимости от процедуры ГД достоверно был выше у пациентов, имеющих внеоссальную кальцификацию (табл. 1).
Также установлено, риск развития внеоссаль-ной кальцификации увеличивается у больных, имеющих высокие значения пульсового давления в междиализном периоде, при повышенной концентрации сывороточного Р2-микроглобулина в крови (-2,5, х2=6,23, р=0,04).
Полученное уравнение логистической регрессии позволило установить риск развития кальци-фикации аорты, выраженный в процентах, с учетом значений пульсового давления и показателей уровня Р2-микроглобулина (табл. 2).
Учитывая наличие системного воспалительного ответа у пациентов, получающих процедуры ГД [9], нами был оценен уровень маркера воспаления, С-реактивного белка, различий в значении которого
Таблица 2
Вероятность развития внеоссальной кальцификации (%)
в2-микроглобулин, мкг/мл
10 25 40
Пульсовое давление, мм рт.ст. 40 19,8 32,3 48,0
70 45,0 61,3 75,4
100 73,1 84,0 91,0
Таблица 3
Вероятность развития сердечно-сосудистой кальцификации, %
Фосфор, моль/л
1,0 2,5 4,0
Кальций, ммоль/л 2,3 21,5 53,6 82,9
2,0 45,5 77,9 93,7
1,7 71,8 91,5 97,8
у пациентов с внеоссальной кальцификацией и без нее выявлено не было (10,12 и 7,5 мг/л соответственно, р=0,1).
Ввиду тесной взаимосвязи недостаточности питания и воспаления у диализных пациентов, были получены данные о повышении риска развития кардиоваскулярной кальцификации при гипоальбуминемии (9,68, х2=13,9, р<0,01). Также получена отрицательная корреляционная взаимосвязь умеренной силы между выраженностью кальцификации и уровнем альбумина = -0,304, р=0,005) (рисунок).
Также отмечено, что возрастание риска внеос-сальной кальцификации отмечается у пациентов с гипопротеинемией (8,6, х2=8,97, р=0,003). При снижении концентрации общего белка на каждые 3 г/л вероятность развития кардиоваскулярной кальцификации увеличивается более чем на 7%.
Исследуя особенности кальций-фосфорного гомеостаза у пациентов, получающих ГД, установлено влияние повышенного значения фосфатов на вероятность развития внеоссальной кальцификации (1,8, х2=6,97, р=0,008). По результатам проведенного статистического анализа выявлено, что при имеющемся увеличении уровня фосфата даже небольшое снижение уровня кальция характеризуется значительным увеличением риска развития внеоссальной кальцификации (-6,3, Х2=14,19, р<0,001). Используя уравнение логистической регрессии, установлен риск развития сердечно-сосудистой кальцификации, выраженный в процентах, в зависимости от уровня кальция и показателей фосфатов (табл. 3).
Более того, установлено, что не только уровень фосфатов может ассоциироваться с проявлениями сосудистой кальцификации, но и кальций-фосфорное произведение влияет на вероятность формирования внеоссального кальциноза. Однако значимость кальций-фосфорного индекса в качестве критерия внеоссальной кальцинации не определена однозначно. В некоторых исследованиях удалось обнаружить более высокие уровни этого показателя у диализных больных с внеоссальной
Кальций-фосфорное произведение, ммоль 2/л2
Рисунок. Вероятность формирования внеоссальной кальци-фикации в зависимости от показателей кальций-фосфорного произведения.
кальцификацией [12, 13], в то время как в ряде других подтвердить эти данные не удалось [14].
Установлено, что с увеличением выявленной степени аортальной кальцификации для каждого пациента риск формирования кальцификации других клапанов сердца существенно увеличивается (0,88, х2=6,99, р=0,008).
ОБСУЖДЕНИЕ
Известно, что ведущей причиной летальных исходов среди пациентов, получающих процедуры программного ГД, является кардиоваскулярная патология, во многом обусловленная внеоссальной кальцификацией [15, 16]. Высокие значения пульсового давления, вероятнее всего, обусловлены ремоделированием сосудистой стенки при артериальной гипертензии и/или сосудистой кальцификацией [17], что подтверждается результатами нашего исследования.
В нашем исследовании удалось установить, что повышение уровня одного из маркеров воспаления - Р2-микроглобулина - увеличивает вероятность развития кардиоваскулярной кальцификации у ГД-пациентов по мере повышения пульсового давления в междиализный период [18]. Полученное уравнение логистической регрессии позволило рассчитать риск развития внеоссальной кальци-фикации.
Установлено, что белково-энергетическая недостаточность является предиктором смертности у пациентов с тПН ^ашЪоё М. й а1., 2009). При оценке состояния питания биохимические показатели считаются более чувствительными по сравнению данными антропометрии [19]. Так,
уровень общего белка и альбумина отрицательно коррелировали со степенью выраженности кардиоваскулярной кальцификации.
В нашем исследовании на вероятность развития сердечно-сосудистой кальцификации влияли снижение показателей кальция и повышение уровня фосфатов. Полученные нами данные соответствуют результатам исследования L.M. Lim, согласно которому пациенты с наиболее высоким риском формирования кальцификации сердечнососудистой системы имеют высокие концентрации фосфатов и низкие значения кальция [20].
В современной литературе имеются данные об изолированном влиянии фосфата у пациентов с терминальной ХПН на прогрессирование кардиоваскулярной кальцификации [21]. В нашем исследовании при повышении уровня фосфатов с 2,0 до 4,0 ммоль/л у диализных пациентов риск кальцификации увеличивался до 71,8%.
Известно, что нарушения кальций-фосфорного обмена могут привести к распространенной кальцификации клапанного аппарата сердца и аорты [22-23]. Исследования J. Hjortnaes и соавт. продемонстрировали, что существует прямая зависимость между кальцинозом клапанов и аорты [24]. Данное положение также подтверждается результатами нашего исследования. Среди пациентов с аортальной кальцификацией наблюдалась и наибольшая степень выраженности клапанной кальцификации..
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, выраженность клапанной кальцификации ассоциируется с кальцификацией аорты. Важная роль в развитии внеоссальной каль-цификации принадлежит недостаточности питания, явлениям воспаления и нарушениям кальций-фосфорного гомеостаза у диализных пациентов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. London G, Guerin A, Marchais S et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: Impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1731-1740
2. Батюшин ММ, Галушкин АА, Руденко ЛИ и др. Особенности течения хронической почечной недостаточности, осложненной вторичным гиперпаратиреозом. Мед вестн Юга России 2012; 1: 74-76. [Batiushin MM, Galushkin AA, Rudenko LI et al. Features of chronic renal failure complicated by secondary hyperparathyroidism. Medicinskij vestnik Juga Rossii 2012; 1: 74-76]
3. Волков ММ. Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек 1-5 стадий. Нефрология 2009; 13(3):49-51 [Volkov MM. Biohimicheskie pokazateli fosforno-kal'cievogo obmena u pacientov s hronicheskoj bolezn'ju pochek 1-5 stadij. Nefrologija 2009; 13(3):49-51]
4. Волков ММ, Гордеева Л.А., Смирнов А.В. Кальциноз
брюшной аорты у пациентов с хронической болезнью почек. Нефрология 2009; 13(3):39-41 [Volkov MM, Gordeeva LA, Smirnov AV. Kal'cinoz brjushnoj aorty u pacientov s hronicheskoj bolezn'ju pochek. Nefrologija 2009; 13(3):39-41]
5. Рафрафи Х, Румянцев АШ. Статус витамина D и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек С5д стадии. Нефрология 2015; 19(4): 51-54 [Rafrafi H, Rumjancev ASh. Status vitamina D i sos-tojanie serdechno-sosudistoj sistemy u pacientov s hronicheskoj bolezn'ju pochek S5d stadii. Nefrologija 2015; 19(4): 51-54]
6. Li X, Yang H, Giachelli C. Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 2006; 98: 905-912
7. Massy ZA, Mentaverri R, Mozar A et al. The pathophysiology of vascular calcification: are osteoclast-like cells the missing link? Diabetes Metab 2008; 34: 16-20
8. Nancollas GH, LoRe M, Perez L et al. Mineral phases of calcium phosphate. Anat Rec 1989; 224: 234-241
9. Heiss A, Pipich V, Jahnen-Dechent W et al. Fetuin-A is a mineral carrier protein: small angle neutron scattering provides new insight on fetuin-a controlled calcification inhibition. Biophys J 2010; 99: 3986-3995
10. Hunt J, Fairman R, Mitchell M et al. Bone formation in carotid plaques: a clinicopathological study. Stroke 2002; 33: 1214-1219
11. Honkanen E, Kauppila L, Wikstrôm B et al. Abdominal aortic calcification in dialysis patients: results of the CORD study. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(12): 4009-4015
12. Wang AX Woo J, Wang M et al. Important differentiation of factors that predict outcome in peritoneal dialysis patients with different degrees of residual renal function. Nephrol Dial Transplant 2005; 20(2): 396-403
13. Nair CK, Aronow WS, Sketch MH et al. Correlation between calcific aortic stenosis diagnosed by two-dimensional echocardiography and cardiac catheterization. Clin Cardiol 1984; 7: 280-282
14. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I. Association of mitral annular calcium with symptomatic peripheral arterial disease in older persons. Am J Cardiol 2001; 88(3): 333-334
15. Blacher J, Guerin AP, Pannier B et al. Arterial calcifica-
tions, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 2001; 38(4): 938-942
16. Бестаева ТЛ, Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ. Фактор роста фибробластов и остеопротегерин в развитии кардиоваску-лярных осложнений при хронической болезни почек. Клин мед Казахстана 2014; 1 (1): 108-110. [Bestaeva TL, Dzgoeva FU, Sopoev MJu. The fibroblast growth factor and osteoprotegerin in the development of cardiovascular complications in chronic kidney disease. Klinicheskaja Medicina Kazahstana 2014; 1 (1): 108-110]
17. Giachelli C. The emerging role of phosphate in vascular calcification. Kidney Int 2009; 75: 890-897
18. Pedrinelli R, Dell'Omo G, Penno G et al. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men. Hypertension 2000; 35: 48-54
19. An WS, Son YK. Vascular calcification on plain radiographs is associated with carotid intima media thickness, malnutrition and cardiovascular events in dialysis patients: a prospective observational study. BMC Nephrol 2013; 29: 14
20. Lim LM, Kuo HT, Kuo MC et al. Low serum calcium is associated with poor renal outcomes in chronic kidney disease stages 3-4 patients. BMC Nephrol 2014; 21: 15-23
21. Srivaths PR, Goldstein SL, Silverstein DM et al. Elevated FGF 23 and phosphorus are associated with coronary calcification in hemodialysis patients. Pediatr Nephrol 2011; 26(6): 945-951
22. Ohara T, Hashimoto X Matsumura A et al. Accelerated progression and morbidity in patients with aortic stenosis on chronic dialysis. Circ J 2005; 69(12): 1535-1539
23. Egbuna OI, Taylor JG, Bushinsky DA et al. Elevated calcium phosphate product after renal transplantation is a risk factor for graft failure. Clin Transplant 2007; 21(4): 558-566
24. Hjortnaes J, Butcher J, Figueiredo JL et al. Arterial and aortic valve calcification inversely correlates with osteoporotic bone remodelling: a role for inflammation. Eur Heart J 2010; 31(16): 1975-1984
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 03.02.2015 г.
Принята в печать: 26.06.2015 г.
