CC BY
3https://doi.org/10.35336/VA-1161 https://elibrary.ru/MEPJPE
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЛОЩАДИ НИЗКОВОЛЬТАЖНЫХ ЗОН В ЛЕВОМ ПРЕДСЕРДИИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ С ПОМОЩЬЮ НЕИНВАЗИВНЫХ МАРКЕРОВ Т.П.Гизатулина, Л.У.Мартьянова, Д.В.Белоногов, А.В.Мамарина, Г.В.Колунин, Т.И.Петелина,
Е.А.Горбатенко
Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук, Россия, г. Тюмень, ул. Мельникайте, д. 111.
Цель. Разработать метод прогнозирования площади низковольтажных зон (НВЗ) в левом предсердии (ЛП), ассоциирующейся с минимальной и максимальной ожидаемой эффективностью первичной радиочастотной абла-ции (РЧА), у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) с применением неинвазивных маркеров.
Материал и методы исследования. В продольное одноцентровое исследование включено 150 пациентов с симптомной неклапанной ФП в возрасте от 20 до 72 лет (медиана 59,0 [51,0; 64,0]), из них 63 женщины (42%), госпитализированных для первичной РЧА. Среди пациентов 119 (79,3%) имели пароксизмальную и 31 - перси-стирующую ФП. Пациентам исходно выполнялось общеклиническое исследование, чреспищеводная и трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), определение в крови ЭТ-ргаВ№ (пг/мл), фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15, пг/мл); для определения НВЗ перед РЧА проводилось электроанатомическое картирование на синусовом ритме. Площадь НВЗ (<0,5 мВ) рассчитывалась в % от общей площади ЛП. У всех пациентов фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была >50%.
Результаты. Площадь НВЗ варьировала в диапазоне от 0 до 95,3%, медиана - 13,7% [5,1; 30,9]. В зависимости от площади НВЗ пациенты распределены на группы: группа 1 (<5%) - 36 пациентов, группа 2 (5-30%) - 74, группа 3 (>30%) - 40. Увеличение площади НВЗ ассоциировалось с возрастом, наличием и тяжестью хронической сердечной недостаточности, персистирующей ФП, >3 баллов по шкале CHA2DS2-VASc, увеличением объема ЛП, гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), увеличением ЭТ-ргаВ№ и GDF-15. В однофакторном анализе площадь НВЗ <5% ассоциировалась с ЭТ-ргаВ№ менее 125 пг/мл, отсутствием ожирения и ХСН, более низким индексом объема ЛП (<28 мл/м2). Независимыми предикторами НВЗ <5% явились: ЭТ-ргаВ№ менее 125 пг/мл, отсутствие ожирения и индекс объема ЛП <28 мл/м2. Качество модели оценено как хорошее, С-статистика равна 0,775 (р<0,001). Площадь НВЗ >30% в однофакторном анализе ассоциировалась с возрастом >60 лет, NT-proBNP >125 пг/мл, GDF-15 >840 пг/мл, персистирующей ФП, наличием ГЛЖ, ФВЛЖ <60%, индексом объема ЛП >32 мл/м2. Независимыми предикторами НВЗ >30% оказались: индекс объема ЛП >32 мл/м2, GDF-15 >840 пг/мл и ФВЛЖ <60%. Качество модели хорошее, С-статистика равна 0,752 (р<0,001).
Выводы. Оценка неинвазивных показателей, включающая клинические характеристики, показатели ЭхоКГ и уровни в крови NT-proBNP и GDF-15, позволяет прогнозировать состояние электроанатомического субстрата в ЛП у пациентов с неклапанной ФП перед первичной РЧА.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий; электроанатомическое картирование; низковольтажные зоны; радиочастотная аблация; фиброз левого предсердия
Конфликт интересов: отсутствует. Финансирование: отсутствует.
Рукопись получена: 29.12.2022 Исправленная версия получена: 11.04.2023 Принята к публикации: 07.05.2023 Ответственный за переписку: Татьяна Прокопьевна Гизатулина, E-mail: GizatulinaTP@infarkta.net
Т.П.Гизатулина - ORCID ID 0000-0003-4472-8821, Л.УМартьянова - ORCID ID 0000-0002-2497-0621, Д.В.Белоногов - ORCID ID 0000-0002-1365-8202, А.В.Мамарина - ORCID ID 0000-0002-8160-7060, Г.В.Колунин -ORCID ID 0000-0002-9376-897X, Т.И.Петелина - ORCID ID 0000-0001-6251-4179, Е.А.Горбатенко - ORCID ID 0000-0003-3675-1503
Для цитирования: Гизатулина ТП, Мартьянова ЛУ, Белоногов ДВ, Мамарина АВ, Колунин ГВ, Петелина ТИ, Горбатенко ЕА. Прогнозирование площади низковольтажных зон в левом предсердии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с помощью неинвазивных маркеров. Вестник аритмологии. 2023;30(3): 32-39. https:// doi.org/10.35336/VA-1161.
© Коллектив авторов 2023
га
PREDICTION OF LOW-VOLTAGE AREAS IN THE LEFT ATRIUM IN PATIENTS WITH NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION BY NON-INVASIVE MARKERS T.P.Gizatulina, L.U.Martyanova, A.V.Mamarina, D.V.Belonogov, G.V.Kolunin, T.I.Petelina, E.A.Gorbatenko Tyumen Cardiology Research Center - Branch of the Federal National Budgetary Institution "Tomsk National Research Medical Center" of the Russian Academy of Sciences, Russia, Tyumen, 111 Melnikaite str.
Aim. To develop a method for predicting the area of low-voltage area (LVA) in the left atrium (LA), associated with the minimum and maximum expected effectiveness of primary radiofrequency ablation (RFA) in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) using non-invasive predictors.
Methods. A longitudinal single-center study included 150 symptomatic non-valvular AF pts aged 20-72 years (median 59.0 [51.0; 64.0]), including 63 women (42%) hospitalized for primary RFA; 119 pts (79.3%) had paroxysmal and 31 (20.7%) - persistent AF. All pts initially underwent general clinical examination, transesophageal and advanced transthoracic echocardiography, estimation of NT-proBNP (pg/ml) and growth differentiation factor 15 (GDF-15, pg/ml) in the blood. Electroanatomical mapping was performed in sinus rhythm before RFA. The area of LVA (<0.5 mV) was calculated as percentage of total LA area. Left ventricular (LV) ejection fraction (LVEF) was >50% in all pts.
Results. LVA area varied from 0 to 95.3%, median was 13.7% [5.1; 30.9]. Depending on LVA area, pts were divided into 3 groups: 36 pts (<5%) in gr. 1; 74 pts (5-30%) in gr. 2; 40 pts (>30%) in gr. 3. Increase of LVA area was associated with age, presence, and severity of congestive heart failure (CHF), persistent AF, CHA2DS2-VASc score >3 points, increase of LA volume, LV hypertrophy and increase of NT-proBNP and GDF-15 levels. In univariate analysis, LVA area <5% was associated with NT-proBNP level <125 pg/ml, absence of obesity and CHF, lower LA volume index (<28 ml/ m2). Independent predictors of LVA <5% were: NT-proBNP <125 pg/ml, absence of obesity and LA volume index <28 ml/ m2. The model was of good quality, C-statistics was 0.775 (p<0.001). In univariate analysis, LVA area >30 % was associated with age >60 years, NT-proBNP >125 pg/ml, GDF-15 >840 pg/ml, persistent AF, presence of LV hypertrophy, LVEF <60%, LA volume index > 32 ml/m2. Independent predictors of LVA >30% were: LA volume index >32 ml/m2, GDF-15 >840 pg/ml, and LVEF <60%. The model was of good quality, C-statistics was 0.752 (p<0.001).
Conclusion. Evaluation of noninvasive parameters, including clinical characteristics, echocardiography parameters, and blood levels of NT-proBNP and GDF-15, allows prediction of electroanatomical substrate in left atrium in pts with non-valvular AF referred to primary RFA.
Key words: atrial fibrillation; electroanatomical mapping; low voltage areas; radiofrequency ablation; left atrial fibrosis
Conflict of interest: none. Funding: none.
Received: 29.12.2022 Revision received: 29.12.2022 Accepted: 07.05.2023 Corresponding author: Tatyana Gizatulina, E-mail: GizatulinaTP@infarkta.net
T.P.Gizatulina - ORCID ID 0000-0003-4472-8821, L.U.Martyanova - ORCID ID 0000-0002-2497-0621, D.V.Belonogov -ORCID ID 0000-0002-1365-8202, A.V.Mamarina - ORCID ID 0000-0002-8160-7060, G.V.Kolunin - ORCID ID 0000-0002-9376-897X, T.I.Petelina -ORCID ID 0000-0001-6251-4179, E.A.Gorbatenko - ORCID ID 0000-0003-3675-1503
For citation: Gizatulina TP, Martyanova LU, Belonogov DV, Mamarina AV, Kolunin GV, Petelina TI, Gorbatenko EA. Prediction of low-voltage areas in the left atrium in patients with non-valvular atrial fibrillation by non-invasive markers. Journal of Arrhythmology. 2023;30(3): 32-39. https://doi.org/10.35336/VA-1161.
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией, ассоциирующей с 5-кратным повышением риска инсульта и 2-кратным повышением риска смерти [1]. При выборе стратегии лечения ФП катетерная аблация (КА) превосходит медикаментозную терапию в плане удержания синусового ритма и улучшения качества жизни, и является достаточно безопасной в руках опытных операторов [1], тем не менее возврат аритмии в течение первого года после КА по истечении трехмесячного «слепого периода» достигает 25-40% [2]. Это диктует необходимость улучшения отбора пациентов путем выделения подгрупп пациентов с различной ожидаемой эффективностью КА [3].
Известно, что фиброз левого предсердия (ЛП) является основой электроанатомического субстрата ФП [1, 4]; при этом его размеры определяют устойчивость
ФП [5, 6] и эффективность КА [6, 7]. Применяемые в настоящее время для оценки фиброза методы, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ) с отсроченным контрастированием [8, 9] и эндокардиаль-ное биполярное электроанатомическое картирование (ЭАК) с выделением низвокольтажных зон (НВЗ) [10, 11], хорошо коррелируют между собой [12]. Исследования с применением обоих этих методов показали, что выраженность фиброза ЛП более 30% от площади ЛП может служить независимым предиктором рецидивов ФП после КА [6, 13]. Тем не менее, высокие экономические и трудозатраты при применении МРТ и дополнительное повышение риска осложнений, связанное с пролонгированием времени КА в случае выполнения ЭАК, затрудняют применение этих методов в широкой клинической практике. Это объясняет актуальность проблемы разработки методов прогнозирова-
ния выраженности НВЗ с применением доступных не-инвазивных методов исследования у пациентов с ФП, направляемых на КА.
Цель исследования - разработать метод прогнозирования площади НВЗ в ЛП, ассоциирующейся с минимальной и максимальной ожидаемой эффективностью первичной радиочастотной аблации (РЧА), у пациентов с неклапанной ФП с применением неинва-зивных маркеров.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В одноцентровое продольное исследование было включено 150 пациентов с симптомной неклапанной ФП, последовательно госпитализированных в Тюменский кардиологический научный центр для проведения первичной РЧА, в возрасте от 20 до 72 лет (медиана 59,0 [51,0; 64,0]), включая 63 женщины (42%) и 87 мужчин. Пароксизмальная ФП имелась у 119 пациентов (79,3%) и персистирующая ФП - у 31 (20,7%).
Критериями исключения из исследования были: тромбоз ушка ЛП при проведении чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ), инфаркт миокарда или вмешательства на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50%, острые или хронические сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, хроническая обструктивная болезнь легких, отказ пациента от участия в исследовании, беременность.
Всем пациентам исходно, до проведения РЧА, выполнялось общеклиническое исследование, развернутая трансторакальная ЭхоКГ, чреспищево-дная ЭхоКГ, эндокардиальное биполярное ЭАК, определение уровней N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP, пг/ мл) и фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15, пг/мл) в крови.
Трансторакальная ЭхоКГ проводилась в соответствии с современными рекомендациями Американского общества ЭхоКГ и Европейской ассоциации по кардиоваскулярной визуализации [14], оценивались размеры и объемы камер, систолическая и диастоли-ческая функции левого желудочка (ЛЖ). Исследования выполнены с применением ультразвукового сканера Vivid E9 (General Electric Medical Systems, США). Критерием наличия гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) считали индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), превышающий значение 95 г/м2 для женщин и 115 г/м2 для мужчин. Типы геометрии ЛЖ определяли на основании значений ИММЛЖ и относительной толщины стенок ЛЖ [14].
Эндокардиальное биполярное вольтажное ЭАК ЛП выполнялось на синусовом ритме в качестве первого этапа первичной РЧА, при персистирующей форме ФП предварительно проводилась электрическая кардиоверсия. Для построения электроана-
томической карты применялись 3-D навигационная система CARTO 3 (Biosense Webster), аблационные электроды Thermocool Smart Touch с межэлектродным расстоянием 3,5 мм, а также многополюсные циркулярные картирующие электроды LASSO (Biosense Webster) с межэлектродными расстояниями 2-5-2 мм. При использовании метода «point-to-point» для построения карты ЛП бралось не менее 250 точек, взятых при устойчивом контакте электрода с эндокардом ЛП. Анализ вольтажной карты ЛП проводился опытным электрофизиологом в послеоперационном периоде. НВЗ определялись по наличию 3-х и более смежных точек с вольтажом <0,5 мВ [13], общая площадь НВЗ рассчитывалась в % от общей площади ЛП. При расчете общей площади ЛП области митрального клапана и устьев легочных вен исключались.
Уровень в крови NT-proBNP (референсное значение ниже 125 пг/мл) определяли с помощью анализатора IMMULITE 2000 (Siemens Diagnostics, США) методом иммуноферментного анализа. Уровень GDF-15 (пг/мл) определяли на микропланшетном фотометре Stat Fax 4200 (США) количественным методом (прямой иммуноферментный анализ) с применением аналитического набора «Human GDF-15/MIC-1 ELISA» (BioVender, Чехия) для исследовательских целей (разброс определений от 35 до 2240 пг/мл). Согласно инструкции, в качестве референсных уровней могут быть приняты медианы в разных возрастных группах: 378648 пг/мл для мужчин и 444-653 пг/мл для женщин.
Диагнозы артериальной гипертонии, ишемиче-ской болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН) устанавливали в соответствии с актуальными рекомендациями Российского кардиологического общества. В качестве критерия ожирения принят индекс массы тела >30 кг/м2.
Статистическую обработку данных проводили с применением программ IBM SPSS Statistics 21 и Statistica 12.0. Распределение количественных переменных исследовали с помощью теста Шапиро-Уилка. При нормальном распределении данные представлены как среднее M и стандартное отклонение (SD), при ином распределении - в виде медианы (Me) и меж-квартильного размаха [25%; 75%]. При сравнительном анализе в зависимости от распределения данных использовали дисперсионный анализ ANOVA и критерий Краскела-Уоллиса. Качественные данные сравнивали критерием х2 Пирсона. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони. Для изучения
1<Й/| IP*
Рис. 1. Результаты вольтажного электроанатомического картирования левого предсердия пациентов с различной площадью низковольтажных зон (обозначены цветом, отличным от лилового): а - площадь <5%, б - от 5 до 30%, в - >30%.
б
в
Таблица 1.
Клинико-демографические характеристики и показатели эхокардиографии в группах с различной площадью низковольтажных зон (НВЗ)
Группа 1 (НВЗ <5%) (п=36) Группа 2 (НВЗ 5-30%) (п=74) Группа 3 (НВЗ >30%) (п=40) Достоверность различий
Возраст, годы 55,0 [47,5; 61,5] 58,0 [52,0; 64,0] 61,5 [53,5; 65,0] Р=0,017, Р12=0,289, Р|-3=0,013, Р2-3=0,321
Женский пол, п (%) 11 (30,6) 31 (41,9) 21 (52) Р=0,153, Р12=0,251, Р1-3=0,154, Р2-3=0,278
Артериальная гипертензия, п (%) Есть 29 (80,6) 61 (82,4) 38 (95) Р=0,658, Р12=0,811, Р1-3=0,126, Р2-3=0,058
Нет 7 (19,4) 13 (17,6) 2 (5)
Ишемическая болезнь сердца, п (%): Есть 12 (33,3) 30 (40,5) 19 (31,2) Р=0,954, Р12=0,465, Р1-3=0,455, Р2-3=0,474
Нет 24 (66,7) 44 (59,5) 21 (68,8)
Перенесенный инфаркт миокарда, п (%): Есть 0 2 (2,7) 1 (2,5) Р=0,914, Р12=0,319, Р1-3=0,615, Р2-3=0,949
Нет 36 (100) 72 (97,3) 39 (97,5)
Хроническая сердечная недостаточность, п (%): Есть 29 (80,6) 40 (54,1) 15 (37,5)) Р=0,001, Р12=0,007, Р1-3=0,001, Р2-3=0,091
Нет 7 (19,4) 34 (45,9) 25 (62,5)
Пароксизмальная ФП, п (%) 33 (91,7) 61 (82,4) 25 (62,5) Р=0,005, Р12=0,197, Р1-3=0,005, Р2-3=0,018
Персистирующая ФП, п (%) 3 (8,3) 13 (17,6) 15 (37,5)
Сахарный диабет, п (%) Есть 4 (11,1) 8 (10,8) 5 (12,5) Р=0,999, Р12=0,962, Р1-3=0,963, Р2-3=0,786
Нет 32 (88,9) 66 (89,2) 35 (87,5)
Ожирение, п (%) Есть 22 (61,1) 28 (37,8) 19 (47,5) Р=0,701, Р12=0,050, Р1-3=0,172, Р2-3=0,592
Нет 14 (39,9) 46 (62,2) 21 (52,5)
Курение, п (%) Есть 31 (86,1) 67 (90,5) 38 (95) Р=0,412, Р12=0,484, Р1-3=0,412, Р2-3=0,400
Нет 5 (13,9) 7 (9,5) 2 (5)
CHA2DS2-VASc >3, п (%) 6 (16,7) 20 (27,0) 17 (43,6) Р=0,033, Р12=0,230, Р1-3=0,033, Р2-3=0,075
СКФ, мл/мин/1,73 м2 82,5 [64,0; 94,5] 83,0 [69,0; 96,0] 87,0 [69,0; 94,0] Р=0,925, Р12=999, Р1-3=0,954, Р2--3=0,922
NT-proBNP, пг/мл 64,6 [25,9; 107,0] 93,0 [44,4; 194,0] 132,5 [75,7; 361,0] Р=0,012, Р1-2=0,239, Р1-3=0,008, Р2-3=0,273
GDF-15, пг/мл 694,0 [552,5; 1026] 767,5 [622,5; 934,0] 924,5 [758,5; 1162] Р=0,035, Р12=1,000, Р1-3=0,071, Р2-3=0,070
Индекс объема ЛП, мл/м2 27,2±7,0 31,3±8,5 35,1±9,9 Р=0,001, Р12=0,048, Р1-3=0,000, Р2-3=0,063
Индекс ММЛЖ, г/м2 79,8 [72,3; 89,2] 86,5 [76,1; 96,9] 95,2 [83,9; 115,4] Р=0,006, Р12=0,497, Р1-3=0,005, Р2-3=0,072
Индекс КСД ЛЖ, мм/м2 14,5±1,9 15,2±2,1 16,5±3,2 0,003, Р1-2=0,370, Р1-3=0,002, Р2-3=0,029
Фракция выброса ЛЖ, % 64,0±5,6 64,5±7,3 61,4±6,9 0,075, Р12=0,942, Р1-3=0,229,-Р7-3=0,063
Нормальная геометрия ЛЖ, п (%) 17 (47,2) 44 (59,5) 11 (27,5) Р=0,0024, Р1-2=0,377, Р„=0,002, р2-3=0,001,
Концентрическое ремоделирование ЛЖ 13 (36,1) 19 (25,7) 10 (25,0)
Концентрическая ГЛЖ, п (%) 4 (11,1) 4 (5,4) 10 (25,0)
Эксцентрическая ГЛЖ, п (%) 2 (5,6) 7 (9,5) 9 (22,5)
ГЛЖ, п (%) Есть 6 (16,7) 11 (14,9) 19 (47,5) Р=0,0003, Р12=0,806, Р1-3=0,0002, Р2-3=0,0002
Нет 30 (83,3) 63 (85,1) 21 (52,5)
Примечание: здесь и далее ФП - фибрилляция предсердий; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ЛП - левое предсердие; ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка (ЛЖ); КСД ЛЖ - конечно-систолический диаметр ЛЖ; ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ.
связи переменных и поиска независимых предикторов площади НВЗ применяли однофакторную и многофакторную логистическую регрессию. Поиск отрезных значений количественных переменных проводили ROC-анализом. Качество моделей оценивали с помощью С-статистики, чувствительности и специфичности. Результаты оценивались при уровне р <0,05 как статистически значимые и как имеющие тенденцию к значимым различиям при уровне р <0,1.
Исследование проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации, протокол исследования одобрен локальным комитетом по этике (протокол №176 от 23.11.2021г.). Информированное согласие на участие в исследовании получено от всех субъектов исследования.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
По данным ЭАК, площадь НВЗ варьировала в диапазоне от 0 до 95,3%, медиана равнялась 13,7% [5,1; 30,9]. В соответствии с площадью НВЗ пациенты были разделены на 3 группы: группа 1 (<5%) - 36 пациентов, группа 2 (5-30%) - 74 пациента, группа 3 (>30%) - 40 пациентов. На рис. 1 представлены примеры электроанатомических карт пациентов с различной площадью НВЗ.
Клинико-демографические характеристики и показатели ЭхоКГ пациентов различных групп, а также результаты множественных сравнений, представлены в табл. 1. Пациенты из различных групп не различались по частоте приема и спектру антиаритмических препаратов, оральных антикоагулянтов, ингибиторов АПФ и сартанов.
В целом следует отметить, что увеличение площади НВЗ ассоциировалось с увеличением возраста, наличием ХСН, увеличением доли пациентов с перси-стирующей ФП, наличием 3-х и более баллов по шкале CHA2DS2-VASc, увеличением индексов диаметра и объема ЛП, ИММЛЖ и наличием ГЛЖ, увеличением уровней обоих биомаркеров, ЭТ-ргоВ№ и GDF-15 (табл. 1). В группе с минимальной площадью НВЗ отмечена тенденция к снижению доли пациентов с ожирением.
Для поиска предикторов минимальной (<5%) и выраженной (>30%) площади НВЗ в однофакторный
логистический регрессионный анализ включены переменные, которые в сравнительном межгрупповом анализе показали статистически значимые различия или тенденцию к ним. Для количественных переменных дополнительно с помощью ROC-анализа определялись пороговые значения, разделяющие пациентов с площадью НВЗ <5% и >30% с оптимальным соотношением чувствительности и специфичности. Поиск окончательных моделей прогнозирования проводили с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа, в который были включены переменные, имевшие значимую связь с минимальной (<5%) или максимальной (>30%) площадью НВЗ, по данным однофакторного регрессионного анализа. При выборе окончательной модели в качестве критерия были выбраны оптимальные уровни С-статисти-ки, чувствительности и специфичности. Результаты представлены в табл. 2 и 3.
В соответствии с результатами многофакторного регрессионного анализа вероятность наличия минимальной (<5%) площади НВЗ выше у пациентов с уровнем ЭТ-ргаВ№ менее 125 пг/мл в 4,712 раза и индексом объема ЛП <28 мл/м2 в 4,363 раза, и ниже при наличии ожирения на 78%. При оценке качества модели С-статистика модели равна 0,775 (р<0,001), чувствительность - 66,0%, специфичность - 76%, что соответствует хорошему качеству.
Таким образом, вероятность наличия площади НВЗ >30% выше в 3 раза у пациентов с уровнем GDF-15 >840 пг/мл, а также при ФВЛЖ <60%, и выше в 2,8 раза при наличии индекса объема ЛП >32 мл/м2. С-ста-тистика составила 0,752 (р <0,001), чувствительность - 60%, специфичность модели - 79%, что соответствует хорошему качеству модели.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Прогнозирование площади НВЗ в ЛП имеет важное значение в персонализированном подходе к выбору лечебной тактики у пациентов с ФП, поскольку дает представление о тяжести предсердной кардиомиопа-тии [15] и размерах электроанатомического субстрата ФП перед планируемой РЧА [7, 13].
Переменные Однофакторный анализ Многофакторный анализ
В Р ОШ [95% ДИ] В Р ОШ [95% ДИ]
Возраст >60 лет -0,811 0,130 0,444 [0,156; 1,268] - - -
ОТ-ргаВ№ <125 пг/мл 1,394 0,020 4,032 [1,241; 13,101] 1,550 0,019 4,712 [1,294; 17,158]
GDF-15 <745 пг/мл 1,025 0,044 2,786 [1,028; 7,545] - - -
Наличие ожирения -1,181 0,027 0,307 [0,107; 0,877] -1,498 0,013 0,224 [0,069; 0,729]
Персистирующая ФП -0,693 0,306 0,500 [0,133; 1,887] - - -
Наличие ХСН -1,580 0,017 0,206 [0,056; 0,758] - - -
CHA2DS2-VASc >3 баллов -0,829 0,219 0,437 [0,116; 1,637] - - -
Индекс КСД ЛЖ (мм/м2) -0,156 0,177 0,856 [0,683; 1,073] - - -
Индекс объема ЛП <28 мл/м2 1,122 0,027 3,072 [1,138; 8,295] 1,473 0,010 4,363 [1,418; 13,423]
Примечание: здесь и далее ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал.
Таблица 2.
Результаты однофакторного и многофакторного анализов по поиску предикторов низковольтажных зон <5%
Результаты исследования DECAAF показали, что эффективность РЧА снижалась с увеличением степени тяжести фиброза ЛП, оцененного с помощью МРТ, а частота рецидивов ФП при площади фиброза ЛП >30% достигала 69,4% в течение 15 месяцев после РЧА [6]. G.A.Begg с соавт. установили, что площадь НВЗ >30% также может являться предиктором рецидивов ФП в течение первого года после РЧА [13], в связи с чем данный показатель был выбран нами в качестве критерия, соответствующего выраженному фиброзу.
Среди клинико-инструментальных показателей и биомаркеров нами выделены факторы, ассоциирующиеся с увеличением площади НВЗ в ЛП: возраст, наличие ХСН, персистирующая форма ФП, наличие 3-х и более баллов по шкале CHA2DS2-VASc, повышение NT-proBNP и GDF-15, увеличение индекса объема ЛП, наличие ГЛЖ, снижение показателей систолической функции ЛЖ. Независимыми предикторами площади НВЗ >30%, ассоциирующейся с ожидаемой невысокой эффективностью РЧА [13], оказались: индекс объема ЛП >32 мл/м2, ФВЛЖ <60%, GDF-15 >840 пг/мл.
Сопоставление полученных нами результатов с данными предшествующих исследований подтвердило значение показателя, характеризующего дилатацию ЛП, в качестве основного предиктора НВЗ. В разработанную G.A.Kosiuk с соавт. (2015) [16] шкалу DR-FLASH для прогнозирования НВЗ и идентификации пациентов для возможной модификации субстрата ЛП включен диаметр ЛП >45 мм. В аналогичную шкалу APPLE, предложенную J.Kornej с соавт. (2018), вошёл диаметр ЛП >43 мм [17], который в модифицированной шкале APPLE был заменен на индекс объема ЛП >39 мл/м2 [18]. Поскольку описание размера ЛП недостаточно точно отражает анатомию ЛП и, соответственно, степень дилатации ЛП, это было учтено в модифицированной шкале APPLE [18]. По нашим данным, индекс объема ЛП может являться независимым предиктором как минимальной, так и выраженной площади НВЗ, но с различными отрезными значениями - <28 мл/м2 и >32 мл/м2 соответственно. Связь дилатации ЛП с выражен-
ностью фиброза ЛП хорошо доказана и соответствует степени прогрессирования предсердной кардиомиопа-тии у пациентов с ФП [15].
По данным литературы, наиболее частыми предикторами НВЗ являются возраст [16-19], женский пол [16, 17, 19, 20] и персистирующая форма ФП [16-18, 20]. Согласно нашим результатам, возраст >60 лет и персистирующая форма ФП ассоциировались с площадью НВЗ >30%, по данным однофакторного анализа, но не были включены в окончательную модель в качестве независимых предикторов. Женский пол в нашем исследовании не показал себя в качестве предиктора фиброза, что обусловлено, вероятно, особенностями исследуемой группы.
Вторым независимым предиктором выраженной (>30%) площади НВЗ явилась ФВЛЖ <60%. В отличие от исследования J.Kornej с соавт. (2018) [17], по результатам которого ФВЛЖ <50% вошла в шкалу APPLE в качестве независимого предиктора НВЗ, в нашем исследовании принимали участие только пациенты с ФВЛЖ >50%. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования G.J.Wehner с соавт. [21]. Изучение этими авторами ассоциации данных ЭхоКГ исследования с исходами на обширной популяции сердечно-сосудистых больных показало, что самая низкая смертность (надир смертности) ассоциировалась с ФВЛЖ в диапазоне 60-65%, а не с уровнем 50% [21]. Это согласуется также с существующим мнением о том, что когорта больных ХСН с ФВЛЖ >50% является разнородной «по форме и содержанию» [22]. Полученные нами результаты, согласно которым вероятность наличия выраженной площади НВЗ >30% (как суррогатного маркера фиброза ЛП) возрастает при ФВЛЖ <60%, также могут объяснить снижение эффективности препаратов с антифибротическим действием (вал-сартан+сакубитрил или ингибиторы натрий-глюкозно-го котранспортера 2 типа) при ФВЛЖ >60% [22].
Биомаркеры в качестве потенциальных предикторов НВЗ изучались в ряде исследований. В исследовании VA.Rossi c соавт. установлена связь повышенного
Переменные Однофакторный анализ Многофакторный анализ
В Р ОШ [95% ДИ] В Р ОШ [95% ДИ]
Возраст >60 лет 1,118 0,017 3,060 [1,218; 7,690] - - -
ОТ-ршВ№ >125 пг/мл 0,962 0,038 2,618 [1,054; 6,505] - - -
GDF-15 >840 пг/мл 1,118 0,017 3,060 [1,218; 7,690] 1,108 0,029 3,030 [1,121; 8,189]
Персистирующая ФП 1,045 0,040 2,843 [1,048; 7,715] - - -
Наличие ХСН 0,789 0,088 2,201 [0,890; 5,439] - - -
CHA2DS2-VASc >3 баллов 0,856 0,086 2,353 [0,886; 6,255] - - -
Индекс КСД ЛЖ >15,8 мм/м2 0,993 0,049 2,700 [1,004; 7,262] - - -
Гипертрофия ЛЖ 1,225 0,011 3,405 [1,321; 8,773] - - -
Концентрическая ГЛЖ 1,376 0,056 3,958 [0,966; 16,223] - - -
Эксцентрическая ГЛЖ 1,440 0,021 4,222 [1,247; 14,301] - - -
ФВЛЖ <60% 1,460 0,003 4,308 [1,657; 11,199] 1,107 0,036 3,024 [1,073; 8,522]
Индекс объема ЛП >32 мл/м2 1,219 0,011 3,385 [1,328; 8,626 ] 1,029 0,049 2,799 [1,004; 7,799]
Таблица 3.
Результаты однофакторного и многофакторного анализа по поиску предикторов низковольтажных зон >30%
уровня NT-proBNP с наличием НВЗ в ЛП [20]. В нашем исследовании нормальный уровень NT-proBNP явился независимым предиктором минимальной площади НВЗ, а повышенный уровень ЭТ-ргаВМ? ассоциировался с выраженной (>30%) площадью НВЗ, по данным однофакторного анализа.
Связь уровня GDF-15 с размерами площади НВЗ в ЛП была ранее показана в пилотном исследовании на 86 пациентах с неклапанной ФП, направляемых на первичную РЧА: уровень GDF-15 >767,5 пг/мл явился предиктором площади НВЗ >20% [23]. В данном исследовании, на большей группе пациентов, уровень GDF-15 >840 пг/мл ассоциировался с большей площадью НВЗ, >30%. Это соответствует утверждению, что экспрессия и концентрация GDF-15 в крови отражает интегральный сигнал клеточного стресса, органной дисфункции и биологического старения кардиоваску-лярной и ренальной систем [24, 25]. GDF-15 в настоящее время является признанным биомаркером ин-терстициального фиброза: его уровень коррелирует с диффузным и фокальным фиброзом миокарда, оцененным с помощью МРТ [26].
По нашим данным, идеальный пациент с ФП, направляемый на РЧА, не должен иметь ожирения. Экспериментальные исследования доказали, что при
хроническом ожирении субстратом для развития ФП может являться жировая инфильтрация задней стенки ЛП эпикардиальным жиром, что приводит к снижению и неоднородности вольтажа [27]. Это согласуется с результатами исследования В.А.Ионина с соавт.: отмечено возрастание относительного риска рецидива ФП после РЧА в 4,5 раза при увеличении толщины эпикар-диального жира >6,4 мм у пациентов с ФП и метаболическим синдромом [28].
Таким образом, прогнозирование площади НВЗ у пациентов с неклапанной ФП, направляемых на первичную РЧА, является важной составляющей персонализированного подхода к выбору оптимальной стратегии лечения поскольку дает представление о тяжести предсердной кардиомиопатии [15] и размерах электроанатомического субстрата ФП перед планируемой РЧА [7, 13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Оценка неинвазивных показателей, включающая клинические характеристики, показатели ЭхоКГ, а также уровни циркулирующих в крови NT-proBNP и GDF-15, позволяет прогнозировать выраженность электроанатомического субстрата в ЛП у пациентов с неклапанной ФП, направляемых на первичную РЧА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2020;00: 1-126. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehaa612.
2. Calkins H, Hindricks G, Cappato R, et al. 2017 HRS/ EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2017;14(10): e275-444. https://doi. org/10.1016/j.hrthm.2017.05.012.
3. Al-Khatib SM, Benjamin EJ, Buxton AE, et al. Research Needs and Priorities for Catheter Ablation of Atrial Fibrillation A Report From a National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2020;141: 482-492. https:// doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042706.
4. Hansen BJ, Zhao J, Csepe TA, et al. Atrial fibrillation driven by micro-anatomic intramural re-entry revealed by simultaneous sub-epicardial and sub-endocardial optical mapping in explanted human hearts. European Heart Journal. 2015;36(35): 2390-401. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehv233.
5. Platonov PG, Mitrofanova LB, Orshanskaya V, Ho SY. Structural Abnormalities in Atrial Walls Are Associated With Presence and Persistency of Atrial Fibrillation But Not With Age. Journal of the American College of Cardiology. 2011;58(21): 2225-32. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2011.05.061.
6. Marrouche NF, Wilber D, Hindricks G, et al. Association of Atrial Tissue Fibrosis Identified by Delayed Enhancement MRI and Atrial Fibrillation Catheter Ablation: The DECAAF Study. JAMA. 2014;311(5):498-506. https:// doi.org/10.1001/jama.2014.3.
7. Оршанская ВС, Каменев АВ, Белякова ЛА, и др.
Электроанатомический субстрат левого предсердия и его прогностическая ценность при определении риска рецидива фибрилляции предсердий после циркулярной изоляции легочных вен. Результаты проспективного обсервационного исследования. Российский кардиологический журнал. 2017;8(8): 82-89 [Orshanskaya VS, Kamenev AV, Belyakova LA, et al. Left atrial electroana-tomic substrat as a predictor of atrial fibrillation recurrence after circular radiofrequency pulmonary veins isolation. Observational prospective study results. Russian Journal of Cardiology. 2017;(8): 82-89. (In Russ.)] https://doi. org/10.15829/1560-4071-2017-8-82-89.
8. Mahnkopf C, Badger TJ, Burgon NS, et al. Evaluation of the left atrial substrate in patients with lone atrial fibrillation using delayed-enhanced MRI: Implications for disease progression and response to catheter ablation. Heart Rhythm. 2010;7(10): 1475-81. https://doi.org/10.1016/j. hrthm.2010.06.030.
9. Gal P, Marrouche NF. Magnetic resonance imaging of atrial fibrosis: redefining atrial fibrillation to a syndrome. European Heart Journal. 2017;38(1): 14-9. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehv514.
10. Sanders P, Morton JB, Davidson NC, et al. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans. Circulation. 2003;108(12): 1461-8. https://doi. org/10.1161/01.CIR.0000090688.49283.67.
11. Lisette JME, Natasja MS. Inhomogeneity and complexity in defining fractionated electrograms. Heart Rhythm. 2017;14(4): 616-24. https://doi.org/10.1016/j. hrthm.2017.01.021.
12. Malcolme-Lawes LC, Juli C, Karim R, et al. Automated analysis of atrial late gadolinium enhancement imaging that correlates with endocardial voltage and clinical out-
comes: A 2-center study. Heart Rhythm. 2013;10(8):1184-91. https://doi.Org/10.1016/j.hrthm.2013.04.030.
13. Begg GA, Karim R, Oesterlein T, et al. Left atrial voltage, circulating biomarkers of fibrosis, and atrial fibrillation ablation. A prospective cohort study. PLoS ONE. 2018;13(1): e0189936. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0189936.
14. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28: 1-39. http://doi.org/10.1016/j.echo.2014.10.003.
15. Kottkamp H. Fibrotic atrial cardiomyopathy: a specific disease/syndrome supplying substrates for atrial fibrillation, atrial tachycardia, sinus node disease, AV node disease, and thromboembolic complications. J Car-diovasc Electrophysiol. 2012;23(7): 797-799. https://doi. org/10.1111/j.1540-8167.2012.02341.x.
16. Kosiuk J, Dinov B, Kornej J, et al. Prospective, multicenter validation of a clinical risk score for left atri-al arrhythmogenic substrate based on voltage analysis: DR-FLASH score. Heart rhythm. 2015;12(11): 2207-12. https://doi.org/10.1016Zj.hrthm.2015.07.003.
17. Kornej J, Schumacher K, Dinov B, et al. Prediction of electro-anatomical substrate and arrhythmia recurrences using APPLE, DR-FLASH and MB-LATER scores in patients with atrial fibrillation undergoing catheter ablation. Sci Rep. 2018;8(1): 12686. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-31133-x.
18. Seewöster T, Kosich F, Sommer P, et al. Prediction of low-voltage areas using modified APPLE score. EP Europace. 2020;00: 1-6. Epub 2020/12/07. https://doi. org/10.1093/europace/euaa311.
19. Ikoma T, Naruse Y, Kaneko Y, et al. Pre-procedural predictors of left atrial low-voltage zones in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation. PLoS ONE. 2022;17(4): e0266939. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0266939.
20. Rossi VA, Krizanovic-Grgic I, Steffel J, et al. Predictors of left atrial fibrosis in patients with atrial fibrillation referred for catheter ablation. Cardiology Journal. 2022;29(3): 413-422. https://doi.org/10.5603/CJ. a2022.0012.
21. Wehner GJ, Jing L, Haggerty CM, et al. Routinely reported ejection fraction and mortality in clinical practice: where does the nadir of risk lie? Eur Heart J. 2020;41: 1249-1257. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz550.
22. Агеев ФТ, Овчинников АГ. Диастолическая сердечная недостаточность: 20 лет спустя. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ. Кардиология. 2023;63(3): 3-12 [Ageev FT, Ovchinnikov AG. Diastolic
heart failure: 20 years later. Current issues of pathogenesis, diagnosis and treatment of heart failure with preserved LVEF. Kardiologiia. 2023;63(3): 3-12. (In Russ.)]. https:// doi.org/10.18087/cardio.2023.3.n2376.
23. Гизатулина ТП, Мартьянова ЛУ, Петелина ТИ, и др. Ассоциация уровня ростового фактора дифферен-цировки 15 (GDF-15) с выраженностью фиброза левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2020;60(9): 22-29 [Gizatulina TP, Martyanova LU, Petelina TI, et al. The association of growth differentiation factor 15 (GDF-15) level with extent of left atrial fibrosis in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Kardiologiia. 2020;60(9): 22-29. (In Russ.)] https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1144.
24. Медведева ЕА, Суркова ЕА, Лимарева ЛВ, и др. Молекулярные биомаркеры в диагностике, стратификации риска и прогнозировании хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2016;21(8): 86-91 [Medvedeva EA, Surkova EA, Limareva LV, et al. Molecular Diomarkers kers for diagnostics, risk stratification and prediction of chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2016;(8): 86-91. (In Russ.)] https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-8-86-91.
25. Гизатулина ТП, Мартьянова ЛУ, Петелина ТИ, и др. Ростовой фактор дифференцировки 15 как интегральный маркер клинико-функционального статуса пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии. 2020;27(3): 25-33 [Gizatulina TP, Martyanova LU, Petelina TI, et al. Growth differentiation factor 15 as an integral marker of the clinical and functional status of patients with non-valvular atrial fibrillation. Journal of Arrhythmology. 2020;27(3):25-33. (In Russ.)] https://doi.org/10.35336/VA-2020-3-25-33.
26. Kanagala P, Arnold JR, Singh A, et al. Characterizing heart failure with preserved and reduced ejection fraction: An imaging and plasma biomarker approach. PLoS ONE. 2020;15(4): e0232280. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0232280.
27. Mahajan R, Lau DH, Brooks AG, et al. Electrophysiological, Electroanatomical, and Structural Remodeling of the Atria as Consequences of Sustained Obesity. Journal of the American College of Cardiology. 2015;66(1): 1-11. https://doi.org/10.1016/jjacc.2015.04.058.
28. Ионин ВА, Заславская ЕЛ, Барашкова ЕИ, и др. Предикторы рецидива фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом после радиочастотной изоляции устьев легочных вен. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3S): 5184 [Ionin VA, Zaslavskaya EL, Barashkova EI, et al. Predictors of atrial fibrillation recurrence in patients with metabolic syndrome after pulmonary vein isolation. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(3S):5184. (In Russ.)]. https://doi. org/10.15829/1560-4071-2022-5184.
