CC BY
12
Оригинальные исследования
Бюллетень физиологии и патологии • • » . Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 87, 2023 Original research Respiration, Issue 87, 2023
УДК 616.24-008.64-07:612.216.2]"œVID-19"(.001.18)
DOI: 10.36604/1998-5029-2023-87-18-28
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НАРУШЕНИЯ ЛЕГОЧНОГО ГАЗООБМЕНА В ПОСТКОВИДНОМ ПЕРИОДЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ МАШИННОГО
ОБУЧЕНИЯ
О.И.Савушкина1'2, П.А.Астанин34, Е.В.Крюков5, А.А.Зайцев1'6
1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации, 105094, г. Москва,
Госпитальная пл., 3
2Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России, 115682, г. Москва,
Ореховый бульвар, 28
3Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1 4Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт
медицины труда имени академика Н.Ф.Измерова», 105275, г. Москва, просп. Будённого, 31 5Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044,
г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6 6Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский биотехнологический университет (РОСБИОТЕХ)», 125080, г. Москва, Волоколамское шоссе, 11
РЕЗЮМЕ. Введение. Окончание острой фазы COVID-19 не означает полного выздоровления. Цель. Прогнозирование вероятности возникновения нарушения легочного газообмена в постковидном периоде у пациентов, перенесших COVID-19 с вирус-ассоциированным поражением легких. Материалы и методы. Проведено обсервационное ретроспективное поперечное исследование, в которое включено 316 пациентов с продолжающимся симптоматическим COVID-19 при условии сохраняющихся изменений легочной ткани по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ), в том числе 246 (78%) мужчин без сопутствующей бронхоле-гочной патологии в анамнезе. Были выполнены форсированная спирометрия, бодиплетизмография, диффузионный тест. Результаты. В целом по группе медианы вентиляционных показателей были в пределах нормы. Однако у 78 (25%) пациентов выявлен рестриктивный тип вентиляционных нарушений, у 23 (7%) - обструкция дыхательных путей, у 174 (55%) - снижение диффузионной способности легких (DLCO). Общая группа была разделена на две подгруппы в зависимости от величины DLCO: подгруппа 1 - DLCO в пределах нормы, подгруппа 2 - DLCO снижен. Анализ DLCO между подгруппами показал статистически значимые различия по длительности от начала заболевания (ниже во 2 подгруппе) и по площади поражения легких в острый период COVID-19 (КТ ) (больше во 2 подгруппе). По полу, возрасту, ИМТ между подгруппами различий выявлено не было. При проведении анализа отношения шансов показано, что шанс снижения DLCO увеличивался в 6,5 раза при КТмакс более 45%, в 4 раза при длительности от начала заболевания менее 225 дней, и в 1,9 раза, если возраст моложе 63 лет. Мужской пол и ИМТ не оказывали влияния на DLCO в постковидном периоде. При интеграции выявленных предикторов в единую логистическую регрессионную модель, точность модели составила 81%, чувствительность - 82%, специфичность
Контактная информация
Ольга Игоревна Савушкина, канд. биол. наук, зав. отделением исследований функции внешнего дыхания Центра функционально-диагностических исследований, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации, 105094, Россия, г. Москва, Госпитальная пл., 3. Е-шай: olga-savushkina@yandex.ru
Correspondence should be addressed to
Ol'ga I. Savushkina, PhD (Biol.), Head of the Department of External Respiratory Function Research, Center for Functional Diagnostic Research, Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of Russian Federation Ministry of Defense, 3 Gospital'naya Sq., Moscow, 105094, Russian Federation. E-mail: olga-savushkina@yandex.ru
Для цитирования:
Савушкина О.И., Астанин П.А., Крюков Е.В., Зайцев А.А. Прогнозирование нарушения легочного газообмена в постковидном периоде с использованием методов машинного обучения // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2023. Вып.87. С.18-28. DOI: 10.36604/1998-5029-2023-87-18-28
For citation:
Savushkina O.I., Astanin P.A., Kryukov E.V., Zaicev A.A. Prediction of pulmonary gas exchange disorders in patients with long-term COVID-19 using machine learning methods. Bulleten' fiziologii ipatologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2023; (87):18-28 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2023-87-18-28
- 80%. Заключение. Согласно построенной нами модели КТ более 45%, период от начала COVID-19 менее 225 дней и возраст моложе 63 лет являются важными прогностическими факторами снижения DLCO в постковид-ном периоде.
Ключевые слова: легочные функциональные тесты, легочный газообмен, прогнозирование снижения DLCO, по-стковидный период.
PREDICTION OF PULMONARY GAS EXCHANGE DISORDERS IN PATIENTS WITH LONG-TERM COVID-19 USING MACHINE LEARNING METHODS
O.I.Savushkina12, P.A.Astanin34, E.V.Kryukov5, A.A.Zaicev16
1Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of Russian Federation Ministry of Defense, 3 Gospital'naya Sq.,
Moscow, 105094, Russian Federation 2Pulmonology Scientific Research Institute under Federal Medical and Biological Agency, 28 Orekhovyy Boulevard,
Moscow, 115682, Russian Federation 3Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova Str., Moscow, 117997, Russian Federation
4Izmerov Research Institute of Occupational Health, 31 Budennogo Ave., Moscow, 105275, Russian Federation 5S.M.Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation, 6 Akademika Lebedeva
Str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation 6Russian Biotechnological University, 11 Volokolamsk Highway, Moscow, 125080, Russian Federation
SUMMARY. Introduction. Hospital discharge after COVID-19 does not mean a complete recovery. Aim. To predict lung gas-exchange impairment in patients after COVID-19-associated pneumonia. Materials and methods. An observational retrospective cross-sectional study was conducted. 316 patients (78% men) with long-term COVID-19 and post-COVID computed tomography (CT) changes, without lung diseases in history were enrolled. Spirometry, body plethysmography, diffusion test were performed. Results. In whole group the medians of ventilation parameters were within the normal ranges. However, 78 (25%) patients had a restrictive type of ventilation disorders, 23 (7%) had airway obstruction, and 174 (55%) had a decrease in diffusion capacity of the lungs (DLCO). The general group was divided into two subgroups depending on the DLCO value: subgroup 1 - DLCO is within the normal range and subgroup 2 - DLCO is reduced. The DLCO analysis between the subgroups showed statistically significant differences in duration from the COVID-19 onset (lower in subgroup 2) and in the computer tomography abnormalities in the acute period of COVID-19 (CTmax) (more in subgroup 2) whereas there were no differences in gender, age, body mass index (BMI). Analyzing the odds ratio showed that the chance of a decrease in DL™ after COVID-19 increased 6.5 times with CT of more than 45%, 4 times
CO max '
with a duration from the COVID-19 onset less than 225 days, 1.9 times if the age is younger than 63 years while male gender and BMI did not have an impact on DLCO in the post-COVID period. The logistic regression model with identified predictors demonstrated the accuracy, sensitivity and specificity of 81%, 82%, 80%, respectively. Conclusion. According to our model CTmax of more than 45%, the duration from the COVID-19 onset less than 225 days, age younger than 63 years are important predictors for reducing DLCO after COVID-19.
Key words: pulmonary functional tests, pulmonary gas exchange, prediction a decline in DLCO, post COVID-19 syndrome.
Наблюдение за пациентами, перенесшими новую коронавирусную инфекцию - потенциально тяжёлую острую респираторную инфекцию, вызываемую коро-навирусом 8АК8-Со^2, показало, что на протяжении длительного времени пациенты продолжают предъявлять различные жалобы, в числе которых наиболее важной является одышка. Следовательно, окончание острой фазы COVID-19 (аббр. от англ. COronaVIrus-Disease 2019) не означает полного выздоровления. Принимая во внимание, что мишенью 8АКБ-Со^2 является, прежде всего, бронхолегочная система, разумно было предположить, что после завершения острой фазы COVID-19, осложненного вирусным поражением легких, в постковидном периоде могут иметь место функциональные нарушения системы дыхания, в связи с чем возникла необходимость в установлении, какие именно и в какой степени. Зарубежные и отечественные, в том числе наши собственные, исследования показали, что наиболее частым функциональным
нарушением респираторной системы у такой категории больных при наблюдении от 3 месяцев до 1 года является нарушение легочного газообмена [1-3]. Однако на момент проведения настоящего исследования в научной литературе не было найдено валидных способов оценки персонифицированного риска развития нарушений легочного газообмена в постковидном периоде.
Таким образом, целью нашего исследования является прогнозирование вероятности возникновения нарушения легочного газообмена в постковидном периоде у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 с вирус-ассоциированным пор ажением легких.
Материалы и методы исследования
Выполнено обсервационное ретроспективное поперечное исследование, в которое было включено 316 пациентов, том числе 246 (78%) мужчин, медиана возраста составила 48 лет, госпитализированных в 2020-
2021 гг. в Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко с «продолжающимся симптоматическим COVID-19» при условии сохраняющихся изменений легочной ткани по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК). Ранее все пациенты прошли лечение по поводу COVID-19, подтвержденного методом полимеразной цепной реакции и протекающего с двусторонним вирусным поражением легких. Медиана площади максимального поражения легочной ткани в острый период заболевания по данным КТ ОГК (КТ ) в целом по группе составила 50%. В настоящее исследование были включены пациенты без сопутствующей бронхо-легочной патологии в анамнезе, большинство - некурящие. Всем пациентам в процессе одного визита были выполнены легочные функциональные тесты, а именно: форсированная спирометрия, бодиплетизмо-графия, измерение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (СО) методом однократного вдоха с задержкой дыхания (ДСЛ) на оборудовании MаstеrSсrееnBody/Diff (ViаsysHеalthсаre/ErichJager, VyaireMedical/ErichJager, Германия) в срок с медианой в 50 (28; 113) дней. Исследование одобрено этическим комитетом Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко (протокол №254 от 20 апреля 2022 г.). От каждого пациента, принявшего участие в исследовании, было получено информированное согласие.
Все исследования были выполнены с учетом отечественных и международных стандартов их проведения [4-7].
Были проанализированы следующие показатели:
1) спирометрии: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), ОФВ1/ФЖЕЛ, средняя объемная скорость при выдохе от 25 до 75% ФЖЕЛ (СОС25-75);
2) бодиплетизмографии: спокойная жизненная емкость легких (ЖЕЛ), общая ёмкость легких (ОЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ), соотношение ООЛ/ОЕЛ, функциональная остаточная емкость легких (ФОЕ^), емкость вдоха (Е), общее бронхиальное сопротивление (Raw^);
3) ДСЛ: трансфер-фактор СО, скорректированный на уровень гемоглобина (DLCC1).
Анализируемые данные были представлены в процентах от должных значений (%долж.), которые рассчитывались по формулам Европейского сообщества угля и стали (European Coal and Steel Community -ECSC, 1993) [8] с учетом возраста, роста и пола пациента. За нижнюю границу нормы (НГН) принимались значения <80%долж.
Элементы описательной статистики для количественных показателей включали расчет медианы, 1 и 3 квартилей - Me (Qt; Q3). Для качественных данных определялись доли классов в структуре с последующим выражением в процентах (n, %). Разведочный анализ данных включал оценку межгрупповых различий
с использованием линеиных непараметрических критериев. Оценка различии для количественных признаков производилась с использованием критерия Манна-Уитни. Оценка различии для качественных признаков осуществлялась с помощью построения таблиц сопряжённости и их последующего анализа с использованием критерия х2 или точного критерия Фишера (при наличии в ячеИках таблицы значении менее 5). Для реализации указанных этапов статистического анализа использован программно-прикладной пакет SPSS 23.
На последующих этапах использовались собственные программные инструменты, разработанные на языке программирования Python 3.9 с применением библиотек для анализа данных и построения моделеи машинного обучения (Sklearn, Scipy, Pandas, Numpy). Для показателеи со значимыми межгрупповыми различиями оценивались отношения шансов (ОШ) с построением 95% доверительного интервала - ОШ
WH95«/Hower; ДИ95%-иррег). Далее осуществлялось построение бинарного классификатора и оценка его прогностических своиств. Для обучения классификатора использован алгоритм логистическои регрессии с предварительным разделением выборки пациентов на обучающий и тестовый (валидационный) наборы в соотношении 70/30 (221 и 95 пациентов, соответственно). Доля лиц с DLCC1 <НГН в обучающей выборке составила 56,1% (124 пациента), в тестовой — 52,6% (50 пациентов), структурные различия не были значимыми (p=0,764). Обучение производилось только на обучающей выборке, оценка качества классификации - на тестовой выборке с использованием стандартных метрик: точности, чувствительности и специфичности. Для визуализации метрик использован ROC-анализ с последующим расчетом площади под кривой (AUC). Статистически значимыми считались результаты проверки гипотез при уровне значимости p<0,050.
Результаты исследования
Результаты проведенного исследования представлены в таблицах 1-4.
Из данных таблицы 1 следует, что самое большое количество пациентов - 208 (65,8%) человек, было обследовано в период 90 дней от начала заболевания, 68 (21,5%) - в период 90-180 дней, 40 (12,7%) - в период более 180 дней.
На ИВЛ в острый период заболевания находилось 9 (3%) пациентов.
В целом по группе медианы вентиляционных показателей были в пределах нормальных значений. Вместе с тем у 78 (25%) пациентов был выявлен рестриктив-ный тип вентиляционных нарушений (снижение ОЕЛ), у 23 (7%) - обструктивный тип вентиляционных нарушений (ОФВ1/ЖЕЛ<0,7), у 59 (19%) - снижение ЖЕЛ, у 84 (27%) - снижение ООЛ. У 174 (55%) пациентов было выявлено снижение трансфер-фактора СО, у 116 (37%) - снижение альвеолярного объема.
Бюллетень физиологии и патологии Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 87, 2023 Respiration, Issue 87, 2023
Таблица 1
Характеристика исследуемой группы пациентов, показатели легочной вентиляции и легочного
газообмена
Показатель Пациенты (n=316)
Пол- мужской, п (%) 246 (78)
Возраст, годы 48,0 (41,8; 57,0)
ИМТ, кг/м2 30,0 (27,0; 32,5)
Индекс курения, пачка-лет 0,00 (0,00; 6,00)
КТ , % макс' 50,0 (32,0; 75,0)
Длительность от начала СОУГО-19, дней 50,0 (28,0; 113)
Количество пациентов, n (%) обследовано в период <90 дней 208 (65,8)
обследовано в период 90-180 дней 68 (21,5)
обследовано в период >180 дней 40 (12,7)
ИВЛ, n (%) 9 (3)
ЖЕЛ, %долж. 102 (87,0; 111)
ЖЕЛ<80%долж., n (%) 59 (19)
ФЖЕЛ, %долж. 104 (88,75; 115)
ОФВ1, %долж. 102 (89,8; 114)
ОФВ1/ЖЕЛ, % 80,3 (76,4; 84,2)
ОФВ1/ЖЕЛ<0,7, n (%) 23 (7)
СОС25-75, %долж. 92,5 (78,0; 111)
ОЕЛ, %долж. 97,0 (83,0; 107)
ОЕЛ<80%долж., n (%) 78 (25)
ФОЕ , %долж. пл' 90,0 (74,0; 104)
ООЛ, %долж. 92,0 (78,0; 106)
ООЛ<80%долж., n (%) 84 (27)
ООЛ/ОЕЛ, %долж. 83,5 (39,0; 94,0)
РО , %долж. выд' ^ 80,0 (59,0; 113)
Е , %долж. ВД' " 107 (90,0; 121)
Raw , , кПа-сек/л общ' 0,24 (0,19; 0,29)
DLCO, %долж. 75,0 (62,0; 89,0)
DLCO<80%долж., n (%) 174 (55)
VA, %долж. 87,0 (72,0; 95,0)
VA<80%долж. 116 (37)
Примечание: Здесь и далее в таблицах: данные представлены как количество п (доля, %) или Ме Q3); ИМТ - индекс массы тела; длительность от начала COVID-19 - время (сутки) от начала (появления первых симптомов) заболевания до проведения легочных функциональных тестов; ИВЛ - искусственная вентиляция легких; РОвыд -резервный объем выдоха; УА - альвеолярный объем. Остальные пояснения сокращений приведены в разделе «материалы и методы исследования».
Принимая во внимание результаты собственных исследований, а именно: выявление умеренной обратной корреляционной зависимости между параметрами DLCO и КТмакс [9] и уменьшение частоты снижения DLCO по мере увеличения длительности от начала заболевания [10], было принято решение разделить
общую группу на две подгруппы: 1 - группа лиц, у которых параметр DLCO сохраняется в пределах нормы, 2 - лица, у которых параметр DLCO снижен, и проанализировать величину DLCO в зависимости КТмакс, длительности от начала заболевания, от пола, возраста и ИМТ.
Таблица 2
Характеристика пациентов в зависимости от величины параметра ОЬсо
Изучаемый параметр DLco<HrH Р
Нет (n=142, 44,9%) Да (n=174, 55,1%)
Пол - мужской, п (%) 30 (21,1) 40 (23,0) 0,692
Возраст, лет 49,5 (41,0; 59,5) 48,0 (42,0; 56,3) 0,454
ИМТ, кг/м2 29,7 (27,0; 32,3) 30,0 (27,0; 33,0) 0,304
Длительность от начала COVID-19, дней 81,0 (36,8; 155) 36,0 (26,8; 80,3) <0,001
КТ , % макс 36,0 (25,0; 60,0) 70,0 (48,0; 80,0) <0,001
Из данных таблицы 2 следует, что статистически значимо в зависимости от значения параметра DLCO (норма или снижен) группы различались по длительности от начала заболевания (была ниже во 2 под-
Оценка отн
группе), а также по площади поражения легочной ткани в острый период заболевания (была больше во 2 подгруппе), в то время как по полу, возрасту и ИМТ между подгруппами различий выявлено не было.
Таблица 3
ний шансов
Показатель и граница принятия решения Отношение шансов Р Точность / Чувствительность/ Специфичность (в %)
КТ >45% макс 6,472 (3,917; 10,690) <0,001 72 / 62 / 80
Длительность от начала ТОУГО-19 <225 дней 4,016 (1,733; 9,259) 0,001 62 / 71 / 62
Возраст <63 лет 1,869 (1,014; 3,448) 0,046 58 / 58 / 58
ИМТ>31,2 кг/м2 1,461 (0,921; 2,317) 0,130 53 / 52 / 61
Мужской пол 1,114 (0,652; 1,904) 0,692 52 / 55 / 43
При проведении анализа отношений шансов (табл. 3) было выявлено, что наиболее значимым предиктором снижения параметра DLCO в постковидном периоде является максимальная площадь поражения легких по данным КТ ОГК: КТ более 45% ассоциировалась с увеличением шанса снижения DLCO в 6,5 раз (точность - 72%). Следующей по значимости является величина длительности от начала заболевания (менее 225 дней), которая ассоциировалась с увеличением шанса снижения DLCO в 4 раза (точность составила 62%). Важно отметить, что у лиц моложе 63 лет шанс снижения DLCO был увеличен в 1,9 раз (точность 58%). Мужской пол и ИМТ не оказывали существенного влияния на DLCO в постковидном периоде.
Несмотря на то, что представленные в таблице 3 показатели имели четкую границу принятия решений и статистически значимую ассоциированность с повышенным шансом снижения DLCO у пациента, их индивидуальная (однофакторная) прогностическая способность оставалась довольно низкой. Для повы-
шения качества прогнозирования наличия снижения DLCO было принято решение интегрировать выявленные предикторы в единую логистическую регрессионную модель с пошаговым включением предикторов. В модель 1 были включены такие предикторы, как мужской пол, возраст, ИМТ, длительность от начала заболевания COVID-19, в модель 2 - мужской пол, возраст, ИМТ, длительность от начала заболевания COVID-19, максимальная площадь поражения легочной ткани в острый период заболевания.
Из данных таблицы 4 следует, что точность, чувствительность и специфичность при включении в модель таких параметров как пол, возраст, ИМТ и длительность от начала заболевания составили 74, 73 и 75%, соответственно. При включении в модель информации о площади максимального поражения легочной ткани в острый период заболевания (КТмакс) точность модели составила 81%, чувствительность -82% и специфичность - 80%. Результаты ИЮС-анализа представлены на рисунке.
Таблица 4
Таблица сопряженности и метрики качества для модели прогнозирования снижения DLCO в
постковидном периоде
Шаг Результат работы модели на тестовой выборке Реальное снижение DLCO Точность / Чувствительность / Специфичность
Нет Да
Модель 1
1 Прогноз снижения ^СО Нет 32 12 74 / 73 / 75
Да 13 38
Модель 2
2 Прогноз снижения ^СО Нет 34 9 81 / 82 / 80
Да 9 43
Примечание: предикторы в модели 1 - мужской пол, возраст, ИМТ, длительность от начала заболевания COVГО-19; предикторы в модели 2 - мужской пол, возраст, ИМТ, длительность от начала заболевания COVID-19, КТмакс.
Рис. ИЮС-анализ для модели 1 (А) и модели 2 (В).
Примечание: А - ИЮС-анализ для модели 1. Предикторы: мужской пол, возраст, ИМТ, длительность от начала заболевания COVID-19; АИС=0,744; 95%ДИ (0,653; 0,812); В - ИЮС-анализ для модели 2. Предикторы: мужской пол, возраст, ИМТ, длительность от начала заболевания COVID-19, КТмакс; АЦС=0,871; 95%ДИ (0,829; 0,903); АиС - площадь под кривой; ДИ - доверительный интервал.
Таким образом, результаты оценки эффективности бинарных классификаторов показали, что наилучшей прогностической способностью и наиболее сбалансированными значениями метрик качества классификации обладает модель 2 с включением следующих предикторов: пол, возраст, ИМТ, КТ и длительность от начала заболевания (площадь под кривой (АИС) 0,871; 95% доверительный интервал (ДИ) (0,829; 0,903), тогда как в модели 1 АИС составила 0,744; 95%ДИ (0,653; 0,812). Различия по величине АИС были статистически значимыми (р=0,026).
Модель 2 была апробирована на валидационной выборке (28 человек), изначально не вошедшей в состав обучающей или тестовой групп. Были получены следующие метрики качества: точность - 79%, чувствительность - 75%, специфичность - 77%, что дополнительно подтверждает возможность экстраполяции результатов для последующего применения в реальной клинической практике. Модель логистической регрессии может быть описана с использованием следующего уравнения:
где Р - вероятность снижения DLCO у пациента по результатам персонифицированной оценки его клинико-
анамнестических параметров в определенный момент времени (отсчет относительно начала заболевания), X!
- логическая константа, кодирующая пол пациента (если пациент мужского пола, то х1=1, если женского, то х1=0), х2 - возраст (в годах), х3 - ИМТ (кг/м2), х4 -доля КТмакс (%), х5 - длительность от начала (появления первых симптомов) COVID-19 (дней).
При значении Р, равном 0,500 и выше, принимается решение об отнесении пациента к группе риска по снижению показателя DLCO. При значении Р ниже 0,500 риск присутствующего снижения DLCO у пациента считается невысоким.
Обсуждение результатов исследования
Заболевание COVID-19 обусловило широкий спектр поражения легких: от легкого асимптомного течения до острого респираторного дистресс-синдрома, последствия которого тщательно изучаются во всем мире.
Согласно данным мета-анализа, проведенного М.Бо е! а1. [11], в постковидном периоде от 1 до 6 месяцев функциональные нарушения системы дыхания были выявлены у 44,3% пациентов. Нарушение ДСЛ встречалось у 34,8% пациентов, тогда как рестриктив-ный паттерн вентиляционных нарушений - в 16,4% случаев, обструктивный - в 7,7% случаев, что еще раз подтверждает наблюдения о том, что нарушение ДСЛ является наиболее частым функциональным отклонением системы дыхания в постковидном периоде [1, 2].
По данным L.Huang е! а1. [3] среди 254 пациентов, медиана возраста которых составила 59 лет, в среднем на 185 день от появления первых симптомов COVID-19 нарушение ДСЛ было выявлено в 21% случаев: у 12 из 59 пациентов, которым не требовалась кислородная поддержка в острый период заболевания, в 26% случаев: у 32 из 125 пациентов, которым требовалась дополнительная кислородная поддержка в режиме обычной оксигенотерапии (с потоком 7-10 литров в минуту), и в 57% случаев: у 39 из 70 пациентов, которым требовались либо высокопоточная оксигенотерапия, либо неинвазивная, либо инвазивная вентиляция легких. При обследовании этих пациентов в динамике в среднем на 349 день от появления первых симптомов COVID-19 статистически значимых различий по частоте выявления снижения параметра DLCO внутри групп выявлено не было. Таким образом, в достаточно отдаленный период от начала COVID-19 у части пациентов в той или иной степени сохраняются функциональные нарушения системы дыхания вне зависимости от тяжести перенесенного COVID-19.
В настоящем исследовании нарушение ДСЛ также было наиболее частым функциональным нарушением и встречалось в 55% случаев, тогда как вентиляционные нарушения по рестриктивному типу были выявлены в 25%, по обструктивному - в 7% случаев. Необходимо отметить, что более высокая частота выявленных нарушений по сравнению с результатами приведенных выше исследований обусловлена прежде всего тем, что медиана срока проведения легочных
функциональных тестов от начала COVID-19 в настоящем исследовании составила 50 дней.
Вместе с тем, принимая во внимание вышесказанное, можно заключить, что в течение 1 года после перенесенного COVID-19 выявляется снижение ДСЛ у пациентов, как с легким, так и тяжелым течением заболевания, а причинами этого снижения могут быть как поствоспалительные изменения легочной ткани, так и нарушение микроциркуляции в легких [12-14].
В настоящем исследовании предлагается метод персонифицированной оценки риска нарушения газообменной функции легких после перенесенного COVID-19. В доступной нам литературе подобных работ найдено не было. Научная новизна настоящего исследования заключается в возможности на момент выписки пациента из стационара прогнозировать снижение параметра DLCO в постковидном периоде с целью своевременного назначения соответствующего фармакологического лечения, направления на медицинскую реабилитацию, а также установления ориентировочных сроков полного восстановления газообменной функции легких.
Так, анализируя исследуемую группу в зависимости от длительности от начала заболевания, было установлено, что более половины пациентов (65,8%) прошли функциональное обследование бронхолегоч-ной системы в период 90 дней от появления первых симптомов COVID-19, тогда как только 21,5 и 12,7% в период 90-180 и более 180 дней, соответственно. Однако согласно построенной нами модели, в период до 225 дней от начала COVID-19 шанс снижения DLCO увеличивался в 4 раза. Следовательно, пациентам, перенесшим COVID-19 с вирус-ассоциированным поражением легких, необходимо находиться на диспансерном наблюдении в течение 7-8 месяцев с обязательным контролем ДСЛ, что позволит своевременно корректировать индивидуальные программы медицинской реабилитации для данной категории пациентов.
Кроме того, в случае, если площадь поражения легочной ткани в острый период заболевания превышала 45%, шанс снижения ДСЛ в постковидном периоде увеличивался в 6,5 раз. Следовательно, пациенты, у которых COVID-19 был осложнен вирусным поражением легких с КТмакс 45% и более, нуждаются в более длительном реабилитационном лечении и наблюдении в динамике.
Обращает на себя внимание, что у лиц моложе 63 лет шанс снижения DLCO был увеличен в 1,9 раз. Возможно, данное наблюдение связано с тем, что чем моложе пациент, тем его иммунная система более реактивная, что увеличивает вероятность возникновения острого респираторного дистресс-синдрома и, как следствие, глубокого поражения альвеолярных структур, обусловливающего нарушение легочного газообмена.
В отношении гендерной структуры необходимо
сказать, что большинство (78%) пациентов были мужчинами, что является особенностью анализируемой нами выборки, так как исследование было выполнено на базе военного госпиталя. Кроме того, пациенты имели избыточную массу тела (медиана по ИМТ составила 30 кг/м2). Следовательно, выявленное нами отсутствие существенного влияния пола и ИМТ на величину параметра DLCO в постковидном периоде, вероятно, не является столь однозначным. Возможно, при проведении дополнительного набора пациентов женского пола и более субтильного телосложения данный вывод будет скорректирован.
Недостатками построенной модели является небольшой объем выборки пациентов, обследованных в период более 180 дней от начала заболевания, а также отсутствие доковидных данных легочных функциональных тестов, что не дает 100% основания судить, что полученные функциональные изменения респираторной системы обусловлены именно COVID-19. Кроме того, полученная модель обеспечивает определение исключительно бинарного сдвига DLCO и позволяет ответить на вопрос, в каком диапазоне (относительно НГН) находится значение данного показателя у пациента. В связи с этим предложенная модель не обеспечивает полноценной замены диффузионного теста, так как не позволяет количественно предсказать значение DLCO. Достижение количественного прогнозирования значений DLCO станет возможным при построении более сложных моделей машинного обучения с включением данных о состоянии микроциркуляции в легких, однако, для этого предстоит произвести дополнительный добор исследуемых лиц с целью получения репрезентативной выбор ки и сбалансированных групп.
Выводы
При прогнозировании вероятности нарушения легочного газообмена в постковидном периоде необходимо учитывать максимальную площадь поражения легочной ткани в острый период заболевания, длительность от начала COVID-19 и возраст пациента. Пол и
индекс массы тела существенного влияния на показатель DLCO в постковидном периоде при использовании настоящей модели не оказывают. Точность, чувствительность и специфичность интегральной модели, учитывающей значения перечисленных показателей, составляет 81, 82 и 80%, соответственно, для тестовой выборки, и 79, 75 и 77%, соответственно, для валида-ционной выборки. Согласно построенной нами модели, площадь поражения легочной ткани в острый период заболевания более 45%, период от начала COVID-19 менее 225 дней и возраст моложе 63 лет являются важными предикторами нарушения газообменной функции легких в постковидном периоде.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest
Источники финансирования
Исследование проводилось без участия спонсоров
Funding Sources
This study was not sponsored
Благодарности
Авторы признательны инженеру М.Р.Заитову (ЗАО «Медицинские системы») за техническую поддержку, а также врачу Н.А.Асеевой (отделение исследований функции внешнего дыхания Центра функционально-диагностических исследований Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко) за помощь в наборе клинического материала.
Acknowledgements
Acknowledgements. The authors are grateful to engineer M.R.Zaitov (CJSC Medical Systems) for technical support, as well as the doctor N.A.Aseeva (Department of Lung Function Research, Center for Functional Diagnostic Research of the Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital), for collecting of the clinical materials.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sanchez-Ramirez D.C., Normand K., Zhaoyun Y., Torres-Castro R. Long-Term Impact of COVID-19: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis // Biomedicines. 2021. Vol.9, Iss.8. Article number: 900. https://doi.org/10.3390/biomedicines9080900
2. Черняк А.В., Карчевская Н.А., Савушкина О.И., Мустафина М.Х., Синицын Е.А., Калманова Е.Н., Самсонова М.В., Зарянова Е.А., Зыков К.А. Функциональные изменения системы дыхания у пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированное поражение легких // Пульмонология. 2022. Т. 32, №4. С.558-567. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-4-558-567
3. Huang L., Yao Q., Gu X., Wang Q., Ren L., Wang Y., Hu P., Guo L., Liu M., Xu J., Zhang X., Qu Y., Fan Y., Li X., Li C., Yu T., Xia J., Wei M., Chen L., Li Y., Xiao F., Liu D., Wang J., Wang X., Cao B. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study // Lancet. 2021. Vol.398, Iss.10302. P.747-758. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01755-4
4. Спирометрия: методическое руководство. М.: Российское респираторное общество, 2021. URL: https://spulmo.ru/upload/spirometriya_18_02_2022_extEd.pdf?t=1
5. Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R., Barjaktarevic I.Z., Cooper B.G., Hall G.L., Hallstrand T.S., Kaminsky
D.A., McCarthy K., McCormack M.C., Oropez C.E., Rosenfeld M., Stanojevic S., Swanney M.P., Thompson B.R. Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019. Vol.200, Iss.8. P.:e70-e88. https//doi.org/10.1164/rccm.201908-1590ST
6. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson D., Macintyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pellegrino R., Viegi G. Standardisation of the measurement of lung volumes // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, Iss.3. P.511— 522. https//doi.org/10.1183/09031936.05.00035005
7. Graham B.L., Brusasco V., Burgos F., Cooper B.G., Jensen R., Kendrick A., Macintyre N.R., Thompson B.R., Wanger J. 2017 ERS/ATS Standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung // Eur. Respir. J. 2017. Vol.49, Iss.1. Article number: 1600016. https//doi.org/10.1183/13993003.00016-2016
8. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yernault J.C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society // Eur. Respir. J. 1993. Vol.6, Suppl.16. Р.5-40. https//doi.org/10.1183/09041950.005s1693
9. Савушкина О.И., Черняк А.В., Крюков Е.В. Кулагина И.Ц., Самсонова М.В., Калманова Е.Н., Зыков К.А. Функциональные нарушения системы дыхания в период раннего выздоровления после COVID-19 // Медицинский алфавит. 2020. №25. С.7-12. https//doi.org/10.33667/2078-5631-2020-25-7-12
10. Савушкина О.И., Черняк А. В., Крюков Е.В., Асеева Н.А., Зайцев А.А. Динамика функционального состояния системы дыхания через 4 месяца после перенесенного COVID-19 // Пульмонология. 2021. Т.31, №5. С.580-587. https//doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-580-587
11. So M., Kabata H., Fukunaga K., Takagi H., Kuno T. Radiological and functional lung sequelae of COVID-19: a systematic review and meta-analysis // BMC Pulm. Med. 2021. Vol.21. Article number: 97. https//doi.org/10.1186/s12890-021-01463-0
12. Patel B.V., Arachchillage D.J., Ridge C.A., Bianchi P., Doyle J.F., Garfield B.,Ledot S., Morgan C., Passariello M., Price S., Singh S., Thakuria L., Trenfield S., Trimlett R., Weaver C., Wort S.J., Xu T., Padley S.P.G., Devaraj A., Desai S.R. Pulmonary Angiopathy in Severe COVID-19: Physiologic, Imaging, and Hematologic Observations // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020. Vol.202, Iss.5. P.690-699. https//doi.org/10.1164/rccm.202004-1412OC
13. Золотницкая В.П., Титова О.Н., Кузубова Н.А., Амосова О.В., Сперанская А.А. Изменения микроциркуляции в легких у пациентов, перенесшихCOVID-19 // Пульмонология. 2021. Т.31, №5. С.588-597. https//doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-588-597
14. Карчевская Н.А., Скоробогач И.М., Черняк А.В., Мигунова Е.В., Лещинская О.В., Калманова Е.Н., Буланов А.Ю., Островская Е.А., Костин А.И., Никулина В.П., Кравченко Н.Ю., Белевский А.С., Петриков С.С. Результаты отдаленного обследования пациентов после COVID-19 // Терапевтический архив. 2022. Т.94, №3. С.378-388. http s//doi.org/10.26442/00403660.2022.03.201399
REFERENCES
1. Sanchez-Ramirez D. C., Normand K., Zhaoyun Y., Torres-Castro R. Long-Term Impact of COVID-19: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis. Biomedicines 2021; 9(8):900. https://doi.org/10.3390/biomedicines9080900
2. Chernyak A.V., Karchevskaya N.A., Savushkina O.I., Mustafina M.K., Sinitsyn E.A., Kalmanova E.N., Samsonova M.V., Zaryanova E.A., Zykov K.A. [Functional changes in the respiratory system after COVID-19-associated lung injury]. Pulmonologiya 2022; 32(4):558-567 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-4-558-567
3. Huang L., Yao Q., Gu X., Wang Q., Ren L., Wang Y., Hu P., Guo L., Liu M., Xu J., Zhang X., Qu Y., Fan Y., Li X., Li C., Yu T., Xia J., Wei M., Chen L., Li Y., Xiao F., Liu D., Wang J., Wang X., Cao B. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet 2021; 398(10302):747-775. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01755-4
4. [Spirometry. Methodological guide]. Moscow: Russian respiratory society; 2021 (in Russian). Available at: https://spulmo.ru/upload/spirometriya_18_02_2022_extEd.pdf?t=1
5. Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R., Barjaktarevic I.Z., Cooper B.G., Hall G.L., Hallstrand T.S., Kaminsky D.A., McCarthy K., McCormack M.C., Oropez C.E., Rosenfeld M., Stanojevic S., Swanney M.P., Thompson B.R. Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200(8):e70-e88. https//doi.org/10.1164/rccm.201908-1590ST
6. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson D., Macintyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pellegrino R., Viegi G. Standardisation of the measurement of lung volumes. Eur. Respir. J. 2005; 26(3):511-522. https//doi.org/10.1183/09031936.05.00035005
7. Graham B.L., Brusasco V., Burgos F., Cooper B.G., Jensen R., Kendrick A., MacIntyre N.R., Thompson B.R.,
Wanger J. 2017 ERS/ATS Standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2017; 49:1600016. https//doi.org/10.1183/13993003.00016-2016
8. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yernault J.C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1993; 6(Suppl.16):5-40. https//doi.org/10.1183/09041950.005s1693
9. Savushkina O.I., Cherniak A.V., Kryukov E.V., Kulagina I.T., Samsonova M.V., Kalmanova E.N., Zykov K.A. [Pulmonary function after COVID-19 in early convalescence phase]. Medical alphabet 2020; (25):7-12 (in Russian). https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-25-7-12
10. Savushkina O.I., Cherniak A.V., Kryukov E.V., Aseeva N.A., Zaytsev A.A. [Follow-up pulmonary function of COVID-19 patients 4 months after hospital discharge]. Pulmonologiya 2021; 31(5):580—587 (in Russian). https//doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-580-587
11. So M., Kabata H., Fukunaga K., Takagi H., Kuno T. Radiological and functional lung sequelae of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm. Med. 2021; 21:97. https//doi.org/10.1186/s12890-021-01463-0
12. Patel B.V., Arachchillage D.J., Ridge C.A., Bianchi P., Doyle J.F., Garfield B.,Ledot S., Morgan C., Passariello M., Price S., Singh S., Thakuria L., Trenfield S., Trimlett R., Weaver C., Wort S.J., Xu T., Padley S.P.G., Devaraj A., Desai S.R. Pulmonary Angiopathy in Severe COVID-19: Physiologic, Imaging, and Hematologic Observations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020; 202(5):690-699. https//doi.org/10.1164/rccm.202004-1412OC
13. Zolotnitskaya V.P., Titova O.N., Kuzubova N.A., Amosova O.V., Speranskaya A.A. [Changes in pulmonary microcirculation after COVID-19]. Pulmonologiya 2021; 31(5):588-597 (in Russian). https//doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-588-597
14. Karchevskaya N.A., Skorobogach I.M., Cherniak A.V., Migunova E.V., Leshchinskaya O.V., Kalmanova E.N., Bulanov A.I., Ostrovskaya E.A., Kostin A.I., Nikulina V.P., Kravchenko N.I., Belevskiy A.S., Petrikov S.S. [Long-term follow-up study of post-COVID-19 patients]. Terapevticheskii arkhiv 2022; 4(3):378—388 (in Russian). https//doi.org/10.26442/00403660.2022.03.201399
Информация об авторах:
Ольга Игоревна Савушкина, канд. биол. наук, зав. отделением исследований функции внешнего дыхания Центра функционально-диагностических исследований, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации; старший научный сотрудник лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России; e-mail: olga-savushkina@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7486-4990
Author information:
Ol'ga I. Savushkina, PhD (Biol.), Head of the Department of External Respiratory Function Research, Center for Functional Diagnostic Research, Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of Russian Federation Ministry of Defense; Senior Staff Scientist of the Laboratory of Functional and Ultrasonic Research Methods, Pulmonology Scientific Research Institute; e-mail: olga-savushkina@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7486-4990
Павел Андреевич Астанин, аспирант, ассистент кафедры медицинской кибернетики и информатики, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; научный сотрудник лаборатории комплексных проблем оценки риска для здоровья населения и работающих, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф.Измерова»; e-mail: med_cyber@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1854-8686
Pavel A. Astanin, Postgraduate Student, Assistant of the Medical Cybernetics and Informatics Department, Pirogov Russian National Research Medical University; Staff Scientist of the Izmerov Research Institute of Occupational Health; e-mail: med_cyber@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1854-8686)
Евгений Владимирович Крюков, академик РАН, д-р мед. наук, профессор, начальник Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; e-mail: evgeniy.md@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8396-1936
Evgeniy V. Kryukov, MD, PhD, DSc. (Med.), Professor, Academician of RAS, Commander, S.M.Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation; e-mail: evgeniy.md@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8396-1936
Андрей Алексеевич Зайцев, д-р мед. наук, профессор, главный пульмонолог Федерального государственного бюджетного учреждения «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации; заведующий кафедрой пульмонологии (с курсом аллергологии) Медицинского института непрерывного образования, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский биотехнологический университет (РОС-БИОТЕХ)»; e-mail: a-zaicev@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0934-7313
Andrey A. Zaicev, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Chief Pulmonologist, Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of Russian Federation Ministry of Defense; Head of the Department of Pulmonology (with a Course in Allergology), Medical Institute of Continuing Education, Russian Biotechnological University; e-mail: a-zaicev@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0934-7313
Поступила 12.01.2023 Принята к печати 27.01.2023
Received January 12, 2023 Accepted January 27, 2023
