CC BY
84
УДК 616.127-007.17-053.2
ПРОГНОЗ ИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИОМИОПАТИИ У ДЕТЕЙ С МИОДИСТРОФИЕЙ ДЮШЕННА
В.В. Черникова1, И.Е. Повереннова2, М.А. Качковский3
2ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», г. Самара, Россия; 2ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», г. Самара, Россия; 3Медицинский университет «Реавиз», г. Самара, Россия
e-mail: v.v.chernikova@mail.ru
Миодистрофия Дюшенна является наследственным первично-мышечным заболеванием с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования. При болезни Дюшенна, наряду с поражением скелетной мускулатуры, может наблюдаться кардиомиопатия. Нарушение сердечной функции - частое проявление и нередкая причина смерти при этом заболевании. Кардиомиопатия протекает на фоне гипо- и адинамии пациента, поэтому не проявляется симптомами сердечной недостаточности и часто остается нераспознанной (субклинической) и нелеченой, пока не достигнет стадии необратимых изменений.
Цель исследования. Раннее выявление изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при миодистрофии Дюшенна.
Материалы и методы. По данным регистра медико-генетической консультации Самарской областной клинической больницы им. В.Д. Середавина была выделена группа из 30 больных мужского пола с миодистрофией Дюшенна (средний возраст 7,67±3,25 года). Всем больным проведено неврологическое и кардиологическое обследование с использованием электромиографии, электроэнцефалографии, эхо-кардиографии.
Результаты и обсуждение. У всех обследованных детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, независимо от возраста и выраженности двигательных нарушений, выявлены кардиологические изменения в виде нарушения ритма и проводимости сердца, нарушения процессов реполяризации в миокарде, что может быть расценено как ранние проявления кардиомиопатии. Заключение. У пациентов с болезнью Дюшенна необходимо проводить расширенное кардиологическое обследование для выявления ранних изменений со стороны сердца и их коррекции на доклиническом этапе.
Ключевые слова: прогрессирующая мышечная дистрофия, кардиомиопатия, нарушения проводимости сердца.
Введение. Частота наследственных мышечных дистрофий в Самарской области составляет 11,2 на 100 000 населения, среди них частота миодистрофии Дюшенна - 10,4 на 100 000 лиц мужского пола. Болезнь наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу.
Ген миодистрофии Дюшенна-Беккера DMD (Duchenne muscular dystrophy) - самый крупный ген, он занимает около 2 % Х-хро-мосомы [1]. Более чем в 60 % случаев у мальчиков с миодистрофией Дюшенна-Беккера обнаруживаются протяженные деле-ции, в 30 % - точковые мутации, в 5-10 % -дупликации [1, 2]. Располагающийся субсар-
колеммально в скелетной и сердечной мышечной ткани, а также в сердечной мышце дистрофин связан с системой Т-канальцев и дистрофин-ассоциированным комплексом белков. При миодистрофии Дюшенна-Беккера происходит разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса (за счет мутации в гене DMD), что ведет к развитию кардиомиопатии [1, 3]. При прогрессирующих мышечных дистрофиях клинический сим-птомокомплекс складывается из двигательных нарушений различной степени выраженности: мышечная слабость, изменение походки, быстрая утомляемость, ограничение движений в конечностях. Также отмечаются ви-
зуально-пальпаторные изменения мышц в виде атрофий или псевдогипертрофий. Локализация поражения скелетных мышц, как правило, тазовая, плечевая, также может отмечаться диффузное поражение [3, 4].
Нарушение сердечной функции - частое проявление и нередкая причина смерти при миодистрофии Дюшенна [5-7]. Кардиомио-патия у детей с миодистрофией Дюшенна развивается на фоне гипо- и адинамии пациента, поэтому не проявляется сердечной недостаточностью I и 11А стадии, не провоцирует клинические проявления жизнеугро-жаемых нарушений ритма и проводимости сердца, что приводит к поздней диагностике и «внезапным» летальным исходам [3, 8]. При миодистрофии Дюшенна чаще выявляются выраженные изменения миокарда метаболического характера, перегрузка левого желудочка, ишемические изменения в миокарде, нарушения проводимости сердца в виде блокады ножек пучка Гисса [3, 9, 10]. Таким образом, кардиомиопатия остается нераспознанной (субклинической) и нелеченой, пока не достигнет стадии необратимых изменений. Объективные изменения миокарда у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией подтверждаются современными высокоинформативными методами исследования [11, 12].
Цель исследования. Раннее выявление изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при миодистрофии Дюшенна.
Материалы и методы. С помощью регистра Самарской области по нервно-мышечным заболеваниям было отобрано и обследовано 30 детей (все мужского пола, в возрасте от 4 до 10 лет) с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна с целью раннего выявления изменений со стороны сердца. Особенности неврологических и кардиологических нарушений у больных с мио-дистрофией Дюшенна рассматривались в трех возрастных группах пациентов: 4-5 лет (9 больных), 6-7 лет (11 пациентов), 8-10 лет (10 наблюдений).
Всем больным проведено клиническое обследование, игольчатая электромиография мышц конечностей, биохимический анализ крови на креатинфосфокиназу (КФК) и лак-
татдегидрогеназу (ЛДГ), аспартатамино-трансферазу (АСТ) и аланинаминотрансфера-зу (АЛТ), электроэнцефалография (ЭКГ) и эхокардиография (Эхо-КГ), молекулярно-генетическое исследование.
Результаты и обсуждение. Возраст первых проявлений заболевания при миодистрофии Дюшенна в виде двигательных нарушений у обследованных больных составил в среднем 2,5±1,1 года. В зависимости от тяжести миопатических проявлений больные были разделены на три группы: стадия начальных проявлений заболевания (возраст 4—5 лет, могут прыгать и бегать) - 9 наблюдений; стадия компенсации (6-7 лет, не могут прыгать и бегать, могут ходить и самостоятельно встать с пола) - 11 больных; стадия субкомпенсации (8-10 лет, могут ходить, не могут самостоятельно встать с пола) - 10 пациентов.
В первой группе у всех детей была отмечена двигательная неловкость, неустойчивость при ходьбе, частые спотыкания. Грубых нарушений походки не выявлено. У всех имелась легкая слабость в проксимальных отделах конечностей (до 4 баллов), визуаль-но-пальпаторные изменения мышц в виде легкой гипотрофии мышц тазового пояса, проксимальных отделов нижних конечностей. Псевдогипертрофия икроножных мышц отмечена у 8 больных. В рефлекторной сфере выявлено снижение коленных рефлексов у всех больных, у 4 детей снижены рефлексы двуглавой и трехглавой мышц рук. Миопати-ческие приемы Говерса (неполные) отмечены у всех обследованных, также наблюдалось незначительное ограничение объема движений, преимущественно в голеностопных суставах, тенденция к ретракции ахилловых сухожилий. При осмотре обращали на себя внимание вторичные деформации скелета: сколиоз грудного и поясничного отделов, умеренно выраженный гиперлордоз поясничного отдела.
Во второй группе у всех мальчиков выявлено нарушение походки по типу «утиной». Все использовали вспомогательные приемы при подъеме из горизонтального положения или из положения сидя (приемы Го-верса). Сила мышц в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей была сниже-
на до 3 баллов, также мышечная слабость распространялась на мышцы спины и плечевой пояс. Псевдогипертрофии мышц отмечены у 9 пациентов. Особенно были выражены эти изменения в икроножных, дельтовидных и ягодичных мышцах и проявлялись высокой плотностью и увеличенными размерами мышц даже в состоянии покоя. Мышечные гипотрофии локализовались в мышцах тазового пояса с максимальной выраженностью в проксимальных отделах нижних конечностей, а также распространялись на мышцы спины, плечевого пояса, проксимальные отделы верхних конечностей. Симптомы крыловидных лопаток и свободных надплечий отмечены у 10 больных.
В рефлекторной сфере выявлено отсутствие коленных рефлексов у 8 детей, у 2 мальчиков коленные рефлексы были снижены, но вызывались. Сниженные рефлексы двуглавой и трехглавой мышц отмечены в 9 наблюдениях. У 8 больных имелись ретракции ахилловых сухожилий. Умеренное ограничение объема движений в плечевых, тазобедренных, коленных и голеностопных суставах было у 6 пациентов. У всех детей отмечены вторичные деформации скелета в виде сколиоза грудного и поясничного отделов, умеренно выраженный гиперлордоз поясничного отдела.
В третьей группе у всех пациентов выявлены выраженные двигательные нарушения в виде походки по типу «валкой» или «утиной». Все больные использовали при вставании из положения сидя вспомогательные приемы (приемы Говерса) в полном объёме. Сила мышц была снижена в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей до 2,0-2,5 баллов, наблюдалась выраженная слабость мышц спины и плечевого пояса. Псевдогипертрофии мышц конечностей отмечены у 9 пациентов, мышечные гипотрофии были максимально выражены в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей, а также в мышцах спины, тазового и плечевого пояса. Выявлены симптомы крыловидных лопаток и свободных надплечий у всех больных. В рефлекторной сфере отмечено отсутствие коленных рефлексов у 8 мальчиков, у двух больных коленные рефлексы
были снижены, но вызывались. Были снижены рефлексы двуглавой и трехглавой мышц у 9 больных, а также ахилловы рефлексы у 7 пациентов. У 9 больных отмечено умеренное ограничение объема движений в плечевых, тазобедренных, коленных суставах и выраженное ограничение в голеностопных суставах. У всех детей выявлены вторичные деформации скелета в виде сколиоза грудного и поясничного отделов, гиперлордоза поясничного отдела. У 3 больных имелись деформации грудной клетки по типу килевид-ной и ладьевидной груди.
Всем пациентам проведена игольчатая электромиография мышц конечностей, у всех зарегистрирован первично-мышечный характер процесса (30 наблюдений).
По данным лабораторных методов исследования в первой группе среднее значение КФК составило 15094 Ед./л, ЛДГ - 1699 Ед./л; во второй группе КФК - 11394 Ед./л, ЛДГ -1364 Ед./л; в третьей группе КФК - 9683 Ед./л, ЛДГ - 1235 Ед./л. В 26 наблюдениях выявлено повышение АСТ от 79 до 275 МЕ/л и АЛТ от 100 до 249 МЕ/л.
Весьма важной проблемой у больных с миодистрофией Дюшенна является поражение мышцы сердца. Начальные проявления карди-альной патологии возникают уже в раннем периоде заболевания и прогрессируют с годами [3, 10, 12]. Кардиомиопатия остается основной причиной смерти пациентов с миодистрофией Дюшенна [3, 7, 10]. Наиболее частыми изменениями со стороны сердца являются нарушения ритма, проводимости и нарушения метаболизма сердечной мышцы [2, 3, 9].
Было проведено ЭКГ-исследование во всех трех группах больных. В первой группе (возраст 4-5 лет, легкие двигательные нарушения) выявлены следующие изменения. Синусовая аритмия обнаружена у всех больных, нарушение проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса - у 8 пациентов, нарушение процессов реполяриза-ции в миокарде (снижение зубца Т в У1, У2, III или aVF отведениях) - у 7 чел. Сочетание изменений ЭКГ по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) отмечено у 7 больных.
Во второй группе (возраст 6-7 лет, умеренно выраженные двигательные нарушения) синусовая аритмия отмечена у всех 11 больных, нарушение проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса -у 8, нарушение процессов реполяризации в миокарде - у 8 (снижение зубца Т в двух отведениях - у 5 пациентов, в трех отведении-ях - у 3 детей). Сочетание изменений по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) выявлено у 6 мальчиков с миодистрофией Дюшенна.
В третьей группе (возраст 8-10 лет, выраженные двигательные нарушения) по данными ЭКГ у всех зарегистрирована синусовая аритмия, нарушение проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса - у 9 больных, нарушение процессов реполяризации в миокарде - у 9 (снижение зубца Т в двух отведениях - у 3, в трех отведении-ях - у 5 больных). Сочетание нарушения ритма, нарушения проводимости сердца и нарушения процессов реполяризации в миокарде в третьей группе отмечено у 6 больных.
По данным Эхо-КГ-исследования грубых нарушений гемодинамики ни в одном случае выявлено не было, но были обнаружены дополнительные фальшхорды в полости левого желудочка у 6 больных первой группы, у 3 -второй группы и у 4 - третьей группы.
Всем пациентам проведена молекулярно-генетическая диагностика. У 24 больных выявлены делеции экзонов, у 3 - дупликации экзонов, у 3 - мутации (делеции и дупликации) в гене дистрофина не выявлены, что не
исключает наличие точечных мутаций.
Таким образом, во всех трех группах детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна независимо от возраста и выраженности двигательных нарушений выявлены изменения на ЭКГ в виде нарушения ритма, нарушения проводимости сердца, нарушения процессов реполяризации в миокарде. Изменения на ЭКГ по двум признакам (нарушение ритма и нарушения проводимости сердца или нарушение процессов реполяризации в миокарде) отмечены у 6 больных, по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) -у 24 больных.
По мере прогрессирования двигательных нарушений отмечена тенденция к повышению риска развития нарушения проводимости сердца. Также нарушения на ЭКГ преимущественно по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) отмечены во всех трех группах пациентов.
Заключение. Учитывая данные проведенного исследования, у пациентов с болезнью Дюшенна необходимо проводить расширенное кардиологическое обследование для выявления ранних изменений со стороны сердца и их коррекции на доклиническом этапе. С этой целью в последние годы в лечении кардиомиопатии у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией используют современные группы препаратов, в частности ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ан-гиотензина II и Р-адреноблокаторы [9-11].
Литература
1. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Ч. 1. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб.: Интермедика; 2000. 320.
2. Комарова Н.В., Логинова А.Н., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Разработка эффективной системы детекции дупликаций в гене дистрофина на основе метода MLPA. Медицинская генетика. 2015; 3: 17.
3. Грознова О.С., ТреневаМ.С. Генетические аспекты возникновения жизнеугрожаемых состояний у больных миопатией. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011; 5: 38-41.
4. Баранич Т.И., Артемьева С.Б., Клейменова Н.В., Хавхун Л.В. Конечностно-поясная прогрессирующая мышечная дистрофия типа 2А (кальпаинопатия). Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 4: 69-74.
5. Holland A. Proteomic Profiling of the Dystrophin-Deficient mdx Phenocopy of Dystrophinopathy-Associated Cardiomyopathy. Biomed Res. Int. 2014; 2014: 15.
6. Tamura T. Management of myocardial damage in muscular dystrophy. Brain Nerve. 2011; 63 (11): 1217-1228.
7. Van Spaendonck-Zwarts K.Y., Van Rijsingen I.A., Van den Berg M.P. et al. Genetic analysis in 418 index patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: overview of 10 years' experience. Eur. J. Heart Fail. 2013; 14 (11): 1199-1207.
8. Шаркова И.В., Дадали Е.Л. Современная классификация, генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика прогрессирующих мышечных дистрофий. Медицинская генетика. 2015; 14 (4): 41-42.
9. Чечуро В.В., Леонтьева И.В., Сухорукое В.С., Клейменова Н.В., Грознова О.С. Эффективность энерготропной терапии у детей с миокардиодистрофией. Вопросы практической педиатрии. 2011; 6 (6): 77-81.
10. Politano L., Nigro G. Treatment of dystrophinopathic cardiomyopathy: review of the literature and personal results. Acta Myologica. 2012; XXXI: 24-30.
11. Kwon H.W., Kwon B.S., Kim G.B. The Effect of Enalapril and Carvedilol on Left Ventricular Dysfunction in Middle Childhood and Adolescent Patients With Muscular Dystrophy. Korean Circ. J. 2012;
3: 184-191.
12. Lee T.H., Eun L.Y., Choi J.Y. Myocardial atrophy in children with mitochondrial disease and Duchenne muscular dystrophy. Korean J. Pediatr. 2014; 57 (5): 232-239.
PREDICTING RISK FOR CARDIOMYOPATHY IN CHILDREN WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY
V.V. Chernikova1, I.E. Poverennova2, M.A. Kachkovskiy3
1Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin, Samara, Russia; 2Samara State Medical University, Samara, Russia; 3Medical University «REAVIZ», Samara, Russia
e-mail: v.v.chernikova@mail.ru
Duchenne muscular dystrophy is an inherited primary muscle disease with recessive X-linked inheritance type. Skeletal muscles damage is peculiar to this disease but cardiomyopathy can also be observed. Cardiac dysfunction is a frequent manifestation and a common cause of death at this disease. Cardiomyopathy proceeds on the background of hypodynamia and adynamia, therefore heart failure symptoms are not obvious and the illness remains undiagnosed (subclinical) and unattended, until it reaches its irreversible stage.
Objective. The objective of the study is to detect the early changes in cardiovascular system at Duchenne muscular dystrophy.
Materials and Methods. According to the register of genetic consultation (Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin) a group of 30 male patients with Duchenne muscular dystrophy (mean age 7.67±3.25) was detected. All patients underwent neurological and cardiological examination. Electromyography, electroencephalography, and echocardiography were used for this purpose. Results. All examined children with progressing muscular dystrophy, regardless of age and severity of motor disorders revealed the following changes in the cardiovascular system: rhythm disturbance, cardiac conduction disturbances, and disturbances of depolarization processes in myocardium. All these symptoms can be regarded as early signs of cardiomyopathy.
Conclusion. Patients with Duchenne muscular dystrophy need complete cardiac examination to detect early changes in heart and to correct them at preclinical stage.
Keywords: progressive muscular dystrophy; cardiomyopathy; cardiac conduction disturbances.
References
1. Gorbunova V.N., Savel'eva-Vasil'eva E.A., Krasil'nikov V.V. Molekulyarnaya nevrologiya. Chast' 1. Zabolevaniya nervno-myshechnoy sistemy [Molecular neurology. Part 1. Diseases of neuromuscular system]. St. Petersburg: Intermedika, 2000. 320 (in Russian).
2. Komarova N.V., Loginova A.N., Ryzhkova O.P., Polyakov A.V. Razrabotka effektivnoy sistemy detektsii duplikatsiy v gene distrofina na osnove metoda MLPA [Elaboration of an effective system of duplicate detection in a dystrophin gene using MLPA method]. Meditsinskaya genetika. 2015; 3: 17 (in Russian).
3. Groznova O.S., Treneva M.S. Geneticheskie aspekty vozniknoveniya zhizneugrozhaemykh sostoyaniy u bol'nykh miopatiey [Genetic aspects of life-threatening conditions in patients with myopathy]. Rossiyskiy vestnikperinatologii i pediatrii. 2011; 5: 38-41 (in Russian).
4. Baranich T.I., Artem'eva S.B., Kleymenova N.V., Khavkhun L.V. Konechnostno-poyasnaya progressiruyushchaya myshechnaya distrofiya tipa 2A(kal'painopatiya) [Limb-girdle muscular dystrophy type 2A (calpainopathy)]. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2015; 4: 69-74 (in Russian).
5. Holland A. Proteomic Profiling of the Dystrophin-Deficient mdx Phenocopy of Dystrophinopathy-Associated Cardiomyopathy. BiomedRes. Int. 2014: 2014: 15.
6. Tamura T. Management of myocardial damage in muscular dystrophy. Brain Nerve. 2011; 63 (11): 1217-1228.
7. Van Spaendonck-Zwarts K.Y. Van Rijsingen I.A., Van den Berg M.P. et al. Genetic analysis in 418 index patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: overview of 10 years' experience. Eur. J. Heart Fail. 2013; 14 (11): 1199-1207.
8. Sharkova I.V., Dadali E.L. Sovremennaya klassifikatsiya, geneticheskaya geterogennost' i differentsial'naya diagnostika progressiruyushchikh myshechnykh distrofiy [Modern classification, genetic heterogeneity and differential diagnostics of progressing muscle dystrophy]. Meditsinskaya genetika. 2015; 14 (4): 41-42 (in Russian).
9. Chechuro V.V., Leont'eva I.V., Sukhorukov V.S., Kleymenova N.V., Groznova O.S. Effektivnost' energotropnoy terapii u detey s miokardiodistrofiey [The efficacy of energotropic therapy in children with myocardiodystrophy]. Voprosyprakticheskoypediatrii. 2011; 6 (6): 77-81 (in Russian).
10. Politano L., Nigro G. Treatment of dystrophinopathic cardiomyopathy: review of the literature and personal results. Acta Myologica. 2012; XXXI: 24-30.
11. Kwon H.W., Kwon B.S., Kim G.B. et al. The Effect of Enalapril and Carvedilol on Left Ventricular Dysfunction in Middle Childhood and Adolescent Patients With Muscular Dystrophy. Korean Circ. J. 2012; 3: 184-191.
12. Lee T.H., Eun L.Y., Choi J.Y. Myocardial atrophy in children with mitochondrial disease and Duchenne muscular dystrophy. Korean J. Pediatr. 2014; 57 (5): 232-239.
