Научная статья на тему 'Диагностика обструктивных нарушений механики дыхания тяжелой степени выраженности методом импульсной осциллометрии'

Диагностика обструктивных нарушений механики дыхания тяжелой степени выраженности методом импульсной осциллометрии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
898
82
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИМПУЛЬСНАЯ ОСЦИЛЛОМЕТРИЯ / ВЕНТИЛЯЦИОННЫЕ НАРУШЕНИЯ / СПИРОМЕТРИЯ / БОДИПЛЕТИЗМОГРАФИЯ / ДИФФУЗИОННЫЙ ТЕСТ / ЛЕГОЧНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ / IMPULSE OSCILLOMETRY / VENTILATORY DEFECTS / SPIROMETRY / BODY PLETHYSMOGRAPHY / DIFFUSION TEST / PULMONARY FUNCTION TESTS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Савушкина О. И., Черняк А. В., Крюков Е. В., Каменева М. Ю., Зайцев А. А.

Импульсная осциллометрия (ИОМ) инновационный метод диагностики вентиляционных нарушений. Однако его место в клинической практике точно не определено. С целью изучить возможности ИОМ в диагностике вентиляционных расстройств у больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей (ДП) было обследовано 114 пациентов (средний возраст 53±19 лет; 98 (86%) мужчин и 16 (14%) женщин) с разнообразной бронхолегочной патологией. Степень обструктивных нарушений определяли по ОФВ1. Пациенты были разделены на три группы: 1 группа 40 пациентов с тяжелой обструкцией ДП; 2 группа 30 пациентов с умеренной обструкцией ДП; 3 группа (сравнения) 44 пациента, у которых функциональных расстройств внешнего дыхания по данным спирометрии, бодиплетизмографии и диффузионного теста установлено не было. Параметры ИОМ сопоставляли с данными спирометрии, бодиплетизмографии и диффузионного теста. Анализ данных ИОМ показал наличие между группами статистически значимых различий по величине всех изучаемых параметров, степень отклонения от нормы которых увеличивалась по мере нарастания обструкции. Частота выявления отклонений от нормы базовых показателей ИОМ (Rrs5 и Xrs5) у пациентов с умеренной обструкцией составила 57%, у пациентов с тяжелой обструкцией 95 %. Корреляционный анализ показал, что большинство параметров ИОМ статистически значимо коррелируют с бронхиальным сопротивлением и пиковой объемной скоростью форсированного выдоха. Таким образом, ИОМ может быть использована как альтернативный метод оценки вентиляционной функции легких у больных с тяжелой степенью обструктивных нарушений.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Савушкина О. И., Черняк А. В., Крюков Е. В., Каменева М. Ю., Зайцев А. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE DIAGNOSIS OF SEVERE OBSTRUCTIVE RESPIRATORY MECHANICS DEFECTS BY IMPULSE OSCILLOMETRY SYSTEM

Impulse oscillometry (IOS) is an innovative method of diagnosing ventilation disorders, although relatively little is known about its clinical application. The aim of this study was to evaluate the possibilities of IOS in the diagnosis of the severe airway obstruction (AO). A total of 114 patients (mean age 53±19 years old, 98 (86%) male and 16 (14%) female) with various bronchopulmonary pathologies were examined. The degree of obstructive impairment was defined by FEV1. The patients were divided into three groups: group 1 included 40 patients with severe AO; group 2 had 30 patients with moderate AO; group 3 (comparison) consisted of 44 patients who had no functional disorders of the lung function according to the spirometry, bodyplethysmography and diffusion test. The parameters of the IOS were compared with the data of spirometry, bodyplethysmography and diffusion test. The analysis of IOS data showed the presence of statistically significant differences between the groups concerning all the studied indices, the degree of deviation from the norm of which increased with the increase of obstruction. The frequency of detection of deviations from the norm of basic indicators of IOS (Rrs5 and Xrs5) in patients with moderate obstruction was 57%; in patients with severe obstruction it was 95 %. Correlation analysis showed that most of the IOS indices significantly correlated with bronchial resistance and peak expiratory flow. Thus, IOS can be used as an alternative method for assessing the ventilation function of the lungs in patients with severe obstructive disorders.

Текст научной работы на тему «Диагностика обструктивных нарушений механики дыхания тяжелой степени выраженности методом импульсной осциллометрии»

УДК 616.24-008.4-073.173:612.216.2

DOI: 10.12737/artide_5d09e408a83da5.52226087

ДИАГНОСТИКА ОБСТРУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ МЕХАНИКИ ДЫХАНИЯ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ МЕТОДОМ ИМПУЛЬСНОЙ ОСЦИЛЛОМЕТРИИ

О.ИХавушкина1, А.В.Черняк2'3, Е.В.Крюков1, М.Ю.Каменева4, АА.Зайцев1, И.Ц.Кулагина*

1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации, 105094, г. Москва, пл. Госпитальная, 3 2Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России, 115682, г. Москва, Ореховый бульвар, 28 3Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени Д.Д.Плетнёва Департамента здравоохранения города Москвы», 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, 32 4Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

РЕЗЮМЕ

Импульсная осциллометрия (ИОМ) - инновационный метод диагностики вентиляционных нарушений. Однако его место в клинической практике точно не определено. С целью изучить возможности ИОМ в диагностике вентиляционных расстройств у больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей (ДП) было обследовано 114 пациентов (средний возраст 53±19 лет; 98 (86%) мужчин и 16 (14%) женщин) с разнообразной бронхолегоч-ной патологией. Степень обструктивных нарушений определяли по ОФВ1. Пациенты были разделены на три группы: 1 группа - 40 пациентов с тяжелой обструкцией ДП; 2 группа - 30 пациентов с умеренной обструкцией ДП; 3 группа (сравнения) - 44 пациента, у которых функциональных расстройств внешнего дыхания по данным спирометрии, бодиплетизмографии и диффузионного теста установлено не было. Параметры ИОМ сопоставляли с данными спирометрии, бодиплетизмогра-фии и диффузионного теста. Анализ данных ИОМ показал наличие между группами статистически значимых различий по величине всех изучаемых параметров, степень отклонения от нормы которых увеличивалась по мере нарастания обструкции. Частота выявления отклонений от нормы базовых показателей ИОМ и Хге5) у пациентов с умеренной обструкцией составила 57%, у пациентов с тяжелой обструкцией - 95 %. Корреляционный анализ показал, что большинство параметров ИОМ статистически значимо коррелируют с бронхиальным сопротивлением и пиковой объемной скоростью форсированного выдоха. Таким образом, ИОМ может быть использована как альтернативный метод оценки вентиляционной функции легких у больных с тяжелой степенью обструктивных нарушений.

Ключевые слова: импульсная осциллометрия, вентиляционные нарушения, спирометрия, бодиплетиз-мография, диффузионный тест, легочные функциональные методы.

SUMMARY

THE DIAGNOSIS OF SEVERE OBSTRUCTIVE RESPIRATORY MECHANICS DEFECTS BY IMPULSE OSCILLOMETRY SYSTEM

O.LSavushkina1, A.V.Cherniak2'3, E.V.Kryukov1, M.Yu.Kameneva4, A.A.ZaytsevS LC.Kulagina1

'Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of Russian Federation Ministry of Defence, 3 Gospital'naya Sq., Moscow, '05229, Russian Federation 2Pulmonology Scientific Research Institute of Federal Medical and Biological Agency, 28 Orekhovuy Boulevard, Moscow, ''5682, Russian Federation 3City Clinical Hospital n.a. D.D.Pletnev of Moscow Department of Health, 32 ''th Parkovaya Str., Moscow,

'05077, Russian Federation 4Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L'va Tolstogo Str., Saint Petersburg, '97022, Russian Federation

Impulse oscillometry (IOS) is an innovative method of diagnosing ventilation disorders, although relatively little is known about its clinical application. The aim of this study was to evaluate the possibilities of IOS in the diagnosis of the severe airway obstruction (AO). A total of 114 patients (mean age 53±19 years old, 98 (86%) male and 16 (14%) female) with various bronchopulmonary pathologies were examined. The degree of obstructive impairment was defined by FEV1. The patients were divided into three groups: group 1 included 40 patients with severe AO; group 2 had 30 patients with moderate AO; group 3 (comparison) consisted of 44 patients who had no functional disorders of the lung function according to the spirometry, bodyplethysmography and diffusion test. The parameters of the IOS were compared with the data of spi-rometry, bodyplethysmography and diffusion test. The analysis of IOS data showed the presence of statistically significant differences between the groups concerning all the studied indices, the degree of deviation from the norm of which increased with the increase of obstruction. The frequency of detection of deviations from the

norm of basic indicators of IOS (Rrs5 and Xrs5) in patients with moderate obstruction was 57%; in patients with severe obstruction it was 95 %. Correlation analysis showed that most of the IOS indices significantly correlated with bronchial resistance and peak expiratory flow. Thus, IOS can be used as an alternative method for assessing the ventilation function of the lungs in patients with severe obstructive disorders.

Key words: impulse oscillometry, ventilatory defects, spirometry, body plethysmography, diffusion test, pulmonary function tests.

Методы функциональной диагностики легочных заболеваний являются необходимым дополнением к правильно собранному анамнезу, физикальным, лабораторным и рентгенологическим методам исследования легких. Они способствуют пониманию патофизиологии и течения заболевания. Исследование механики дыхания позволяет оценить тяжесть вентиляционных нарушений, эффективность проводимых видов лечения, спрогнозировать течение заболевания у пациентов с патологией бронхолегочной системы.

Самым распространенным и доступным функциональным методом исследования механики дыхания является спирометрия. Однако спирометрия требует выполнения форсированных дыхательных маневров, для чего необходима хорошая кооперация пациента с персоналом. Дети младше 5 лет, пациенты пожилого и старческого возраста с тяжелыми вентиляционными нарушениями, лица с когнитивными расстройствами часто не могут соблюсти все необходимые методические требования к спирометрическому исследованию.

Бодиплетизмография, позволяющая исследовать структуру общей емкости легких (ОЕЛ) и бронхиальное сопротивление, также является трудоемкой и, кроме того, дорогостоящей методикой исследования механики дыхания.

В 1956 г. A.B.Dubois и соавт. для исследования механики дыхания предложили метод форсированных ос-цилляций, в основе которого лежит использование синусоидальных волн одной частоты, подаваемых внешним генератором в дыхательные пути (ДП) в процессе спокойного дыхания. Анализ отраженных сигналов позволяет оценивать дыхательный импеданс (Zrs), который включает резистивное сопротивление или резистанс (Rrs) и реактивное сопротивление или реактанс (Xrs). Предложенный метод форсированных осцилляций давал возможность оценивать параметры только на одной частоте в единицу времени, что существенно ограничивало его диагностические возможности. В 1975 г. E.D.Michaelson с соавт. усовершенствовали прибор, что позволило использовать различные частоты звуковых сигналов в единицу времени. В 1981 г. E.Müller и J.Vogel предложили импульсную форму подачи сигнала, совмещающую весь спектр анализируемых частот, что дало название современной модификации метода форсированных осцил-ляций - импульсная осциллометрия (ИОМ, в англоязычной литературе - impulse oscillation system (IOS)). Новая технология постепенно усовершенство-

валась E.Jaeger и стала доступна в повседневной медицинской практике с 1998 г. [5].

Главное преимущество ИОМ заключается в том, что пациент в процессе исследования спокойно дышит, от него не требуется никаких усилий и кооперации, что позволяет исследовать механику дыхания в тех случаях, когда выполнить спирометрию и бодиплетизмо-графию не представляется возможным.

Кроме того, существует ряд других преимуществ ИОМ перед традиционными функциональными методами исследования механики дыхания.

Во-первых, ИОМ позволяет дифференцированно оценивать проходимость ДП в зависимости от их калибра. Так, резистивный компонент дыхательного импеданса при частоте осцилляций 20 Гц (Rrs20) отражает состояние крупных ДП, тогда как резистив-ный компонент дыхательного импеданса при частоте осцилляций 5 Гц (Rrs5) позволяет оценивать проходимость как крупных, так и мелких ДП. Разница между Rrs5 и Rrs20, иначе частотная зависимость Rrs, в большей степени отражает состояние мелких ДП.

Во-вторых, реактивный компонент дыхательного импеданса при частоте осцилляций 5 Гц (Xrs5) характеризует эластическую отдачу, т.е. дает информацию о растяжимости легких. Таким образом, причиной отклонения от нормы Xrs является изменение эластических свойств легочной ткани и ее инерционности [5].

Помимо перечисленных параметров Rrs5, Rrs20, (Rrs5-Rrs20), Xrs5, ИОМ позволяет получать ряд других показателей, характеризующих механические свойства аппарата вентиляции [2].

Несмотря на многие преимущества перед традиционными методами исследования механики дыхания ИОМ пока не применяется широко в рутинной клинической практике, так как остается ряд неизученных вопросов относительно интерпретации полученных результатов при различных вариантах вентиляционных нарушений.

Большинство работ, в которых использовали ИОМ, были посвящены результатам, полученным у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [1, 7, 8, 16] и бронхиальной астмой [6, 12, 13]. В настоящее время мы продолжаем собственное исследование возможностей ИОМ в диагностике обструкции ДП различной степени выраженности при разнообразной бронхолегочной патологии.

Цель данной работы - сравнить ИОМ с традиционными легочными функциональными методами и изучить ее возможности в диагностике функциональных расстройств внешнего дыхания у больных с тяжелой степенью обструкции ДП.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 114 пациентов (средний возраст 53±19 лет, 98 (86%) мужчин и 16 (14%) женщин) с разнообразной бронхолегочной патологией. Курящие или бывшие курильщики составляли 64% (42 и 22%, соответственно), некурящие - 36%.

Все пациенты в зависимости от наличия и тяжести

обструктивных нарушений вентиляции, определявшихся по данным спирометрии и бодиплетизмогра-фии, были разделены на три группы. Заключение об обструкции ДП делали при снижении индекса Тиффно (отношения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ^ к жизненной емкости легких (ЖЕЛ) -ОФВ1/ЖЕЛ) без снижения ОЕЛ. Степень обструктивных нарушений вентиляции определяли по ОФВ1: при ОФВ1 60-69 %долж. - нарушения умеренной степени выраженности; при ОФВ1 от 49 до 35%долж. - тяжелой степени выраженности [11].

В первую группу были включены 40 пациентов с вентиляционными нарушениями обструктивного типа тяжелой степени выраженности: 35 (88%) мужчин и 5 (12%) женщин в возрасте от 18 до 86 лет (средний воз-

Распределение пациентов

раст 67±13 лет).

Во вторую группу были включены 30 пациентов с вентиляционными нарушениями обструктивного типа умеренной степени выраженности: 27 (90%) мужчин и 3 (10%) женщин в возрасте от 21 до 78 лет (средний возраст 57±15 лет).

Третью группу (группу сравнения) составили 44 пациента, у которых нарушения вентиляционной функции и диффузионной способности легких выявлены не были. Из них 36 (82%) мужчин и 8 (18%) женщин в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 38±16 лет).

Распределения обследованных пациентов трех групп по клиническим диагнозам представлены в таблице 1.

Таблица 1

•вой группы по диагнозам

Диагноз Пациенты с тяжелыми обструктивными нарушениями (n=40) Пациенты с умеренными обструктивными нарушениями (n=30) Пациенты без обструктивных нарушений (n=44)

ХОБЛ 31 (77,5) 18 (60,0) -

Бронхиальная астма 7 (17,5) 7 (23,3) 4 (9,1)

Хронический бронхит - 1 (3,3) 12 (27,3)

Саркоидоз 2 (5,0) - 17 (38,6)

Внебольничная пневмония - 2 (6,7) 3 (6,8)

Острый бронхит - 1 (3,3) 2 (4,5)

Другие состояния - 1 (3,3)# 6 (13,6)*

Примечание: данные представлены как число больных (% от числа обследованных в группе); # - диссеминация неясного генеза; * - легочная гипертензия, идиопатический гемосидероз легких, сосудистая мальформация верхней доли правого легкого, бронхиолит, экспираторный стеноз трахеи, буллезная болезнь легких.

В работе использованы как традиционные легочные функциональные методы, такие как спирометрия, бо-диплетизмография, диффузионный тест, так и ИОМ. Исследования проводились на установках Master Screen Body, Master Screen PFT PRO и Master Screen IOS (Viasys Healthcare, Германия). Спирометрия, бо-диплетизмография и диффузионный тест выполнены с соблюдением стандартов качества исследований Американского торакального общества (АТО) и Европейского респираторного общества (ЕРО) [9, 10, 15]. ИОМ проводилась на основании рекомендаций H.J.Smith et al. [14]. Диффузионная способность лёгких (ДСЛ) оценивалась для монооксида углерода (СО) методом однократного вдоха с задержкой дыхания [9].

В результате исследования проведен анализ:

1) показателей спирометрии: форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), ОФВ1, ОФВ/ФЖЕЛ, ОФВ1/ЖЕЛ, пиковой объемной скорости форсированного выдоха (ПОСвыд), средней объемной скорости на участке кривой поток-объем форсированного выдоха между 25 и 75% ФЖЕЛ (СОС25-75);

2) статических лёгочных объёмов и ёмкостей: ЖЕЛ, ёмкости вдоха (Евд), резервного объема выдоха (РОвыд), ОЕЛ, остаточного объема легких (ООЛ), его

доли в общей емкости легких (ООЛ/ОЕЛ), внутригруд-ного объема газа (ВГО);

3) показателей бронхиального сопротивления: общего бронхиального сопротивления ^а^бщ), бронхиального сопротивления на выдохе (Rawвыд), бронхиального сопротивления на вдохе (Rawвд), бронхиального сопротивления между потоками 0,5 л/с на вдохе и выдохе (Raw05, которое отражает, прежде всего, проходимость центральных ДП [2]);

4) показателей ДСЛ: диффузионная способность легких (DLCO) и отношение DLCO к альвеолярному объему - Ксо.

5) показателей ИОМ: дыхательного импеданса при частоте осцилляций 5 Гц (2ге5); резистивного компонента дыхательного импеданса при частоте осцилляций 5 и 20 Гц и Rrs20, соответственно); реактивного компонента дыхательного импеданса (реактанса) при частоте осцилляций 5 Гц (Хге5), величина которого оценивалась по абсолютной разнице (сдвигу) между его должным и измеренным значениями ^е1-taXrs5=Xrs5 -Хге5); частотной зависимости Rrs: от-

долж ' '

носительной, которая рассчитывалась двумя способами: ^ге5-Яге20)^ге5х100% и Rrs20)/Rrs20x100%, и абсолютной частотной зависи-

мости Rrs; резонансной частоты площади реактанса (АХ); когерентности при частоте осцилляций 5 Гц (Со5).

Оценка показателей внешнего дыхания выполнялась с учетом требований АТО и ЕРО [11], а также рекомендаций Российского респираторного общества [4] и руководства по клинической физиологии дыхания (под редакцией Л.Л.Шика, Н.Н.Канаева) [3]. За верхнюю границу нормы ООЛ и ВГО принималась величина, равная 140%долж., отношение ООЛ/ОЕЛ

Таблица 2

Классификация выраженности нарушений вентиляционной функции легких по изменению показателей

ИОМ

считалось увеличенным, если превышало 120%долж., ДСЛ считалась нарушенной при снижении показателя DLCO менее 80%долж. [2].

Отклонения от нормы параметров ИОМ оценивались с помощью классического алгоритма: по изменению базовых показателей Rrs5 и Хге5 (табл. 2). Выделено 4 стадии вентиляционных нарушений, диагностируемых с помощью ИОМ: легкая или 1, умеренная или 2, тяжелая или 3, крайне тяжелая или 4 [17].

Резистивное сопротивление при частоте осцилляций 5 Гц, % долж. Реактивное сопротивление при частоте осцилляций 5 Гц, кПас/л

(Xrs5 - v долж. Xrs5)<0,15 0,15<(Хге5 - ' —4 долж. Хге5)<0,30 0,30<(Хге5 - ' —4 долж. Хге5)<0,45 0,45<(Хге5 - ' —4 долж. Хге5)<0,60 (Х^5долж-Х^5) >0,60

Rrs5<150% Норма Легкие Умеренные Тяжелые Крайне тяжелые

150%<Rrs5<200% Легкие Умеренные Тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые

200%<Rrs5<250% Умеренные Тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые

250%<Rrs5<300% Тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые

Rrs5>300% Крайне тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые Крайне тяжелые

Статистическая обработка результатов выполнена методами описательной статистики с применением прикладного пакета программ STATISTICA 10.0. Описательная статистика для числового показателя представлена размером выборки (п), средним значением (М) и стандартным отклонением (SD), медианой и ин-терквартильным размахом. Для оценки различий между параметрами механики дыхания в зависимости от степени обструктивных нарушений вентиляции проводили статистический анализ с помощью рангового критерия Краскела-Уоллиса с последующим парным сравнением групп с помощью и-критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили с использованием ранговой корреляции Спирмена. Величина уровня статистической значимости (р) принята равной 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика пациентов, а также значения показателей спирометрии, бодиплетизмографии, ДСЛ и ИОМ в зависимости от наличия обструкции ДП и степени ее выраженности представлены в таблице 3.

Анализ данных спирометрии, бодиплетизмографии и ДСЛ показал, что степень изменения легочных объемов, бронхиального сопротивления, DLCO увеличивалась по мере прогрессирования обструктивных нарушений вентиляции, оцениваемых по ОФВ1. Статистически значимых различий между группами по росту выявлено не было (р=0,4), тогда как ИМТ и возраст статистически достоверно увеличивались по мере увеличения обструкции.

По мере нарастания обструкции ЖЕЛ и составляю-

щая ее Евд и РОвыд статистически значимо уменьшались, при этом ЖЕЛ и Евд оставались в пределах нормальных значений, тогда как РОвыд был ниже нормы в 1 и 2 группах.

Параметры ФЖЕЛ и ПОСвыд статистически значимо уменьшались, оставаясь в пределах нормальных значений во 2 и 3 группах, и были ниже нормы в 1 группе. Таким образом, по мере нарастания обструкции ПОСвыд снижалась.

Параметр ОЕЛ сохранялся в пределах нормальных значений. Однако при сравнении 1 и 2 групп выявлено статистически значимое увеличение ОЕЛ в группе с тяжелой обструкцией.

Выявлены статистически значимые различия между группами по величине ВГО: показатель увеличивался по мере нарастания обструкции, однако, сохранялся в пределах нормальных значений во всех группах.

Выявлены статистически значимые различия между группами по величине ООЛ, ООЛ/ОЕЛ и Raw0 5: параметры увеличивались по мере нарастания обструкции, сохраняясь в пределах нормальных значений во 2 и 3 группах, и были выше нормы в 1 группе.

Установлены статистически значимые различия между группами по величине Raw , Raw , Raw :

J общ выд вд

параметры увеличивались по мере нарастания обструкции, сохраняясь в пределах нормальных значений в 3 группе, и были выше нормы в 1 и 2 группах.

Параметр DLto имел статистически значимо более низкие значения у больных 1 и 2 группы, оставаясь в пределах нормальных значений в 3 группе.

Таблица 3

Характеристика пациентов, показатели спирометрии, бодиплетизмографии, ДСЛ и ИОМ в зависимости от наличия обструкции ДП и степени ее тяжести (п - количество пациентов в группе)

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа р

Тяжелая обструкция ДП (n=40) Умеренная обструкция ДП (n=30) Группа сравнения (n=44)

Возраст, годы 67±13*#; 70,5 (14,0) 57±15#; 62,5 (15,0) 38±16 33,5 (24,5) <0,001

Пол, М/Ж 35/5 27/3 36/8 -

Курение, Нет/Да/Экскурильщики) 6/20/14 9/15/6 26/13/5 -

Рост, см 171±8; 171,0 (12,0) 174±9; 175,5 (12,0) 175±8; 176,0 (12,0) 0,400

ИМТ, кг/м2 29±5#; 28,0 (5,5) 28±6#; 26,7 (8,7) 24±3; 24,1 (5,0) <0,001

ЖЕЛ, %долж. 85±14*#; 82,5 (16,5) 94±12#; 93,0 (15,0) 110±12; 109,5 (18,0) <0,001

ФЖЕЛ, %долж. 68±9*#; 69,5 (14,5) 86±9#; 82,0 (14,0) 111±11; 109,5 (18,0) <0,001

ОФВ1, %долж. 43±4*#; 43,5 (7,0) 66±3#; 67,0 (4,0) 109±10; 108,0 (15,5) <0,001

ОФВ/ЖЕЛ, % 50±8*#; 49,4 (9,1) 54±7#; 54,0 (7,4) 79±6; 78,5 (9,1) <0,001

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ОФВ/ФЖЕЛ, % 39±8*#; 39,4 (10,3) 62±6#; 61,5 (8,3) 82±4; 81,2 (6,9) <0,001

СОС25-75, %долж. 18±5*#; 17,0 (4,5) 32±7#; 33,7 (7,0) 94±16; 90,0 (23,0) <0,001

ПОСвыд, %долж. 47±12*#; 46,0 (14,5) 73±13#; 73,5(15,0) 99±19; 93,0 (27,5) <0,001

ОЕЛ, %долж. 111±14*; 110,5 (22,0) 102±12; 101,5 (21,0) 106±8; 105,0 (7,9) 0,04

ВГО, %долж. 132±24*#; 130,5 (40,0) 107±19; 106,0 (26,0) 104±13; 105,0 (18,9) <0,001

Евд, %долж. 93±17*#; 90,5 (23,5) 102±19; 101,0 (21,0) 111±19; 107,5 (30,0) <0,001

РОвыд, %долж. 63±32#; 57,5 (42,5) 72±31#; 73,5(42,0) 108±26; 105,5 (37,5) <0,001

ООЛ, %долж. 161±30*#; 160,5 (40,0) 125±28#; 121,0 (41,0) 101±11; 102,0 (15,1) <0,001

ООЛ/ОЕЛ, %долж. 136±18*#; 138,5 (19,5) 110±26#; 110,5(24,0) 92±11; 90,5 (14,5) <0,001

Raw _ , кПас/л общ' 0,87±0,32*#; 0,79 (0,40) 0,50±0,18#; 0,47(0,27) 0,21±0,04; 0,21 (0,07) <0,001

Raw , кПас/л выд' 1,40±0,77*#; 1,17 (0,88) 0,65±0,29#; 0,56 (0,55) 0,24±0,04; 0,24 (0,08) <0,001

Raw , кПа с/л вд 0,58±0,16*#; 0,56 (0,23) 0,37±0,12#; 0,35 (0,11) 0,17±0,04; 0,17 (0,05) <0,001

Raw05, кПас/л 0,41±0,14*#; 0,39 (0,15) 0,26±0,08#; 0,25 (0,11) 0,15±0,03; 0,15(0,05) <0,001

DLCO, %долж. 70±22*#; 62,5 (24,0) 79±18#; 75,5 (20,0) 94±10; 93,0 (14,0) <0,001

KCO, %долж. 96±26#; 95,0 (32,0) 102±21; 103,5 (22,0) 103±11; 101,5 (16,0) 0,08

Zrs5, %долж. 229±79*#; 222,2 (101,7) 161±62#; 155,8 (64,6) 90±21; 85,2 (32,6) <0,001

Rrs5, %долж. 200±71*#; 176,2 (78,3) 150±57#; 141,4 (66,7) 86±20; 81,6 (28,9) <0,001

Rrs20, %долж. 119±30#; 114,5 (37,3) 117±33#; 112,8 (40,9) 94±23; 91,7 (33,6) <0,001

(Rrs5-Rrs20)/Rrs5, % 47±11*#; 45,7 (13,2) 30±13#; 31,0 (15,0) 7±6; 5,4 (9,6) <0,001

(Rrs5-Rrs20)/Rrs20, % 110±58*#; 100,0 (62,7) 48±31#; 45,0 (30,9) 8±8; 5,7 (10,6) <0,001

(Rrs5-Rrs20), кПас/л 0,31±0,17*#; 0,28 (0,25) 0,15±0,11#; 0,14 (0,11) 0,02±0,02; 0,01 (0,03) <0,001

deltaXrs5, кПас/л 0,32±0,14*#; 0,33 (0,22) 0,16±0,09#; 0,15 (0,09) 0,07±0,03; 0,08 (0,05) <0,001

АХ, кПа/л 3,4±1,7*#; 3,3 (2,6) 1,36±1,11#; 1,1 (1,1) 0,13±0,07; 0,12 (0,08) <0,001

Со5 0,71±0,12#; 0,70 (0,15) 0,74±0,11#; 0,8 (0,1) 0,83±0,06; 0,8 (0,1) <0,001

f , Гц res' 27±5*#; 26,0 (6,5) 19±5#; 20,0 (6,0) 9±1,3; 9,0 (1,6) <0,001

Стадия нарушений по ИОМ 2,9±1,2*#; 3,0 (2,0) 1,23±1,4#; 1,0 (2,0) 0; 0,0 (0,0) <0,001

Примечание: данные представлены как M±SD, медиана (интерквартильный размах); р - величина уровня статистической значимости рангового критерия Краскела-Уоллиса; * - статистически значимые различия между 1 и 2 группами (и-критерий Манна-Уитни); # - статистически значимые различия между пациентами с обструктив-ными нарушениями (1 или 2 группы) и группой сравнения (3 группа) (и-критерий Манна-Уитни).

Таким образом, по данным традиционных методов исследования механики дыхания для пациентов с тяжелыми обструктивными нарушениями было характерно выраженное снижение ОФВ1, снижение ОФВ/ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ПОСвыд, увеличение ООЛ и ООЛ/ОЕЛ (функциональный признак «воздушных ловушек» [2]), увеличение бронхиального сопротивления, в большей степени на выдохе, и снижение DLCO.

Анализ данных ИОМ показал наличие статистически значимых различий между группами по величине всех изучаемых параметров, степень отклонения от нормы которых увеличивалась по мере нарастания обструкции. Так, дыхательный импеданс, показатели Rrs5, (Rrs5-Rrs20)/Rrs20, (Rrs5-Rrs20), deltaXrs5, AX, fres сохранялись в пределах нормальных значений в 3 группе и были увеличены в 1 и 2 группах. Показатель (Rrs5-Rrs20)/Rrs5 был увеличен только в 1 группе. Показатели Rrs20 и Со5 сохранялись в пределах нормальных значений во всех группах, однако, Rrs20 статистически значимо увеличивался, тогда как Со5 -снижался.

При использовании классического алгоритма интерпретации показателей ИОМ, пациентам группы сравнения была присвоена «нулевая» стадия вентиля-

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа показателей спирометрии, бодиплетизмографии, ДСЛ и ИОМ по

Спирмену у больных с тяжелой обструкцией ДП (n=40)

ционных нарушений, т.е. их отсутствие, пациентам 2 группы - 1 стадия, 1 группы - 3 стадия нарушений. Таким образом, у пациентов с тяжелой обструкцией ДП степень вентиляционных нарушений, установленная с помощью спирометрического исследования, в среднем по группе совпадает со степенью вентиляционных нарушений, установленной с помощью ИОМ. Частота выявления отклонений от нормы базовых показателей ИОМ у пациентов с умеренной обструкцией составила 57%, тогда как у пациентов с тяжелой обструкцией - 95%, из них у 7,5% была диагностирована 1 стадия, у 25% - 2 стадия, у 22,5 - 3 стадия, у 40% -4 стадия нарушений механики дыхания.

При сравнении групп с помощью и-критерия Манна-Уитни выявлены статистически значимые различия всех изучаемых показателей ИОМ между 2 и 3 группами и 1 и 2 группами, за исключением Rrs20 и Со5 (р=0,7 и р=0,3, соответственно) между 1 и 2 группами (табл. 3).

Результаты корреляционного анализа показателей спирометрии, бодиплетизмографии, ДСЛ и ИОМ по Спирмену у больных с тяжелой обструкцией представлены в таблице 4.

Показатель Rrs5, %долж. Rrs20, %долж. (Rrs5-Rrs20)/ Rrs5, % (Rrs5-Rrs20)/ Rrs20, % Rrs5-Rrs20, кПас/л deltaXrs5, кПас/л f , Гц res' АХ, кПа/л Стадия нарушений по ИОМ

ЖЕЛ, %долж. -0,15 -0,05 -0,23 -0,18 -0,19 -0,12 0,18 -0,04 -0,08

ФЖЕЛ, %долж. -0,05 0,05 0,04 -0,02 0,08 0,01 0,27 0,07 0,09

ОФВ1, %долж. -0,12 0,05 -0,25 -0,22 -0,13 -0,13 0,03 -0,19 -0,16

ОФВ1/ЖЕЛ, % -0,07 0,06 -0,12 -0,14 -0,10 -0,17 -0,20 -0,18 -0,12

ОФВ/ФЖЕЛ, % 0,08 0,15 0,05 0,06 0,07 0,04 -0,11 -0,06 0,03

ПОСвыд, %долж. -0,35* 0,07 -0,51*** -0 48*** -0,47*** -0,52*** -0,25 -0,52*** -0,49***

ОЕЛ, %долж. 0,10 -0,04 0,15 0,16 0,13 -0,16 0,26 0,30 0,18

ООЛ, %долж. 0,17 -0,03 0,28 0,27 0,21 0,25 0,23 0,35 0,24

ВГО, %долж. 0,06 -0,17 0,24 0,17 0,14 0,16 0,22 0,29 0,13

Raw _ , кПас/л общ' 0,52*** 0,30 0,43** 0,51*** 0,57*** 0,50*** 0,21 0,52*** 0,58***

Raw05, кПас/л 0,37* 0,35* 0,27 0,38* 0,40** 0,29 0,08 0,34* 0,39*

DLco, %долж. 0,16 0,41** -0,01 0,09 0,08 -0,04 0,08 0,02 0,13

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01: *** - р<0,005.

При корреляционном анализе показателей механики дыхания и ИОМ у больных с тяжелой обструкцией были выявлены следующие статистически значимые взаимосвязи:

• показатель Rawобщ находился в умеренной прямой корреляционной зависимости со всеми изучаемыми параметрами ИОМ и стадией вентиляционных нарушений по ИОМ, за исключением параметров Rrs20 и f , с которыми установлена слабая прямая корреляционная связь;

• показатель Raw0 5 находился в умеренной прямой корреляционной зависимости с показателями Rrs5. Rrs20, ^ге5-Яге20)/Кте20, ^ге5-Яте20), АХ и стадией

вентиляционных нарушений по ИОМ; в слабой прямой корреляционной зависимости с параметрами Rrs20)/Rrs5 и deltaXrs5;

• показатели DLco и ООЛ находились в умеренной прямой корреляционной зависимости с Rrs20 и АХ, соответственно.

Выводы

1. Импульсная осциллометрия может быть использована как альтернативный метод оценки вентиляционной функции легких у больных с тяжелой степенью обструктивных нарушений поскольку у 95% пациентов с обструкцией дыхательных путей тяжелой степени,

установленной с помощью спирометрического исследования, выявлены изменения базовых показателей импульсной осциллометрии.

2. У пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей, установленной с помощью спирометрического исследования, наблюдались разные степени нарушений по импульсной осциллометрии, однако, у большинства (62,5%) пациентов определялись тяжелые (22,5%) и крайне тяжелые (40%) нарушения.

3. Изменения параметров импульсной осцилломет-рии у больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей статистически значимо коррелируют с бронхиальным сопротивлением и пиковой объемной скоростью форсированного выдоха: чем больше бронхиальное сопротивление и ниже пиковая объемная скорость форсированного выдоха, тем более выражено отклонение параметров импульсной осциллометрии от нормы.

Конфликт интересов: конфликт интересов отсутствует.

Исследование проводилось без участия спонсоров.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кирюхина Л.Д., Аганезова Е.С., Каменева М.Ю., Яковлева Н.Г. Диагностика нарушений механики дыхания у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких с помощью импульсной осциллометрии // Болезни органов дыхания. 2005. №2. С.9-13.

2. Легочные функциональные тесты: от теории к практике. Руководство для врачей / под ред. О.И.Са-вушкиной, А.В.Черняка. М.: Фирма Стром, 192 с.

3. Руководство по клинической физиологии дыхания / под ред. Л.Л.Шика, Н.Н.Канаева. Л.: Медицина, 1980. 376 с.

4. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю., Черняк А.В., Калманова Е.Н. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии // Пульмонология. 2014. №6. С.11-23. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24

5. Brashier В., Salvi S. Measuring lung function using sound waves: role of the forced oscillation technique and impulse oscillometry system // Breathe. 2015. Vol.11, №1. P.57-65. doi: 10.1183/20734735.020514

6. Galant S.P., Komarow H.D., Shin Hye-Won, Siddi-qui S., Lipworth B.J. The case for impulse oscillometry in the management of asthma in children and adults // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2017. Vol.118. P.664-671. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2017.04.009

7. Gong S.G., Yang W.L., Zheng W., Liu J.M. Evaluation of respiratory impedance in patients with chronic obstructive pulmonary disease by an impulse oscillation system // Mol. Med. Rep. 2014. Vol.10, №5. P.2694-2700. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2528

8. Lipworth B.J., Jabbal S. What can we learn about COPD from impulse oscillometry? // Respir. Med. 2018. Vol.139. P. 106-109. doi: https://doi.org/10.1016/j.rmed. 2018.05.004

9. MacIntyre N., Crapo R.O., Viegi G., Johnson D.C., van der Grinten C.P.M., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Enright P., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Wanger J. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung //. Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №4. P.720-735. doi: 10.1183/09031936.05.00034905

10. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V, Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Viegi G., Wanger J. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №2. P.319-337. doi: 10.1183/09031936.05.00034805

11. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V, Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., Coates A., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №5. P.948-968. doi: 10.1183/09031936.05.00035205

12. Saadeh C., Cross B., Saadeh Ch., Goylor M. Retrospective observations on the ability to diagnose and manage patients with asthma through the use of impulse oscillometry: comparison with spirometry and overview of the literature // Pulm. Med. 2014. Vol.2014. Article ID 376890. 9 p. doi: http://dx.doi.org/10.1155/2014/376890

13. Short Ph.M., Anderson W.J., Manoharan A., Lipworth B.J. Usefullness of impulse oscillometry for the assessment of airway hyperresponsiveness in mild-to-moderate adult asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015. Vol.115. P.17-20. doi: http://dx.doi.org/ 10.1016/j.anai.2015.04.022

14. Smith H.J., Reinhold P., Goldman M.D. Forced oscillation technique and impulse oscillometry // Lung function testing: European Respiratory Society Monograph. Vol.31 / R.Gosselink, H.Stam, editors. Sheffield, England: European Respiratory Society. 2005. . Vol.31. P.72-105.

15. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F., Brusasco V, Burgos F., Casaburi R., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R. Johnson D., MacIntyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pellegrino R., Viegi G. Standardisation of the measurement of lung volumes // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26, №3. P.511-522. doi: 10.1183/09031936.05. 00035005

16. Wei X., Shi Z., Cui Y., Mi J., Ma Z., Ren J., Li J., Xu S., Guo Y. Impulse oscillometry system as an alternative diagnostic method for chronic obstructive pulmonary disease // Medicine (Baltimore). 2017. Vol.96, №46. P.e8543. doi: 10.1097/MD.0000000000008543

17. Winkler J., Hagert-Winkler A., Wirtz H., Hoheisel G. Die moderne Impulsoszillometrie im Spektrum lungen-funktioneller Messmethoden // Pneumologie. 2009. Vol.63. P.461-469. doi: 10.1055/s-0029-1214938

REFERENCES

1. Kiryukhina L.D., Aganezova E.S., Yakovleva N.G., Kameneva M.Y. Diagnosis of lung mechanic disorders in

patients with chronic obstructive diseases by impulse oscillometry. Bolezni Organov Dykhaniya 2005; (2):9-13 (in Russian).

2. Savushkina O.I., Cherniak A.V., editors. Lung Function Tests: from Theory to Practice. Guidelines for Physicians. Moscow: Firm Strom; 2017 (in Russian).

3. Shik L.L., Kanaev N.N., editors. Guidelines for Clinical Respiratory Physiology. Leningrad: Meditsina; 1980 (in Russian).

4. Chuchalin A.G., Aysanov Z.R., Chikina S.Y., Chern-yak A.V., Kalmanova E.N. Federal guidelines of Russian Respiratory Society on spirometry. Russian Pulmonology 2014; (6):11-24 (in Russian). https://doi.org/10.18093/ 0869-0189-2014-0-6-11-24

5. Brashier B., Salvi S. Measuring lung function using sound waves: role of the forced oscillation technique and impulse oscillometry system. Breathe 2015; 11(1): 57-65. doi: 10.1183/20734735.020514

6. Galant S.P., Komarow H.D., Shin Hye-Won, Siddi-qui S., Lipworth B.J. The case for impulse oscillometry in the management of asthma in children and adults. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2017; 118:664-671. doi: http://dx.doi.org/10.1016Zj.anai.2017.04.009

7. Gong S.G., Yang W.L., Zheng W., Liu J.M. Evaluation of respiratory impedance in patients with chronic obstructive pulmonary disease by an impulse oscillation system. Mol. Med. Rep. 2014; 10(5):2694-2700. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2528

8. Lipworth B.J., Jabbal S. What can we learn about COPD from impulse oscillometry? Respir Med. 2018; 139:106-109. doi: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2018. 05.004

9. Maclntyre N., Crapo R.O., Viegi G., Johnson D.C., van der Grinten C.P.M., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Enright P., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Wanger J. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2005; 26(4):720-735. doi: 10.1183/09031936.05.00034905

10. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., Mac-Intyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pelle-

grino R., Viegi G., Wanger J. Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J. 2005; 26(2):319-337. doi: 10.1183/09031936.05.00034805

11. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., Coates A., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R., Johnson DC., MacIntyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pedersen O.F., Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005; 26(5):948-968. doi: 10.1183/09031936.05.00035205

12. Saadeh C., Cross B., Saadeh Ch., Goylor M. Retrospective observations on the ability to diagnose and manage patients with asthma through the use of impulse oscillometry: comparison with spirometry and overview of the literature. Pulm. Med. 2014; Vol.2014:376890. doi: http://dx.doi.org/10.1155/2014/376890

13. Short Ph.M., Anderson W.J., Manoharan A., Lip-worth B.J. Usefullness of impulse oscillometry for the assessment of airway hyperresponsiveness in mild-to-moderate adult asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015; 115:17-20. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. anai.2015.04.022

14. Smith H.J., Reinhold P., Goldman M.D. Forced oscillation technique and impulse oscillometry. In: Gosselink R., Stam H., editors. Lung function testing: European Respiratory Society Monograph. Vol.31. Sheffield, England: European Respiratory Society; 2005:72-105.

15. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Hankinson J., Jensen R. Johnson D., MacIntyre N., McKay R., Miller M.R., Navajas D., Pellegrino R., Viegi G. Standardisation of the measurement of lung volumes. Eur. Respir. J. 2005; 26(3):511-522. doi: 10.1183/09031936.05.00035005

16. Wei X, Shi Z, Cui Y, Mi J, Ma Z, Ren J, Li J, Xu S, Guo Y. Impulse oscillometry system as an alternative diagnostic method for chronic obstructive pulmonary disease. Medicine (Baltimore) 2017; 96 (46):e8543. doi: 10.1097/MD.0000000000008543

17. Winkler J., Hagert-Winkler A., Wirtz H., Hoheisel G. Die moderne Impulsoszillometrie im Spektrum lungen-funktioneller Messmethoden. Pneumologie 2009; 63:461469 (in German). doi: 10.1055/s-0029-1214938

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Поступила 06.05.2019

Контактная информация Ольга Игоревна Савушкина, кандидат биологических наук, заведующая отделением исследований функции внешнего дыхания Центра функционально-диагностических исследований, Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко,

105229, г. Москва, пл. Госпитальная, 3. E-mail: olga-savushkina@yandex. ru Correspondence should be addressed to Ol'ga I. Savushkina,

PhD, Head of Department of Lung Function Testing of Center of Functional Diagnostic Investigations,

Acad. N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital, 3 Gospital'naya Sq., Moscow, 105229, Russian Federation.

E-mail: olga-savushkina@yandex. ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.