CC BY
127
Поражение сердечно-сосудистой системы при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера
О.С. Грознова, С.Б. Артемьева
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Cardiovascular system lesion in Becker's progressive muscular dystrophy
O.S. Groznova. S.B. Artemyeva
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Установлено, что для прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера характерно поражение сердечно-сосудистой системы в виде кардиомиопатии с сопутствующими нарушениями ритма и проводимости. Обследованы 25 больных с генетически подтвержденным диагнозом, срок наблюдения от 6 до 18 лет Согласно полученным данным, кардиомиопатия развивается у большинства (у 84%) больных, однако возраст дебюта может варьировать (обычно после 15 лет). Кардиомиопатия имеет специфические черты, не позволяющие уместить ее в рамки банального выделения дилатационного, гипертрофического и рестриктивного типов. Причиной специфичности является развитие кардиомиопатического процесса на фоне гипо-, адинамии больного и генетически детерминированного поражения кардиомиоцита. Проявления поражения сердца отличаются от таковых при миопатии Дюшенна: более выражена дилатация левого желудочка, нет ригидной тахикардии, тяжелые нарушения ритма (экстрасистолия 3-й градации по Лауну и более, неустойчивая суправентрикулярная тахикардия) и проводимости сердца (атриовентрикулярная блокада) выявляются чаще и на более ранней стадии поражения скелетных мышц (12 и 36% соответственно).
Ключевые слова: дети, прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера, кардиомиопатия, сердечно-сосудистая система, патогенез, диагностика, лечение.
Becker's progressive muscular dystrophy was ascertained to be characterized by cardiovascular system lesion as cardiomyopathy concurrent with cardiac rhythm and conduction disturbances. Twenty-five patients with the genetically determined diagnosis were examined and followed up from 6 to 18 years. According to the findings, cardiomyopathy develops in most (84%) patients; however, the age at onset can vary (usually after 15 years of age). Cardiomyopathy has specific features that cannot routinely identify as its dilated, hypertrophic, and restrictive types. The reason for its specificity is the cardiomyopathic process developing in the presence of hypo/adynamia and genetically determined cardiomyocyte injury. The manifestations of cardiac involvement differ from those of Duchenne myopathy: more obvious left ventricular dilatation; no rigid tachycardia; severe cardiac arrhythmias (Lawn grade 3 or more premature beats, unstable supraventricular tachycardia) and conduction disturbances (atrioventricular block) (12 and 36%, respectively) are more often detected at the earlier stages of skeletal muscle lesions.
Key words: children, Becker's progressive muscular dystrophy, cardiomyopathy, cardiovascular system, pathogenesis, diagnosis, treatment.
Кардиомиопатии являются тяжелыми инвалиди-зирующими заболеваниями человека и имеют неблагоприятный для жизни прогноз. В настоящее время не вызывает сомнений, что большинство прогрессирующих мышечных дистрофий сопровождается кардиомиопатией [1—3]. Развиваясь еще в детском возрасте, кардиомиопатия и сопутствующие ей сердечно-сосудистые нарушения являются основной причиной летального исхода у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями [4—7].
Прогрессирующая мышечная дистрофия Бек© О.С. Грознова, С.Б. Артемьева, 2013 Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:83-87
Адрес для корреспонденции: Грознова Ольга Сергеевна — к.м.н., в.н.с. отделения патологии сердечно-сосудистой системы МНИИ педиатрии и детской хирургии
Артемьева Светлана Брониславовна — к.м.н., зав. отделением психоневрологии
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
кера (ОМ1М 300376) имеет распространенность 3,2 на 100 000 населения и частоту 1 на 18 000 рожденных мальчиков.
характеристика детей и методы
исследования
Под проспективным наблюдением находились 25 больных с генетически подтвержденным диагнозом дистрофинопатии. Срок наблюдения — от 6 до 18 лет. Всем больным проведено биохимическое исследование сыворотки крови с определением уровня креатинфосфокиназы (подтверждено повышение в 5 раз и более), электронейромиография (подтвержден первично-мышечный характер поражения), 1—4 раза в год электрокардиографическое исследование, допплерэхокардиография и по показаниям холтеровское мониторирование электрокардиограммы в течение 24 ч.
результаты
В исследуемой группе пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера поражение сердца было выявлено у всех больных. В табл. 1 представлены жалобы пациентов на разных стадиях болезни. В каждой графе таблицы, отражающей стадию заболевания, проанализированы данные всех 25 больных, поскольку за время наблюдения заболевание у всех больных уже перешло в стадию ярких клинических проявлений.
Установлено, что у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера спектр выявляемых жалоб имеет отличия от жалоб, предъявляемых больными дистрофией Дюшенна. Жалобы, характеризующие течение хронической сердечной недостаточности (отеки, пастозность подкожной клетчатки, одышка), выявлялись в стадии ярких клинических проявлений заболевания у больных дистрофией Бек-кера приблизительно с той же частотой, что в поздней стадии дистрофии Дюшенна. Это позволяет предположить, что более длительно существующая способность переносить физические нагрузки отрицательно воздействует на сердце, создавая благоприятный фон для развития кардиомиопатии.
Сердечно-сосудистые нарушения, выявленные при кардиологическом обследовании, представлены в табл. 2. У больных миодистрофией Беккера при проведении ЭКГ не выявлена ригидная синусовая тахикардия, как у больных миодистрофией Дюшен-на, а циркадный индекс был в пределах нормативных значений. Наблюдалось как укорочение интервала P—Q (характерное для миодистрофии Дюшенна), так и замедление атриовентрикулярного проведения. Характерно вторичное удлинение интервала Q—T, Q зубец более 5 мм в левых грудных отведениях и II, III, aVF отведениях. В 56% случаев наблюдалось замедление внутрижелудочкового проведения и единичная суправентрикулярная экстрасистолия. У 76% больных выявлено нарушение процесса реполяриза-ции миокарда.
При эхокардиографическом исследовании в основном выявлялось ремоделирование левого желудочка по типу дилатации на фоне тенденции к гипертрофии миокарда и систолической дисфункции. Дилатация левого желудочка была выражена гораздо больше, чем при прогрессирующей мышечной дистрофии Дю-шенна. Снижение сократимости левого желудочка по-
Таблица 1. жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы у больных миопатией Беккера на разных стадиях заболевания, абс. (%)'
Жалобы Ранняя стадия заболевания* Яркие клинические проявления**
Боли в сердце 14 (56) 20 (80)
Учащенное сердцебиение 5 (10) 7 (28)
Пастозность жировой клетчатки 2 (8) 17 (68)
Отеки 1 (4) 11 (44)
Одышка 7 (28) 19 (76)
Ощущение неритмичного сердцебиения 2 (8) 3 (6)
Пресинкопальные состояния 0 1 (4)
Примечание.* — Больные могут прыгать, подниматься по лестнице; ** — больные не могут выполнять один из названных типов нагрузки. 1 Здесь и далее % вычислен условно.
Таблица 2. Сердечно-сосудистые нарушения, выявленные у больных миопатией Беккера (на момент окончания исследования в 2012 г.)
Сердечно-сосудистые Число больных, Число больных в возрасте
нарушения абс. (%) <15 ЛеТ 15—20 лет 20—25 лет 25—30 лет >30 лет
ГКМП 2 (8) 0 0 1 1 0
ДКМП 13 (52) 2 3 2 3 3
ГКМП+ДКМП 6 (25) 0 2 1 3 0
Желудочковая экстрасистолия 3 (12) 0 2 0 0 1 >3-й градации по Лауну
АВБ 1—2-й степени 9 (36) 12 13 2
Клапанная дисфункция* 12 (48) 1 1 2 5 3
Примечание. ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; АВБ — атриовентрикулярная блокада. * — Регургитация второй степени и более на митральном и/или аортальном клапанах.
Примечание. * — У одного больного в течение периода наблюдения было несколько обследований, каждое из которых попадает в соответствующую графу в зависимости от возраста больного на момент обследования.
Таблица 3. Динамика фракции выброса и конечного диастолического диаметра левого желудочка в зависимости от возраста больного миопатией Беккера*
Показатель Возраст больных
<15 лет 15—20 лет 20—25 лет 25- -30 лет >30 лет
Фракция выброса (Тейххольц), % 56 46 43 39 27
Конечный диастолический диаметр левого желудочка, мм 51 54 56 58 62
являлось уже на ранних стадиях поражения скелетных мышц. В целом, спектр выявляемых сердечно-сосудистых нарушений при миодистрофии Беккера более схож с таковым при миодистрофии Эмери — Дрейфус-са [8], нежели с миодистрофией Дюшенна.
Динамика фракции выброса и конечного диасто-лического диаметра левого желудочка в зависимости от возраста больного прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера представлена в табл. 3.
Таким образом, у больных миодистрофией Бекке-ра выявляется поражение миокарда по типу умеренной симметричной необструктивной гипертрофии с последующей прогрессирующей выраженной ди-латацией полости левого желудочка, сопровождающейся значительным прогрессирующим снижением сократимости миокарда. На фоне дилатации левого желудочка появляется митральная регургитация до второй степени (реже — аортальная), а также нарушения ритма и/или проводимости сердца (48% больных), что также создает предпосылки для вторичного ремоделирования миокарда по типу дилатации.
У больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера на первый план в лечении выходит терапия кардиомиопатии и сердечной недостаточности [9]. Следует отметить, что клинические проявления сердечной недостаточности у таких больных сильно маскированы поражением костно-мышечной системы: псевдогипертрофия и атрофия мышц маскирует пастозность жировой ткани, контрактуры голеностопных суставов затрудняют визуализацию отеков голеней и стоп, генерализованная мышечная слабость приводит к резкому ограничению физической активности и даже при низких показателях сократимости миокарда признаков сердечной недостаточности в виде одышки и тахикардии при физической нагрузке длительное время не наблюдается.
Тактика лечения сердечно-сосудистых нарушений у больных:
1) при установлении диагноза назначалась терапия глюкокортикоидами в низких дозах из расчета по преднизолону от 0,35 до 0,75 мг/кг в сутки в зависимости от переносимости [10];
2) на момент появления клинической симптоматики миопатического синдрома, подтвержденного
результатами молекулярно-генетической диагностики (но не ранее 6-летнего возраста), начинали прием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента из расчета по капотену 0,5—0,75 мг/кг в сутки под контролем артериального давления [11];
3) терапию бета-блокатором назначали с осторожностью (при отсутствии противопоказаний). Выбор делался в пользу карведилола (неселективный бета-блокатор с альфа-адреноблокирующим действием и мембраностабилизирующим эффектом). Доза препарата подбиралась индивидуально, обычно не превышая 12,5 мг/сут (набор дозы постепенный). Прием длительный;
4) симптоматическая терапия сердечной недостаточности диуретиками проводилась по общепринятым рекомендациям при наличии симптомов сердечной недостаточности II степени и более;
5) терапия препаратами дигиталиса давала слабый положительный эффект, в то время как побочные эффекты были частыми, вследствие чего применение препарата было ограничено;
6) антиаритмическая терапия подбиралась индивидуально под контролем ЭКГ и холтеровского мониторирования. Следует отметить, что у больных миодистрофией Беккера, в отличие от больных мио-дистрофией Дюшенна, чаще выявлялись жизнеугро-жаемые нарушения ритма и проводимости сердца, требующие назначения антиаритмических препаратов. Наравне с больными миопатией Эмери — Дрей-фусса эти пациенты являются группой, угрожаемой по внезапной сердечной смерти [12].
Подобный подход к лечению в исследуемой группе больных позволил достичь низких показателей смертности, возраст наступления летального исхода (32 и 34 года) был большим для больных с дистрофи-нопатией. За период наблюдения смертность составила 8%. Средний возраст больных на момент завершения наблюдения 24 года.
Кардиомиопатические проявления (оцениваемые по конечному диастолическому диаметру левого желудочка и фракции выброса левого желудочка) неуклонно прогрессировали у всех больных, несмотря на проводимую терапию, однако темпы прогрессиро-вания и тяжесть проявлений кардиомиопатии были ниже ожидаемых. Малое количество летальных исхо-
дов у больных (n=2) не позволило провести статистическую оценку влияния данной терапии на показатели выживаемости.
обсуждение
Особенностями кардиомиопатии при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера являются:
— вариабельность эхокардиографических показателей — у одного и того же больного на протяжении заболевания может наблюдаться смена гипертрофии миокарда на дилатацию, диастолической дисфункции на систолическую;
— низкая частота предъявления кардиологическх жалоб и их поздний дебют по сравнению с жалобами на слабость мышц и контрактуры суставов;
— отсутствие пациентов с благоприятным, относительно благоприятным или хотя бы стабильным течением кардиомиопатии; у всех больных наблюдается неуклонное прогрессирование кариомиопатических нарушений.
Особенным является «ответ» кардиомиопатии на лечение: если терапия назначается симптоматически (т. е. уже после появления симптомов недостаточности кровообращения), лечение дает незначимый и непродолжительный эффект. В то же время раннее назначение терапии (на момент появления ремоде-лирования миокарда и/или изолированной систолической дисфункции без признаков недостаточности кровообращения) ингибитором ангиотензинпрев-ращающего фермента и бета-блокатором, а также раннее длительное (многолетнее) назначение глю-кокортикоидов в низких дозах способствуют продлению срока жизни больных. Успешным можно считать лечение, при котором дебют кардиомиопатических проявлений наблюдается позднее, замедляются темпы прогрессирования кардиомиопатии и уменьшается тяжесть ее течения.
Причины, по которым кардиомиопатия у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями отличается от других видов кардиомиопатий, следующие:
1) кардиомиопатия развивается у больного, неспособного к адекватным физическим нагрузкам, а именно физическая нагрузка служит той «лакмусовой бумажкой», которая позволяет проявляться кардиологическим жалобам и клинической картине сердечной недостаточности. Поэтому клинические признаки кардиомиопатии «маскированы» и протекают на ранних и развернутых стадиях заболевания
субклинически. Первые клинические признаки кар-диомиопатии проявляются при очень низких функциональных показателях работы сердечной мышцы;
2) кардиомиопатия протекает на фоне генетически детерминированного поражения кардиомиоцита, приводящего к отсутствию или дефициту какого-либо структурного белка.
Поражение сердечно-сосудистой системы при ми-опатии Беккера возникает в результате сочетанно-го воздействия на сердце нескольких поражающих факторов: миокардиального (вследствие дефицита или неполноценно синтезируемого структурного белка кардиомиоцита); аритмогенного (вследствие наличия нарушений ритма и проводимости сердца); вторичного (вследствие перегрузки миокарда объемом крови или повышенным давлением обычно на фоне клапанной дисфункции).
Особенностью больных миодистрофией Беккера является отсутствие активного предъявления кардиологических жалоб. Выявить их может только целенаправленный сбор анамнеза. Причин тому несколько: во-первых, поражение скелетных мышц дебютирует гораздо раньше поражения миокарда, и именно поражение скелетных мышц на первых этапах заболевания в наибольшей степени «бросается в глаза» и снижает качество жизни больного, в то время как кардиологические жалобы на ранних этапах поражения сердца неспецифичны и не привлекают к себе внимания.
К моменту, когда фракция выброса снижается до такой степени, что можно ожидать появления первых клинических симптомов хронической сердечной недостаточности, которые, как известно, возникают при физической нагрузке, больной не способен на адекватную физическую нагрузку вследствие прогрессирования миопатического синдрома и контрактур конечностей. Таким образом, выявление кардиомиопатии на ранних стадиях становится затруднительным. Лишь при появлении признаков застойной сердечной недостаточности, когда уже имеются кардиологические жалобы в покое или при незначительном напряжении (одышка, учащенное сердцебиение и пр.), больной обращается к врачу. В результате упускается момент оказания своевременной эффективной помощи.
Становится очевидным, что больным прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера следует проводить превентивное кардиологическое обследование для раннего выявления кардиомиопатии и своевременного начала лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Van Spaendonck-Zwarts K.Y., Van Rijsingen I.A., Van den Berg M.P.et al. Genetic analysis in 418 index patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: overview of 10 years' experience. Eur J Heart Fail 2013; 14: 11: 1199—207.
2. Groh W.J. Arrhythmias in the muscular dystrophies. Heart Rhythm 2012; 9: 11: 1890—1895.
3. Finsterer J., St0berger C, KellerH. Arrhythmia-related workup in hereditary myopathies. J Electrocardiol 2012; 45: 4: 376— 384.
4. Tamura T. Management of myocardial damage in muscular dystrophy. Brain Nerve 2011; 63: 11: 1217—1228.
5. FayssoilA, Nardi O, OrlikowskiD, Annane D. Cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: pathogenesis and therapeutics. Heart Fail Rev 2010; 15: 1: 103—107.
6. Van Bockel E.A., Lind J.S., Zijlstra J.G. et al. Cardiac assessment of patients with late stage Duchenne muscular dystrophy. Neth Heart J 2009; 17: 6: 232—237.
7. Neuen-Jacob E. Muscular dystrophies. Pathologe 2009; 30: 5: 357—364.
8. Грознова О.С, Новиков П.В, Белозеров Ю.М. и др. Диагностика и тактика лечения поражения сердца при аутосом-но-доминантной прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери—Дрейфусса. Рос вестн перинатол и педиатр 2007; 3: 42—47. (Groznova O.S., Novikov P.V., Belozerov Yu.M. i dr. Diagnosis and treatment strategy of heart disease in autosomal-dominant progressive muscular dystrophy Emery— Dreyfuss. Ros vestn perinatol i pediatr 2007; 3: 42—47.)
9. Грознова О.С., Чечуро В.В. Лечение кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями. Рос вестн перинатол и педиатр 2011; 2: 58—62. (Groznova O.S., Chechuro V.V. Treatment of cardiomyopathy in patients with progressive muscular dystrophy.Ros vestn perinatol i pediatr 2011; 2: 58—62.)
10. Грознова О.С, Шаховская Н.И., Артемьева В.Б, Тренева М.С. Эффективность терапии преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшен-на—Беккера. Рос вестн перинатол и педиатр 2011; 3: 46—48. (Groznova O.S., Shaxovskaya N.I., Artem'eva V.B. i dr. The effectiveness of therapy with prednisone in patients with progressive muscular dystrophy, Duchenne / Becker. Ros vestn perinatol i pediatr 2011; 3: 46—48.)
11. Грознова О.С, Тренева М.С. Применение ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов у больных миопатией Дюшенна в длительном катамнезе. Рос вестн перинатол и педиатр 2012; 4: 1: 87—89. (Groznova O.S., Treneva M.S. The use of ACE inhibitors and beta-blockers in patients with Duchenne's myopathy in prolonged catamnesis Ros vestn perinatol i pediatr 2012; 4: 1: 87—89.)
12. Грознова О.С, Тренева М.С. Генетические аспекты возникновения жизнеугрожаемых состояний у больных с миопатией. Рос вестн перинатол и педиатр 2011; 5: 38—41. (Groznova O.S., Treneva M.S.Genetic aspects of a life-threatening conditions in patients with myopathy. Ros vestn perinatol i pediatr 2011; 5: 38—41.)
Поступила 20.05.13
