Прогнозирование прогрессирования хронической сердечной недостаточности ишемического генеза по структурно-функциональным показателям сосудистого ремоделирования Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии

УДК 616.1

В.П. Омельченко1, А.А. Кастанаян2, С.А. Затонский2, А.А. Демидова1, Е.С. Яровова2

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОГРЕССИРОВАВ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА ПО СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ПОКАЗАТЕЛЯМ СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ

Ростовский государственный медицинский университет Кафедра медицинской и биологической физики Кафедра внутренних болезней № 2

Цель: разработать прогностический математический инструментарий для определения изменения тяжести ХСН (по ФК NYHA) в динамике в зависимости от выраженности структурно-функционального ремо-делирования магистральных артерий

Материалы и методы: В клиническое исследование включено 78 пациентов с ХСН II—IV ФК NYHA. У больных определяли толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонной артерии, растяжимость аорты, сосудодвигательную функцию плечевой артерии по амплитуде эндотелийзависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД), измеряли скорость пульсовой волны (СПВ) артерий. Для разработки математической модели использовали регрессионный анализ (логистическая регрессия).

Результаты: К факторам, влияющим на прогрессирование ХСН отнесли амплитуду ЭЗВД (р=0,011), амплитуду ЭНЗВД (р=0,05), ТКИМ (р=0,015), растяжимость аорты (р=0,05). С прогрессированием ХСН наиболее тесно были ассоциированы амплитуда ЭЗВД и величина ТКИМ. Начиная со значения ТКИМ, равного 0,9, вероятность риска повышения ФК ХСН возрастала с высоким градиентом, достигая при 1,1 мм -47,3%, а при 1,2 мм - 71,3%.

Заключение: увеличение ФК ХСН происходит сопряженно с прогрессированием структурного и функционального ремоделирования сосудов.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, прогрессирование, прогнозирование, сосудистое ремоделирование, математическая модель.

V.P. Omelchenko, A.A. Kastanajan, S.A. Zatonskij, A.A. Demidova, E.S. Jarovova

PREDICTING THE PROGRESSION OF CHRONIC HEART FAILURE OF ISCHEMIC ORIGIN ON STRUCTURAL AND FUNCTIONAL CHARACTERISTICS OF VASCULAR REMODELING

Rostov State Medical University

Purpose: to develop predictive mathematical tools to determine changes in the severity of heart failure(CHF) over time depending on the severity of structural and functional remodeling of arteries.

Materials and methods: in a clinical study included 78 patients with CHF II-IV NYHA FC. In patients were determined the thickness of the intima-media complex (TIM) carotid artery, aortic distensibility, endothelium independent(EIV) and endothelium-dependent vasodilation (EDV), measured the speed of pulse wave (SPV) of the arteries. The mathematical models used to develop regression analysis (logistic regression).

Results: factors influencing the progression of chronic heart failure attributed the amplitude of EIV (p = 0,011), amplitude of EDV (p = 0,05), TIM (p = 0,015), aortic distensibility (p = 0,05). With the progression of chronic heart failure most closely associated were the EIV and the value of amplitude TIM. Starting with TIM equal to 0,9, the risk increased FC CHFhigh gradient, reaching 1,1 mm-47,3%, and at 1,2 mm-71,3%.

Summary: increased FC CHF is combined with progression of structural and functional remodeling of blood vessels.

Key words: chronic heart failure, progression, forecasting, vascular remodeling, mathematical modelis.

Журнал фундаментальной медицины и биологии

оригинальные статьи

Введение

Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Развитие ХСН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. Основными причинами развития ХСН является ишемическая болезнь сердца с артериальной гипертензией или без нее. Однако, вне зависимости от причины с определенного момента про-грессирование заболевания происходит по общим закономерностям. При этом, ключевые позиции занимает сосудистое ремоделирование. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) развивается выраженная дисфункция эндотелия, которая обусловлена, прежде всего, гиперактивацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-аль-достероновой систем, а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, и характеризуется снижением продукции вазодилатирующих и усилением синтеза вазоконстрикторных веществ. В свою очередь, дисфункция эндотелия вызывает ремоде-лирование сосудов и способствует становлению и прогрессированиюХСН. Ремоделирование сосудов — важный механизм, ответственный за процессы увеличения сосудистого резерва, ауторегуляции органного кровотока и развития атеросклероза [1]. На функциональное состояние эндотелия и его гормональную активность, помимо тромбоцитар-ных медиаторов агрегации и биологически активных веществ, как циркулирующих в крови, так и и продуцируемых самим эндотелием, существенное регулирующее влияние оказывает увеличение напряжения сдвига, характеризуемое увеличением скорости пульсовой волны. Ремоделирование сосудов начинается как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Прогрессирование ремоделирования сосудов состоит в постепенном переходе от компенсаторных и функциональных реакций сосудов к патологическим структурным изменениям, которые приводят к расстройствам системного и регионарного кровообращения [2,3].Установлена тесная взаимосвязь между увеличением жесткости и толщины сосудистой стенки и риском развития кардиальных и церебральных осложнений. Так, у больных с ише-мической болезнью сердца (ИБС) нарушение эн-дотелийзависимой вазодилатации находится в прямой зависимости от степени поражения венечного русла и тяжести клинического состояния, являясь одним из самых ранних маркеров и важных патогенетических звеньев атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемии миокарда и возникновения коронарного тромбоза [4]. Однако значимость сосудистого ремоделирования для прогрессирования ХСН изучена в меньшей степени. Изучение патогенетических взаимосвязей между структурно-функциональными изменениями сосудов и прогресси-рованием ХСН представляет научный интерес и

имеет практическую значимость для выработки новых прогностических моделей.

Цель работы - разработать прогностический математический инструментарий для определения изменения тяжести ХСН (по ФК NYHA) в динамике в зависимости от выраженности структурно-функционального ремоделирования магистральных артерий.

Материалы и методы

В клиническое исследование было включено 78 пациентов с XCHII-IV ФК NYHA, в том числе 65 (83,3%) мужчин и 13 (16,7%) женщин. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 60,2+9,9 лет. Все больные ранее перенесли острый крупноочаговый инфаркт миокарда (ОИМ); повторный ОИМ наблюдался у 9 (11,5 %) больных.

При оценке степени тяжести ХСН у 33 (42,3%) больных выявлен II ФК, 30 (38,5%) - III ФК и у15 (19,2 %) - IV ФК. Длительность течения ХСН у включенных в исследование больных составила в среднем 3,2+0,7 года.

Включенные в исследование пациенты были разделены на две группы в зависимости от тяжести ХСН. Больные со II ФК ХСН были объединены в 1 группу (n=33), а с III-IV ФК ХСН - во 2 группу (n=45). В 1 группе было 28 мужчин и 5 женщин, во 2 группе - 37 мужчин и 8 женщин. Контрольную группу составили 15 человек в возрасте от 55 до 63 лет (средний возраст 62,3+7,6 лет) без признаков ИБС, артериальной гипертензии и ИБС.

Определение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ)и сосудодвигательной функции плечевой артерии проводили в режиме двухмерного ультразвукового сканирования с помощью ультразвуковой системы ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенной линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для измерения ТКИМ сканировали дистальную часть (10-20 мм) правой сонной артерии в продольном сечении. Измерения проводились трижды в различных сердечных циклах, значения усреднялись. Нормальным считали значение ТКИМ<1 мм, варьирование величин в пределах 1-1,3 мм оценивали как утолщение интимы, а превышение значения 1,3 мм - как критерий бляшки.

Состояние эндотелий зависимой вазодилата-ции (ЭЗВД) оценивали по степени изменения диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, состояние эндотелийнезависимой ва-зодилатации (ЭНВД) - при проведении нитроглицериновой пробы. О дисфункции эндотелия сосуда свидетельствовало увеличение диаметра плечевой артерии при окклюзионной пробе - менее, чем на 10 %,при пробе с нитроглиценином - менее, чем на 20% [5].

Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществляли с помощью ультразвукового датчика. Регистрировали форму пульсовой волны в сонной и бедренной артериях, а затем время задержки пульсовой волны между сонной и лучевой артериями.

оригинальные статьи

Журнал фундаментальной медицины и биологии

При этом, с учетом влияния дыхательного цикла на СПВ, исследование проводили за 10 сердечных циклах, с последующим расчетом среднего значения времени задержки. Расстояние D, пройденное пульсовой волной измеряли по поверхности тела между точками регистрации: каротидно-фемораль-ная СПВ (КФ СПВ) — от яремной вырезки грудины до пульсации бедренной артерии в паховой области; каротидно-радиальная СПВ (КР СПВ) — от яремной вырезки грудины до пульсации лучевой артерии в области шиловидного отростка. Определяли время t, за которое пульсовая волна проходит эти расстояния. СПВ определяли как отношение D/t.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Для разработки математической модели использовали регрессионный анализ (логистическая регрессия), ROC (Receiver Operator Characteristic) — анализ. Модель настроена с учетом ошибок I и Прода в соотношении 50/50, доверительного интервала 95%.

Результаты и обсуждение

Показатели ремоделирования сосудистой стенки у пациентов 1 и 2 клинических групп, а также контрольной группы, отражены в таблице 1.

У больных 1-й группы с умеренной тяжестью ХСН ТКИМ как в систолу, так и в диастолу, достоверно не превышала аналогичный показатель в контрольной группе (р>0,05). Статистически значимое отличие сформировалось только у пациентов 2-й группы: ТКИМ во 2-й группе в систолу по сравнению с контрольной группой была выше на 44,7% (р<0,05), а в диастолу — на 29,4% (р<0,05). Изменение толщины сосудистой стенки должно было сказаться на изменении ее жесткости, а следовательно, на СПВ (табл.1). СПВ на каротидно-радиальном участке у больных ХСН 1-2 групп и у здоровых в контрольной группе не различалась. СПВ на каротидно-фе-моральном участке у больных 1-й и 2-й групп была выше по сравнению с контрольной группой, соответственно, на 21,3% (р<0,05) и 26% (р<0,05). Между группами больных значения СПВ не различались. Повышение СПВ оказывает неблагоприятное воздействие на течение ХСН, связанное с затруднением реализации систолической функции сердца. Как известно, повышенная СПВ характеризует увеличение упругого напряжения и жесткости артериальной сосудистой стенки. В норме при растяжимых артериях отраженная волна возвращается в восходящую аорту в период диастолы. При ригидных артериях отраженная волна возвращается раньше, во время систолы, что проявляется в увеличении систолического и пульсового давлений и постнагрузки на левый желудочек [6].

Таблица 1

Толщина интима-медиального комплекса сонной артерии у больных клинических групп в систолу

и диастолу

Показатель Группа M±m Ме [25,75] Р

TMMs, мм 1-я (п=33) 1,03+0,04 1,05 [0,9-1,1] 1vs к- p>0,05 2vsк - p<0,01 все vsк - p<0,01 1vs2 -p<0,05

2-я (п=45) 1,23+0,07 1,3 [1,2-1,4]

Все больныеп=78) 1,13+0,05 1,1 [1,0-1,3]

Контроль (п=15) 0,9+0,02 0,9 [0,7-1,15]

TMMd, мм 1-я (п=33) 0,91+0,11 0,9 [0,78-1,13] 1 vs к - p>0,05 2 vs к - p<0,05 все vs к - p<0,05 1 vs 2 - p<0,05

2-я (п=45) 1,1+0,06 1,2 [1,1-1,2]

Все больные п=78) 1,0+0,04 1,1 [0,8-1,2]

Контроль (п=15) 0,85+0,03 0,82 [0,75-0,94]

СПВ КР, м/с 1-я (п=33) 9,82+0,97 9,29 [8,57-10,0] 1 vs к - p>0,05 2 vs к - p<0,05 все vs к - p<0,05 1 vs 2 - p<0,05

2-я (п=45) 8,77+1,05 7,75 [6,3-10,0]

Все больные (п=78) 9,27+0,72 8,57 [7-10]

Контроль (п=15) 9,11+0,3 9,0 [8,68-10,13]

СПВ КФ, м/с 1-я (п=33) 9,27+0,3 9,25 [7,46-10,21] 1 vs к - p>0,05 2 vs к - p<0,05 все vs к - p<0,05 1 vs 2 - p<0,05

2-я (п=45) 9,63+0,56 9,47 [7,64-11,22]

Все больные п=78) 9,45+0,32 9 [7,45-11,22]

Контроль (п=15) 7,64+0,2 6,59 [5,36-8,14]

Растяжимость аорты, мм.рт.ст.-1*10-3 1-я (п=33) 6,72+0,32 5,29 [4,25-9,57] 1 vs к - p>0,05 2 vs к - p<0,05 все vs к - p<0,05 1 vs 2 - p<0,05

2-я (п=45) 4,28+0,81 4,14 [1,86-5,95]

Все больные (п=78) 5,5+0,8 4,9 [2,5-6,7]

Контроль (п=15) 7,1+0,9 7,0 [6,8-7,6]

Примечание: М-средняя выборочная, т- ошибка средней, Ме - медиана, [25,75] - нижний и верхний квартиль.

Журнал фундаментальной медицины и биологии

оригинальные статьи

Растяжимость аорты у больных ХСН составила в 1-й группе - 6,72+0,32 мм.рт.ст.-1*10-3, а во 2-й группе - 4,28+0,81 мм.рт.ст.-1*10-3и была ниже по сравнению с контрольной группой (7,1 + 0,9 мм.рт.ст.-1*10-3 ). Таким образом, у больных с Ш-^ ФК ХСН по сравнению с II ФК растяжимость эластичных сосудов снижалась на 36,3% (р<0,05). По литературным данным, чем выше ригидность аорты, тем хуже субэндокардиальный кровоток, что, в свою очередь, приводит к усилению субэн-докардиальной ишемии миокарда [7]. Полученные

результаты показывают, что у обследованных больных растяжимость сосуда снижалась, способность диаметра сосуда изменяться в ответ на изменение внутрисосудистого давления ограничивалась, что имеет последствия как для ухудшения течения как основной патологии, которая явилась причиной ХСН, так и самой ХСН.

Вазомоторная функция эндотелия плечевой артерии у больных II (1-я группа) и Ш-^ ФК ХСН (2-я группа) при выполнении окклюзионной пробы представлена в таблице 2.

Таблица 2

Показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных клинических групп

при окклюзионной пробе

Показатель Группа М+т Ме [25,75] Р

ЭЗВД, % 1-я (п=33) 8,29+0,71 8,51 [4,92-11,77] 1 vs к - р>0,05 2 vs к - р<0,05 все vs к - р<0,05 1 vs 2 - р<0,05

2-я (п=45) 6,31+0,85 6,15 [4,25-10,39]

Все больные п=78) 7,15+0,93 7,13 [4,54-10,95]

Контроль (п=15) 11,58+0,5 11,5 [8,16-15,87]

Реактивная гиперемия, % 1-я (п=33) 121,3+6,2 120,3 [82,2-168,5] 1 vs к - р<0,05 2 vs к - р<0,001 все vs к р<0,01 1 vs 2 - р<0,01

2-я (п=45) 96,8+9,3 84,5 [68,3-133,9]

Все больные п=78) 110,5+10,4 108,9 [73,1-148,6]

Контроль (п=15) 134,2+7,0 135,2 [121,4-152,5]

ЭНЗВД, % 1-я (п=33) 9,96+0,28 8,39 [5,86-13,81] 1 vs к - р<0,001 2 vs к - <0,001 все vs к р<0,001 1 vs 2 - р<0,05

2-я (п=45) 8,09+0,38 8,14 [6,27-10,13]

Все больные п=78) 8,86+0,79 8,92 [6,65-12,75]

Контроль (п=15) 18,3+1,0 18,1 [14,32-21,38]

Примечание: М-средняя выборочная, т- ошибка средней, Ме - медиана, [25,75] - нижний и верхний квартиль.

У больных 1-й и 2-й группы ЭЗВД составила, соответственно, 8,29+0,71% и 6,31+0,85%, что было ниже (р<0,05) параметров дилатации в контрольной группе (11,58+0,5%) и общепринятого нормального уровня (10%). При прогрессировании ХСН амплитуда ЭЗВД снижалась: во 2-й группе этот показатель был ниже (р<0,05), чем в 1-й. По мере повышения ФК ХСН величина реактивной гиперемии также снижалась. Амплитуда ЭНЗВД при нитроглицериновой пробе у больных ХСН была практически в 2 раза ниже уровня в контрольной группе (8,86+0,79% и 18,3+1,0%, ). При повышении ФК ХСН амплитуда ЭНЗВД достоверно снижалась: в 1-й группе на 5-й минуте после приема нитроглицерина диаметр сосудов расширялся на 9,96%, а во 2-й группе - на 8,09+0,38% (р<0,05).

Итак, у больных ХСН ишемического генеза происходило изменение эластических свойств сосудов - податливости, растяжимости и жесткости. СПВ на каротидно-феморальном участке возрастала, что свидетельствовало о повышении жесткости. Толщина интимо-медиального комплекса сонной артерии при ХСН повышалась, что говорило о структурном ремоделировании сосудистой стенки. При этом, внутренний диаметр артерий у больных ХСН не был сужен, следовательно утолщение интимо-медиального комплекса сопровождалось

экспоненциальным утолщением сосудистой стенки. Органические сосудистые изменения сопровождались функциональными. Вазодилатация за счет выброса медиаторных веществ эндотелиальными клетками при деформации сдвига при окклюзион-ной пробе, а также за счет расслабления гладко-мышечных клеток при приеме нитроглицерина у больных ХСН была ограниченной. Функциональные способности артерий к вазодилатации снижались по мере повышения ФК ХСН.

Для изучения вклада сосудистого ремоделиро-вания в прогрессирование ХСН был использован логистический регрессионный анализ. В результате многомерного статистического анализа был ограничен круг сосудистых факторов, которые значимо влияли на повышение ФК ХСН. Достоверность их влияния подтверждалась уровнем доверительной вероятности р, который имелзначения, меньшие 0,05 и соответствующим критерием Пирсона с2. К факторам, влияющим на прогрессирование ХСН отнесли амплитуду ЭЗВД (с с2=6,43, р=0,011), амплитуду ЭНЗВД (с2=3,78, р=0,05), ТКИМs (с2 = 5,88, р=0,015), растяжимость аорты (с2 =3,85, р=0,05) (табл. 3). Математические выражения, описывающие зависимость между вероятностью риска прогрессирования ХСН (в долях единицы) и сосудистыми факторами отражены в табл. 3.

оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии

Таблица 3

Уравнения математической аппроксимации между вероятностью риска прогрессирования ХСН (у)

и сосудистыми факторами (х)

Фактор (х) Уравнения экспоненциального роста величины риска прогрессирования ХСН (у) c P

ЭЗВД, % y=exp(1,68084+(-,1455)*x)/(1+exp(1,68084+(-,1455)*x)) 6,43 0,011

энвд, % y=exp(1,14289+(-,08504)*x)/(1+exp(1,14289+(-,08504)*x)) 3,78 0,05

TMMs, мм y=exp(-5,7118+(5,09324)*x)/(1+exp(-5,7118+(5,09324)*x)) 5,88 0,015

Растяжимость аорты, мм.рт.ст.-1*10-3 y=exp(,899798+(-,16756)*x)/(1+exp(,899798+(-,16756)*x)) 3,85 0,05

С прогрессированием ХСН из сосудистых факто- ЭЗВД и величина ТКИМ. Для этих сосудистых фак-ров наиболее тесно были ассоциированы амплитуда торов критерий Пирсона имел наибольшее значение.

Model: Logistic regression (logit)

V-exp{-5,7118+{ 5,09324) *x)/{l+exp{-5,7118+{5,09324)*x))

ТКИМ, MM

Рис. 1. График логит аппроксимации зависимости риска прогрессирования ХСН от толщины интимо-медиального комплекса сонной артерии у больных ХСН ишемического генеза.

График логит аппроксимации зависимости риска прогрессирования ХСН от ТКИМ сонной артерии представлен на рис. 1.

Начиная со значения ТКИМ, равного 0,9, вероятность риска повышения ФК ХСН начинала возрастать с высоким градиентом, достигая при значении 1,1 - 47,3%, а при значении 1,2 мм — 71,3%. При нормальной толщине ТКИМ сонной артерии риск прогрессирования ХСН был низким.

Таким образом, увеличение ФК ХСН происходит сопряженно с прогрессированием структурного и функционального ремоделирования сосудов.

Выводы

1. У больных ХСН ишемического генеза происходит последовательное изменение эластических свойств сосудов: ограничение податливости и растяжимости, повышение жесткости.

2. Прогрессирование ХСН сопряжено со снижением амплитуды эндотелийзависимой вазодила-тации, повышением толщины интимо-медиаль-ного комплекса и ограничением растяжимости аорты. Структурно-функциональные изменения усугубляются по мере повышения ФК ХСН.

ЛИТЕРАТУРА

1. Glagov, S.(2011) Intimai hyperplasia, vascular modeling, and the restenosis problem. // Circulation.-Сукманова, И.А.Клиническая картина, морфофункциональные параметры и функция эндотелия у пациентов с систолической ХСН разных возрастных групп / И.А. Сукманова, Д.А. Яхонтов, Т.И. Поспелова, О.С. Кузинская // Цитокины и воспаление. -2010.- № 3. -С.45-51.

2. Schoenhagen, P. Extent and direction of arterial remodeling in stable versus unstable coronary syndrome: an intravascular ultrasound study / P. Schoenhagen, K.M. Ziаda, S.R. Kapadia et al.// Circulation.-Березин, А.Е.Васкулярное ремоделиро-

вание и коронарный атеротромбоз. Клиническое и прогностическое значение (обзор литературы) / А.Е. Березин,

B.В. Седень // Украинский медицинский журнал. -2010.-№4 (78)- VII/VIII. -С.73-77.

3. Ambrose, J.A.Vulnerable plaques and patients: improving prediction of future coronary events /J.A. Ambrose ,S. Srikanth // Am. J. Med .-Brasselet, C.Collagen and elastin cross-linking: a mechanism of constrictive remodeling after arterial injury /

C. Brasselet, E. Durand, F. Addad et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-Gibbons G.H., Dzau V. The emerging concept of vascular remodeling / G.H. Gibbons, V. Dzau // N. Engl. J. Med .-