CC BY
22
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Прогнозирование рецидивов гиперплазии эндометрия без атипии
Оразов М.Р.1, Михалева Л.М.2, Муллина И.А.1, Айвазова З.С.1
1 Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
2 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Ав-цына, Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 117418, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
С каждым годом растет число пациенток, страдающих раком эндометрия. К сожалению, диагностика данной патологии часто происходит на поздних стадиях, что затрудняет последующую тактику ведения пациенток и прогноз заболевания. Гиперплазия эндометрия, в частности атипическая, считается истинным предраковым заболеванием, поэтому прогнозирование исходов будет способствовать профилактике ма-лигнизации, а также восстановлению и сохранению репродуктивной функции. В обзоре рассмотрены методы прогнозирования и профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Анализ полученных данных, написание текста - Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Айвазова З.С.
Для цитирования: Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Айвазова З.С. Прогнозирование рецидивов гиперплазии эндометрия без атипии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 122-125. 001: ИйрБ:// doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppL-122-125 Статья поступила в редакцию 12.12.2022. Принята в печать 10.01.2023.
Ключевые слова:
гиперплазия эндометрия; рецидивирование гиперплазии эндометрия; прогнозирование; рак эндометрия; факторы риска
Prediction of relapses of endometrial hyperplasia without atypia
OrazovM.R.1, Mikhaleva L.M.2, 1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN UniMullina I.A.1, Aivazova Z.S.1 versity), 117198, Moscow, Russian Federation
2 Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyn, Petrovsky National Research Centre of Surgery, 117418, Moscow, Russian Federation
Abstract
Number of patients with endometrial cancer is increasing every year. Unfortunately, the diagnosis of endometrial cancer often occurs at a late stage, which complicates subsequent tactics of patient management and prognosis. Endometrial hyperplasia, particularly atypical endometrial hyperplasia, is a true precancerous disease, so predicting the outcome will help to prevent malignization and restore and preserve reproductive function. This review considers methods of predicting and preventing recurrence of endometrial hyperplasia.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Analysis of the received data, writing the text - Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Mullina I.A., Aivazova Z.S.
For citation: Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Mullina I.A., Aivazova Z.S. Prediction of relapses of endometrial hyperplasia without atypia. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11. Supplement: 122-5. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-122-125 (in Russian) Received 12.12.2022. Accepted 10.01.2023.
Keywords:
endometrial hyperplasia; recurrent endometrial hyperplasia; prognosis; endometrial cancer; risk factors
Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Айвазова З.С. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЦИДИВОВ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ БЕЗ АТИПИИ
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой аномальную пролиферацию желез эндометрия, обусловленную наличием цитологических и тканевых архитектурных изменений и увеличением соотношения железистого и стромального компонентов >1.
Распространенность ГЭ составляет 133 случая на 100 тыс. женщин [1]. Однако указанная статистика не учитывает значительную долю бессимптомных и недиагностированных клинических ситуаций [2]. Проблема ГЭ не утрачивает своей значимости в связи с увеличением частоты коморбидной нозологии в отношении дисфункций эндокринной системы женщин [3].
ГЭ может быть поликлональным пролиферативным (ГЭ без атипии) или моноклональным предраковым поражением (ГЭ с атипией), дифференцированным на основании ключевого морфологического фенотипа: цитологической атипии, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2014 г. [4]. Согласно литературным данным, ГЭ без атипии наблюдается чаще и в определенных ситуациях подвергается спонтанной регрессии, однако в 3-10% случаев ГЭ прогрессирует до атипических форм, а 1-5% - до рака эндометрия (РЭ) [5].
А.Д. Каприн и соавт. в 2019 г. опубликовали следующие статистические данные: у 27 151 российских пациенток был диагностирован РЭ, что составило 8% в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения [6]. Американское онкологическое общество выявило, что с каждым годом распространенность РЭ увеличивается на 1%, а смертность - на 2%. Также отмечалось, что ~70% женщин, страдающих РЭ, имели высокий индекс массы тела (ИМТ) и низкую физическую активность [7].
Заболевание имеет многофакторную этиологию, однако основная роль в возникновении и развитии гиперпластических процессов в эндометрии принадлежит нарушению гормонального гомеостаза, ассоциированного с гиперэстро-генизмом на фоне дефицита прогестерона (ПР). Изменение рецепторной активности эндометрия и хроническая гипер-эстрогения приводят к развитию патологической пролиферации [8].
Факторы риска развития ГЭ тесно связаны с известными факторами риска РЭ. Наиболее важные из них - возраст (старше 35 лет), ожирение, метаболический синдром, наследственность - синдром Линча, сахарный диабет, анову-ляция, синдром поликистозных яичников, гиперпролакти-немия, опухоли яичников - гранулезно-клеточная опухоль яичника, экзогенное воздействие эстрогена - терапия та-моксифеном, менопаузальная гормональная терапия [8].
Учитывая, что ГЭ без атипии имеет относительно доброкачественное течение [5], таким пациенткам предлагается консервативное лечение, чтобы сохранить фертильность и избежать операции с высоким риском послеоперационных осложнений в долгосрочной перспективе. Между тем в 74,281% случаев у пациенток с выжидательной тактикой ведения на фоне модификации образа жизни (снижение ИМТ и т.д.) отмечается спонтанный регресс [9]. По этой причине с каждым годом растет интерес к клинико-анамнестиче-ским и молекулярно-генетическим факторам, которые по-
зволят нам в дальнейшем прогнозировать, а также проводить профилактику и адекватное лечение пациенток, страдающих ГЭ.
A. Orbo и соавт. (2019) доказали влияние ожирения на рецидив ГЭ: женщины с ИМТ >26 кг/м2 составили группу высокого риска развития рецидива [10]. Таким образом, ожирение - это ведущий модифицируемый фактор риска, который увеличивает риск рецидивирования ГЭ в 3 раза [11].
На сегодняшний день для прогнозирования ГЭ известно ограниченное количество иммуногистохимических маркеров: к примеру, большинство исследований было сосредоточено на изучении экспрессии рецепторов к эстрогенам (ЭР) и ПР, которые легко определяются с помощью иммуногистохимических исследований [12, 13].
D.A. Gibson и соавт. выявили, что наблюдается повышение экспрессии ЭРа при ГЭ без атипии по сравнению с нормальным эндометрием [14]. Однако E.T. SLettenn и соавт. при изучении данной прогностической модели не доказали наличие связи между экспрессией эстрогена и рецидивом ГЭ [13].
Одним из основных звеньев регуляции репродуктивных функций является ПР, который имеет точки приложения в различных органах: матка, яичники, молочные железы, мозг. Действия ПР опосредуются его рецепторами, которые в основном состоят из двух ядерных изоформ (ПР-А и ПР-В), имеющих различные паттерны экспрессии и функциональные профили [12]. Экспрессия ПР-А и ПР-В в эндо-метриальных железах и строме, полученных при биопсии эндометрия до лечения гиперпластических процессов в нем, имеет статистически значимую связь с рецидивом ГЭ [15].
Женщины с соотношением ПР-А/ПР-В <1 до лечения имеют более высокий риск рецидива (71%) по сравнению с женщинами с соотношением ПР-А/ПР-В >1 (19%) [12, 16]. E.T. SLettenn и соавт. при изучении данной прогностической модели выявили, что рецидив ГЭ без атипии связан с низкой экспрессией стромальной ПР-A и высокой экспрессией железистого ПР-B [13].
Во время циклической трансформации эндометрия, частичного отторжения и репарации тканей во время менструации важную роль играет запрограммированная гибель клеток (апоптоз) [17]. Регуляция апоптоза происходит за счет оптимального соотношения антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы 2 (BcL-2) и инициатора апоптоза гена Х-белка, ассоциированного с BcL-2 (BAX) [18, 19]. Наблюдается значительное увеличение экспрессии BcL-2 при ГЭ без атипии по сравнению с атипической формой [17]. Однако основанная на этом прогностическая модель требует дальнейшего изучения определения значения BcL-2 и BAX в ре-цидивировании ГЭ на больших выборках.
Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) участвует в регуляции апоптоза и клеточной пролиферации, ингибируя активированные фактором роста внутриклеточные сигнальные пути. Мутации PTEN играют признанную роль в канцерогенезе эндометрия [16, 20]. Однако PTEN в сочетании с фосфо-AKT или фосфо-mTOR показали значительные результаты в прогнозировании ГЭ [15]. Тем не менее дан-
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
ная прогностическая модель, рассмотренная E.T. SLettenn и соавт. (2017), не выявила наличия связи между рецидивом ГЭ и экспрессией PTEN [13].
G. D'AndriLLi и соавт. в своем исследовании изучили значимость pRb2/p130 в развитии пролиферативных процессов эндометрия. Была отмечена высокая экспрессия данного регулятора клеточного цикла при ГЭ без атипии [20]. Показана значимая роль в формировании ГЭ мутаций в генах KRAS, BRAF, NRAS в 15% образцов эндометрия при гиперплазии без атипии [16].
Малоизученными, но многообещающими в плане прогнозирования ГЭ, по данным литературы, оказались маркеры NRF2, сурвивин, Ki-67, MMR, Dusp6, GRP78, которые тоже требуют дальнейшего изучения [13, 21].
Здоровый образ жизни и модификация факторов риска (например, снижение ИМТ у пациенток с синдромом полики-
стозных яичников или с гиперпролактинемией, аменореей, а также выявление и удаление опухолей, секретирующих эстроген) относятся к важнейшим мерам профилактики ГЭ [5, 22, 23].
Заключение
Таким образом, своевременная диагностика и адекватное лечение гиперпластических процессов эндометрия относятся к важным факторам профилактики РЭ. Имунногистохими-ческие исследования позволяют не только прогнозировать риски рецидивирования ГЭ, но и контролировать течение заболевания. Однако на данный момент нет универсального маркера, который позволил бы прогнозировать возможность диагностики гиперплазии и ее рецидивирование. Необходимы дальнейшие исследования в данной области.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Оразов Мекан Рахимбердыевич (Mekan R. Orazov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: omekan@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1767-5536
Михалева Людмила Михайловна (Lyudmila M. Mikhaleva) - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына, Москва, Российская Федерация E-mail: mikhalevam@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2052-914X
Муллина Ирина Александровна (Irina A. Mullina) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: 211irina2111@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-5773-6399
Айвазова Зарина Сабировна (Zarina S. Aivazova) - ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: zarinaaivazova@gmail.com
ЛИТЕРАТУРА
1. He Y., Wang Y., Zhou R., et al. Oncologic and obstetrical outcomes after fertility-preserving retreatment in patients with recurrent atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. Published Online. 2020. October 13. DOI: https://doi.org/10.1136/ijgc-2020-001570
2. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А. Гиперплазия эндометрия: современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 62-67.
3. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Муллина И.А., Артеменко Ю.С. Гиперплазия эндометрия - от патогенеза к эффективной терапии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 21-28.
4. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D. et al. New WHO classification of endometrial hyperplasias // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015. Vol. 75. P. 135-136.
5. Chen H., Strickland A.L., Castrillon D.H. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: Updates and future directions // Semin. Diagn. Pathol. 2022. Vol. 39, N 3. P. 137-147. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semdp.2021.12.001 Epub 2021 Dec 10. PMID: 34920905; PMCID: PMC9035046
6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзодова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Москва : МНИОИ имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 252 с.
7. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. Atlanta : American Cancer Society, 2021.
8. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S., Juhasz-Boss I., Brucker S., Tempfer C.B. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer // Arch. Gynecol. Obstet. 2022. Vol. 306, N 2. P. 407-421. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06380-5 Epub 2022 Jan 10. PMID: 35001185; PMCID: PMC9349105.
9. Orazov M.R., Mihaleva L.M., Orekhov R.E., Mullina I .A. Prevention of en-dometrial hyperplasia without atypia in women of reproductive age // Gynecology.
2021. Vol. 23, N 5. P. 454-458. DOI: https://doi.Org/10.26442/20795696.2021.5. 201217
10. Orbo A., Ames M., Vereide A.B., Straume B. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens // BJOG. 2019. Vol. 123. P. 1512-1519.
11. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M., Luesley D.M., Coomarasamy A., Gupta J.K. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207, N 4. P. 266.e1-266.e12.
12. MacLean J.A. 2nd, Hayashi K. Progesterone actions and resistance in gynecological disorders // Cells. 2022. Vol. 11, N 4. P. 647. DOI: https://doi.org/10.3390/ cells11040647 PMID: 35203298; PMCID: PMC8870180.
13. Sletten E.T., Arnes M., Lysa L.M., Larsen M., Orbo A. Significance of progesterone receptors (PR-A and PR-B) expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia: A retrospective cohort study // BJOG. 2019. Vol. 126. P. 936-943.
14. Gibson D.A., Saunders P.T. Estrogen dependent signaling in reproductive tissues - a role for estrogen receptors and estrogen related receptors // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 348, N 2. P. 361-372.
15. van der Putten L.J.M., van Hoof R., Tops B.B.J., Snijders M.P.L.M., van den Berg-van Erp S.H., van der Wurff A.A.M. et al. Molecular profiles of benign and (pre) malignant endometrial lesions // Carcinogenesis. 2017. Vol. 38, N 3. P. 329-335.
16. Travaglino A., Raffone A., Saccone G. et al. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019. Vol. 98. P. 1086-1099.
17. Travaglino A., Raffone A., Saccone G. et al. PTEN as a predictive marker of response to conservative treatment in endometrial hyperplasia and early endome-
Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Айвазова З.С. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЦИДИВОВ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ БЕЗ АТИПИИ
trial cancer. A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 231. P. 104-110.
18. Uccella S., Zorzato P.C., Dababou S., Bosco M., Torella M., Braga A. et al. Conservative management of atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer in childbearing age women // Medicina (Kaunas). 2022. Vol. 58, N 9. P. 1256. DOI: https:// doi.org/10.3390/medicina58091256 PMID: 36143933; PMCID: PMC9504942.
19. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum. Re-prod. Update. 2017. Vol. 23, N 2. P. 232-254.
20. D'Andrilli G., Bovicelli A., Paggi M.G., Giordano A. New insights in endometrial carcinogenesis // J. Cell. Physiol. 2012. Vol. 227, N 7. P. 2842-2846. DOI: https://doi. org/10.1002/jcp.24016 PMID: 22105917.
21. Slettenn E.T., Arnes M., Lysa L.M., Moe B.T., Straume B., Orbo A. Prediction of relapse after therapy withdrawal in women with endometrial hyperplasia: a long-term follow-up study // Anticancer Res. 2017. Vol. 37. P. 2529-2536.
22. Dore M., Filoche S., Danielson K., Henry C. Efficacy of the LNG-IUS for treatment of endometrial hyperplasia and early stage endometrial cancer: Can bio-markers predict response? // Gynecol. Oncol. Rep. 2021. Vol. 36. Article ID 100732. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gore.2021.100732 PMID: 33718563; PMCID: PMC7 933258.
23. Mittermeier T., Farrant C., Wise M.R. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia // Cochrane Database Syst. Rev. 2020. Vol. 9, N 9. CD012658. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012658.pub2 PMID: 32909630; PMCID: PMC8200645.
REFERENCES
1. He Y., Wang Y., Zhou R., et al. Oncologic and obstetrical outcomes after fertility-preserving retreatment in patients with recurrent atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer Published Online. 2020. October 13. DOI: https://doi.org/10.1136/ijgc-2020-001570
2. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Mullina I.A. Endometrial hyperplasia: a modern view of the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (3): 62-7. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2022-10-3-62-67 (in Russian)
3. Orazov M.R., Khamoshina M.B., Mullina I.A., Artemenko Yu.S. Endometrial hyperplasia - from pathogenesis to effective therapy. Akusherstvo i ginekologiya novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3): 21-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3-21-28 (in Russian)
4. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D., et al. New WHO classification of endometrial hyperplasias. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015; 75: 135-6.
5. Chen H., Strickland A.L., Castrillon D.H. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: Updates and future directions. Semin Diagn Pathol. 2022; 39 (3): 137-47. DOI: https://doi.org/10.1053Zi.semdp.2021.12.001 Epub 2021 Dec 10. PMID: 34920905; PMCID: PMC9035046
6. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzodova A.O. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Moscow: MNIOI imeni P.A. Gertsena - filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2020: 252 p. (in Russian)
7. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. Atlanta: American Cancer Society, 2021.
8. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S., Juhasz-Böss I., Brucker S., Temp-fer C.B., et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer. Arch Gynecol Obstet. 2022; 306 (2): 407-21. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06380-5 Epub 2022 Jan 10. PMID: 35001185; PMCID: PMC9349105.
9. Orazov M.R., Mihaleva L.M., Orekhov R.E., Mullina I.A. Prevention of endometrial hyperplasia without atypia in women of reproductive age. Gynecology. 2021; 23 (5): 454-8. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.5.201217
10. Orbo A., Arnes M., Vereide A.B., Straume B. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens. BJOG. 2019; 123: 1512-9.
11. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M., Luesley D.M., Coomarasamy A., Gupta J.K. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2012; 207 (4): 266.e1-12.
12. MacLean J.A. 2nd, Hayashi K. Progesterone actions and resistance in gynecological disorders. Cells. 2022; 11 (4): 647. DOI: https://doi.org/10.3390/ cells11040647 PMID: 35203298; PMCID: PMC8870180.
13. Sletten E.T., Arnes M., Lysa L.M., Larsen M., Orbo A. Significance of progesterone receptors (PR-A and PR-B) expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia: A retrospective cohort study. BJOG. 2019; 126: 936-43.
14. Gibson D.A., Saunders P.T. Estrogen dependent signaling in reproductive tissues - a role for estrogen receptors and estrogen related receptors. Mol Cell Endocrinol. 2012; 348 (2): 361-72.
15. van der Putten L.J.M., van Hoof R., Tops B.B.J., Snijders M.P.L.M., van den Berg-van Erp S.H., van der Wurff A.A.M., et al. Molecular profiles of benign and (pre) malignant endometrial lesions. Carcinogenesis. 2017; 38 (3): 329-35.
16. Travaglino A., Raffone A., Saccone G., et al. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019; 98: 1086-99.
17. Travaglino A., Raffone A., Saccone G., et al. PTEN as a predictive marker of response to conservative treatment in endometrial hyperplasia and early endometrial cancer. A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 231: 104-10.
18. Uccella S., Zorzato P.C., Dababou S., Bosco M., Torella M., Braga A., et al. Conservative management of atypical endometrial hyperplasia and early endome-trial cancer in childbearing age women. Medicina (Kaunas). 2022; 58 (9): 1256. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina58091256 PMID: 36143933; PMCID: PMC9504942.
19. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017; 23 (2): 232-54.
20. D'Andrilli G., Bovicelli A., Paggi M.G., Giordano A. New insights in endometrial carcinogenesis. J Cell Physiol. 2012; 227 (7): 2842-6. DOI: https://doi.org/10.1002/ jcp.24016 PMID: 22105917.
21. Slettenn E.T., Arnes M., Lysa L.M., Moe B.T., Straume B., Orbo A. Prediction of relapse after therapy withdrawal in women with endometrial hyperplasia: a long-term follow-up study. Anticancer Res. 2017; 37: 2529-36.
22. Dore M., Filoche S., Danielson K., Henry C. Efficacy of the LNG-IUS for treatment of endometrial hyperplasia and early stage endometrial cancer: Can bio-markers predict response? Gynecol Oncol Rep. 2021; 36: 100732. DOI: https://doi. org/10.1016/j.gore.2021.100732 PMID: 33718563; PMCID: PMC7933258.
23. Mittermeier T., Farrant C., Wise M.R. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 9 (9): CD012658. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012658.pub2 PMID: 32909630; PMCID: PMC8200645.
