CC BY
11
ную предельно допустимую концентрацию БП в почве, однако позволяют высказать предположение, что содержание БП в почве в пределах одного — двух десятков микрограммов на 1 кг не приведет к поступлению повышенных количеств его в грунтовые воды и аккумулированию во многих сельскохозяйственных растениях. Последующие исследования позволят конкретизировать представления о допустимом уровне БП в почве. При этом следует принять во внимание различный характер и состав разных пэчв, а также различия в почвенной микрофлоре. Нет сомнения, что, например, в подзолистой почве процессы деградации БП будут протекать иначе, чем в черноземе, в условиях засушливого климата иначе, чем при обилии влаги и т. д. Очень существенными различиями в отношении накопления БП могут обладать различные растения. Уже в настоящее время мы располагаем данными о том, что, например, в подсолнечник БП из почвы переходит в больших количествах, чем в хлопчатник, что в картофеле БП аккумулируется больше, чем в тыкве, и т. д. Все эти стороны вопроса следует учитывать при гигиеническом лимитировании БП в почве.
ЛИТЕРАТУРА. И л ь и и ц к и й А. П., Ершова К- П. Вопр. онкол., 1970, № 8, с. 86. — Коган Ю. Л. В кн.: Некоторые итоги изучения загрязнения внешней среды канцерогенными веществами. М., 1972, с. 56.—Тон копий Н. И. и др. Гиг. и сан., 1973, № 4, с. 112. — Ш а б а д Л. М., И л ь н и ц к и й А. П. Водные ресурсы, 1973, № 4, с. 159.
Поступила 18/1V 1974 г.
УДК 613.63:612.3841-037
Проф. Г. И. Румянцев, С. М. Новиков
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КОЖНО-РЕЗОРБТИВНЫХ СВОЙСТВ НОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
К задачам современной'промышленной токсикологии относится оценка степени токсичности и опасности химических веществ, способных проникать через кожные покровы. Этот путь поступления ядов занимает одно из ведущих мест, а в условиях контакта с малолетучими соединениями, не обладающими высокой токсичностью, проникновение через кожу нередко становится единственным путем попадания яда в организм.
В настоящее время хорошо известны методические подходы к прогнозированию токсичности новых химических веществ-при ингаляционном и пероральном поступлении (А. А. Голубев и соавт.). Вместе с тем до сих пор нет расчетных методов определения ориентировочных параметров токсичности органических соединений при их поступлении через кожу. Разработка и внедрение подобных методов позволят не только получать исходные данные о токсичности новых соединений, но и поможет решить ряд теоретических вопросов, связанных с оценкой кожно-резорбтивного действия промышленных веществ.
Мы поставили перед собой задачу изучить возможные корреляционные связи между токсичностью различных химических соединений при их нанесении на кожу и некоторыми физико-химическими константами по сравнению с токсичностью при пероральном введении. Параметры токсичности были получены из различных источников — справочников, периодических изданий [Toxic subbstances. Annual list Herbert E. Christensed (ed). Washington, dov. print ob, 1972] и ряда монографий (Spector; Deichmann и Gerarde; Smyth и соавт., 1962, 1969, и др.).
Обработку собственного материала проводили на ЭВМ «Минск-32» с использованием корреляционного и регрессивного анализов. При выборе показателей учитывали современные теоретические взгляды, отражающие
вопросы проникновения чужеродных веществ через кожные покровы (Blank и Scheuplein; Stoughton). Как указывал еще Н. В. Лазарев, основным условием проникновения ядов через кожу является их липоидораство-римость, сочетающаяся с некоторой растворимостью в воде. В этом отношении наибольший интерес представляет коэффициент распределения вещества между 2 несмешивающимися жидкостями, который характеризует гидрофильные и липофильные свойства соединения. Кроме того, скорость проникновения многих веществ зависит от их молекулярного веса, электронного строения и присутствия специфических групп (Blank и Scheuplein). Наконец, возможность отравлений через кожу определяется абсолютной токсичностью вещества.
С практической точки зрения очень важно получить такие уравнения, которые позволяли бы рассчитывать показатели токсичности, исходя из наиболее доступных констант вещества. Поэтому на первом этапе работ мы анализировали корреляционные связи между токсичностью соединений при нанесении на кожу и введении в желудок. Как показали результаты исследований, между среднесмертельными дозами промышленных ядов при пероральном введении и нанесении на кожные покровы существует сильная корреляционная связь. Так, для крыс коэффициент корреляции составляет 0,842 (л=107), что говорит о выраженной зависимости кожно-резорбтнвной активности от токсичности химических веществ. Выведенное уравнение регрессии позволяет рассчитывать среднесмертельные дози для крыс при нанесении вещества на кожу по среднесмертельной дозе при его пероральном введении:
•б LD^K = 0,79 lg LDJg",« -и 0,77. (1)
В случае постановки эксперимента на кроликах при 24-часовом контакте вещества с кожей ориентировочная среднесмертельная доза может рассчитываться по следующему выведенному нами уравнению:
lg LD^°47KK" = 0,77 lg + 0,87. (2)
Уравнение (2) получено путем анализа токсичности 72 препаратов, относящихся к самым различным химическим классам. Коэффициент корреляции в этом случае составляет 0,809, а стандартная ошибка равна 0,386. Это значит, что рассчитанные по данному уравнению среднесмертельные дозы 67% веществ не будут отличаться от экспериментальных значений более чем в 2,5 раза.
Сопоставление токсичности 60 различных органических соединений с рядом физико-химических показателей, таких, как молекулярный вес, температура плавлеция и кипения, растворимость в воде, не позволило обнаружить достоверной связи между ними. Вместе с тем относительно хорошая корреляционная связь выявлена между кожно-резорбтивными свойствами и коэффициентом распределения октанол — вода (г=0,633, п=72, Sj,jc=0,376). Этот показатель характеризует липофильность химических соединений, которая является определяющим фактором проникновения ядов через кожные покровы. Одним из преимуществ использования этого показателя является возможность его расчетного определения (Iwasa и соавт.); вместе с тем экспериментальные значения коэффициента распределения октанол — вода в настоящее время известны для очень большого количества органических соединений (Leo и соавт.), что значительно облегчает практическое применение предлагаемой формулы:
lgLDX,JI/"KH = 1,25+0,199 Р. (3)
Более надежные результаты получены при проведении расчетов с учетом как токсичности, так и липофильности химических веществ. В этом случае коэффициент множественной корреляции достигает 0,849 (5ух= =0,259), а уравнение регрессии имеет вид:
lg LD^S/T = 0,645+0,54 IgLDgg™ +0,09 P. (4)
Следует учесть, что значения доз в уравнении (4) выражены в миллиграммах на 1 кг.
Таким образом, полученные уравнения могут применяться для ориентировочного определения кожно-резорбтивных свойств новых химических веществ. Расхождения между опытными и расчетными данными, которые получают при использовании выведенных уравнений, вполне укладываются в пределы обычных колебаний токсичности, наблюдаемых даже при одинаковых условиях эксперимента. По нашим данным, межлаборгторные колебания токсичности химических веществ при нанесении на кожу составляют в среднем 1,74 (1,15—2,33) раза, а максимальное различие достигает 4 раз. Следовательно, на основании результатов исследований можно рекомендовать применение расчетных формул для нахождения ориентировочных смертельных доз с последующей их проверкой на небольшом количестве экспериментальных животных. Такой подход, с одной стороны, позволяет быстро и с наименьшими затратами оценивать токсичность, а с другой, дает возможность получать количественно, хотя и приближенно, выражение кожно-резорбтивной активности. В качестве примера использования такого подхода можно привести исследования нами токсических свойств акриламида. С целью оценки возможной кожно-резорбтивной активности изучаемого соединения мы провели расчеты по выведенным уравнениям, которые показали, что ориентировочная среднесмертельная доза акриламида при всасывании через кожу должна составлять около 390 мг/кг. В связи с этим в эксперименте на 6 крысах испытано действие 6 доз. Наименьшей дозой, вызвавшей гибель животного, оказалась доза 400 мг/кг, которая и была принята за ориентировочную среднесмертельную.
В настоящее время кожно-резорбтивные свойства химических веществ почти исключительно определяют на крысах при 4-часовом контакте кожи с ядом. В связи с этим мы считаем целесообразным привести формулу, позволяющую переходить от токсичности, выявленной на кроликах, к сред-несмертельной дозе, определяемой на крысах при 4-часовом контакте (Weil и coa вт.):
lg LD^X" = °.7383 'S LD5Íwk - 0-1945. (5)
По нашему мнению, для получения'более надежных результатов желательно проводить ориентировочное определение среднесмертельных доз как для кроликов, так и для крыс. Это позволит более обоснованно судить о потенциальной опасности кожно-резорбтивного действия промышленных препаратов, так как известно, что кролики более чувствительны к действию ряда промышленных ядов по сравнению с человеком (Barnes).
Одним из критериев кожно-резорбтивного действия, принятых в токсикологических исследованиях, является определение среднесмертельного времени гибели в опытах на белых мышах с погружением их хвоста в испытуемые продукты (Г. Н. Заева и соавт.). В связи с этим мы попытались сопоставить величину LD60 со среднесмертельными дозами 15 химических веществ при их введении в желудок и нанесении на кожные покровы. Корреляционный анализ убедил нас в том, что связь между этими показателями статистически недостоверна (г1=0,04, гг=0,399). Таким образом, переход от ориентировочных опытов на мышах к эксперименту на крысах и кроликах затруднен; на данном этапе исследований не представляется возможным рекомендовать расчетные методы для оценки кожно-резорбтивных свойств химических веществ при использовании в качестве критерия среднеэффективного времени. Для более обоснованного вывода требуется анализ значительно большего количества экспериментальных данных.
Важным вопросом, возникающим при оценке кожно-резорбтивных свойств новых химических веществ, является определение потенциальной и реальной опасности отравлений промышленными ядами, способными проникать через кожные покровы. До недавнего времени определение опасности отравлений характеризовалось такими показателями, как
среднесмертельная доза вещества при нанесении на кожу лабораторных животных, величина ЬО50, отношение среднесмертель-ных доз при поступлении через кожу и желудочно-кишечный тракт. Как показали исследования, сами по себе эти показатели не являются абсолютно надежными для прогнозирования опасности отравлений. Так, среднесмертельная доза при аппликации на кожу веществ, имеющих в списке ПДК отметку об опасности кожного контакта, в среднем составляет 1283 мг/кг (л=26), а соотношение среднесмертельных доз при нанесении на кожу и перораль-ном введении — 2,5 (г; =23), тогда как для прочих соединений, ПДК которых установлены без учета кожно-резорбтивных свойств, эти показатели соответственно равны 5630 мг/кг и 2±0,49. Среднее соотношение и ЬО^р^ для 113 проанализированных веществ составляет 1,96±0,21 (1,54—2,38).
Как указывал Н. В. Лазарев, «практически обычно нас мало интересует вопрос о проникновении через кожу легко летучих жидкостей, так как в большинстве случаев в производственных условиях дыхательные пути не защищены от проникновения в них ядов с вдыхаемым воздухом... поэтому раньше, чем может представить реальный интерес действия яда через кожу, произойдет отравление через дыхательные пути». В связи с этим считаем целесообразным оценивать опасность отравлений через кожу с учетом не только токсичности промышленного препарата, но и его опасности при поступлении через органы дыхания. С этой целью рекомендуется ввести коэффициент вероятности отравлений через кожу (КВОЧК), который представляет собой отношение разряда токсичности вещества при всасывании через кожу к классу опасности по классификации И. П. Улановой (по значению коэффициента вероятности острого ингаляционного отравления):
квочк-т.5!^. <6,
На основании результатов исследований нами предложена классификация токсичности и опасности химических соединений при проникновении через кожу. Разряды такой классификации устанавливали на основе выведенных нами уравнений регрессий, связывающих токсичность при пероральном введении и аппликации на кожу, а также путем анализа параметров токсичности соединений, имеющих в списке ПДК отметку о наличии кожно-резорбтивных свойств (см. таблицу). Как и любая другая классификация, она не претендует на полноту. Однако, по нашему мнению, данная классификация может оказаться полезной для определения относительной опасности и токсичности новых химических веществ, н
Наши исследования подчеркивают важность дальнейших работ, относящихся к прогнозированию токсичности и опасности новых химических веществ, способных проникать через кожные покровы. Решение этой проблемы требует применения разнообразных методоз и подходов, в том числе и корреляционного анализа.
Выводы
1. Кожно-резорбтивные свойства органических соединений тесно'свя-заны с их токсичностью при пероральном введении. Для проникновения
Классификация токсичности и опасности химических веществ при проникновении через кожу
Разряды опасности 1 1-с50 ч/к 1-°50 ч/к квочк
ьо50 в/ж
Чрезвычайно опасно Высоко » Умеренно » Мало » <50 51—300 301—2000 >2000 <0.5 0,6-3,0 3,1—5.0 >5,0 >1,5 1,5—1,0 1,0—0,5 <0,5
чужеродных веществ через кожу важное значение имеет коэффициент распределения октанол — вода, который характеризует липофильность и гидрофильность препарата.
2. Выраженность корреляционных связей между указанными параметрами позволила получить расчетные формулы для ориентировочной оценки кожно-резорбтивных свойств новых химических веществ.
3. Для характеристики опасности отравлений через кожу предлагается коэффициент вероятности отравлений, учитывающий как токсические свойства вещества при его поступлении в организм через кожу и желудочно-кишечный тракт, так и возможность ингаляционных отравлений.
4. На основании анализа токсичности большого количества органических веществ предложена классификация токсичности и опасности химических соединений при проникновении через кожу.
ЛИТЕРАТУРА. Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А. и др. Количественная токсикология. Л., 1973.—Заев Г. Н., Тимо-фиевскаяЛ. А. и др. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1968, в. 10, с. 5. — Лазарев Н. В. Общие основы промышленной токсикологии. М. — Л., 1938. — Blank H., ScheupleiR. I. В кн.: A. Rook, R. Champion. (Eds). Progress in the Biological Sciences in relation to Dermatology. Cambridge, 1964, v. 2, p. 245. — D e i с h m a n n W. В., G e r a r d e H. W., Toxicology of Drugs and Chemicals. New York, 1969. — I w a s a V., F u j i t a T., H a n s с h С., J. Med. Chem., 1965, v. 8, p. 150. — Leo A., Hansch C., Elkins D., Chem. Rev., 1971, v. 71, p. 525. — S m y t h H. F., Carpenter С. S., WeilC.S. et al. Am. industr. Hyg. Ass. J., 1962, v. 23, p. 95. — S m y t h H. F. et al. Ibid., 1969, v. 30, p. 470. — S p e с t о r W. S. (Ed.). Handbook of Toxicology. Philadelphia, 1956, v. 1. — W e i 1 С. S., CondraN. J., С a г p e n t e r C. P., Toxicol appl. Pharmacol., 1971, v. 18, p. 734.
Поступила 25/1X 1974 г.
Из практики
УДК 628.315:668.662:614-078
Б. Г. Водопьян, канд. мед. наук Ю. П. Жильцов, С. П. Щенников, Т. Ф. Кузнецова (Москва)
К САНИТАРНО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ СПОСОБА ОЧИСТКИ СТОЧНЫХ ВОД НА УСТАНОВКЕ МАЛОЙ КАНАЛИЗАЦИИ
Компактные установки с отдельной стабилизацией осадка широко применяются для очистки небольших количеств хозяйственно-бытовых сточных еод. Конструктивные и са-нитарно-технические данные этих установок описаны ранее (Г. П. Зарубин н соавт.; Я. А. Карелин и согвт.). Однако в литературе мы не нашли данных сб очистке стоков, содержащих патогенные бактерии, на компактных установках в производственных условиях.
Исследования проводили на установке типа «Рапид-Блок» в январе — марте. Отобрано 75 проб стоков, поступающих на установку, из них только в 1 пробе обнаружена патогенная кишечная палочка 0-124. Это вызвало необходимость проведения экспериментальных исследований. В качестве теста была взята культура Б. {урЫтигшт, так как, по данным Н. Р. Дядичева, И. Р. Щур, указанная сальмонелла является наиболее устойчивой и способна длительное время выживать в водоемах и почве. Учитывая эпидемиологическую опасность проводимого эксперимента, мы увеличили дозу хлора при хлорировании стоков после очистки на установке до содержания остаточного хлора 1,5 мг/л. По данным А. В. Куликова, такое количество остаточного хлора свидетельствует о достаточной надежности процесса обеззараживания стоков: после хлорирования сточных вод коли-титр постоянно составлял 1,1.
После аэротенка-отстойника доочистку стоков проводили на песчансм фильтре с высотой фильтрирующего слоя 1 м, что, по данным Б. М. Дучинского, определяет достаточную эффективность очистки от патогенных микроорганизмов. Нами проведены 4 серии опытов; культуру микроорганизмов вносили в аэротенк из расчета 2 млн. на 1 м3. Для эксперимента был выбран устойчивый штамм № 5132. Перед внесением в аэротенк суточной взвеси культуры изучали ее патогенность, культуральные, биохимические, серологи-
