CC BY
7
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1999 УДК 615.917-07
Т. Р. Зулькорнаев, Т. С. Соломинова, Л. А. Тюрина, С. М. Новиков
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛАССА ОПАСНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
ПО ИХ СТРУКТУРЕ
Башкирский государственный медицинский университет. Научно-исследовательский технологический институт гербицидов, Уфа;
ММА им. И. М. Сеченова
Значительное отставание темпов гигиенического нормирования от требований санитарной практики и экологической безопасности выдвигает проблему ускоренного определения токсических характеристик и гигиенических нормативов новых соединений. Перспективным направлением в области разработки экспрессных методов предварительной оценки токсичности и опасности является математическое моделирование зависимости между строением и токсическим действием веществ.
В настоящее время для прогноза ПДК наиболее широко используется регрессионный анализ [2, 7, 8]. Он обеспечивает хорошее соответствие расчетных и экспериментальных параметров токсикометрии в гомологических рядах и группах близких, достаточно простых по строению соединений. В меньшей степени он может быть использован для анализа разнородных соединений с полифункциональными структурными группами (лекарственные и ветеринарные препараты, пестициды и др.), которые в основном и представлены на современном этапе органического синтеза.
Для прогноза токсичности и ПДК используются и другие математические подходы 11, 3, 5. 10), а также компьютерные системы, например SARET [9]. Для описания соединений в подавляющем большинстве моделей прогноза ПДК используются биологические (LD55, CL50, Kcum и др.) и экспериментальные физико-химические характеристики.
Важной задачей при создании новых биологически активных веществ (БАВ) является получение информации об их возможном неблагоприятном действии на организм на первых этапах разработки (при планировании синтеза). Экспериментальные характеристики соединений на этой стадии не известны, поэтому для предварительной оценки токсичности и опасности целесообразно использовать интегральные доступные характеристики соединений, в частности структурную формулу.
В данной работе представлены результаты использования иерархического комплекса моделей для прогноза класса опасности, разработанного на основе выявления зависимости между ПДК и строением разнородных органических соединений, в том числе ароматических и гетероорганических. Исследования проведены с помощью аналитической части автоматизированной системы "OKAC-SARD" |6]. К достоинствам этого программного комплекса следует отнести возможность анализа биологической активности и токсических свойств новых соединений на всех этапах разработки новых БАВ, в том числе и на стадии планирования синтеза. Система SARD была использована нами для изучения связи между структурой и иммунотропной активностью [11], эмбриотропным [12], антигельминтным [4| действием, острой токсичностью [13] и другими типами активности.
SARD оперирует со структурной базой данных, которая содержит информацию об опасности соединений (ПДК в воздухе рабочей зоны) и включает комплекс программ, предназначенных для изучения связи структура—биоэффект и формирования моделей прогноза и экспертной оценки биовоздействия. Для описания соединений применяются субструктурные дескрипторы (фрагменты структур). Используются методы компьютерной химии, распознавания образцов, теории игр и др.
Ниже приведено краткое описание аналитической части системы SARD, которая включает блоки: а) формирования массива обучения, включающего альтернативные по опасности группы соединений — группу А (более опасные соединения) и группу В (менее опасные); б) представление структуры соединения в виде кодов структурных признаков: образование исходных дескрипторов (простых фрагментов) при дезагрегировании структур в соответствии со словарем и формирование взаимосочетаний исходных дескрипторов с учетом и без учета их связи в структурах (сложные фрагменты, конь-юнкции и дизьюнкции фрагментов); слозарь содержит 76 дескрипторов, таких как >С=С<, —NH—, —ОН, —N=C< , —О- и др., и разнообразные циклические системы, образованные при агрегировании их составных элементов; в) оценка информативности всех признаков, пределы изменения которой от —1 до +1. Чем выше абсолютное значение информативности, тем больше вероятность влияния данного признака на проявление анализируемого свойства (со знаком плюс — положительное, со знаком минус — отрицательное); г) формирование модели распознавания — решающего набора признаков (РНП), с помощью которой соединения классифицируются на классы опасности; д) распознавание структур; проводится по 2 методам теории распознавания образов: геометрическому подходу и методу голосования. За критерий распознавания принято правильное отнесение соединений к соответствующим классам опасности согласно ГОСТу 12.1.007-76.
Группы соединений, сформированные для создания моделей прогноза опасности, приведены в табл. 1. Так, для формирования моделей Ml и М2 был использован массив химических веществ, состоящий в первом случае из структурно разнородных соединений, во втором — из ароматических и гетероциклических. Группа А в каждой из этих моделей составлена только из чрезвычайно и высокоопасных веществ (ПДК не более 1 мг/м3), а группа В — из умеренно опасных и малоопасных веществ (ПДК более 1 мг/м3). Границей разделения групп А и В в данном случае служит величина ПДК, равная 1 мг/м3. С учетом границы разделения сформированы исходные группы и для создания остальных 4 моделей МЗ и М4, М5 и Мб. Обе модели
Таблица 1
Группы соединений, сформированные для создания моделей прогноза класса опасности
Число соединений Классы опасности и диапазон ПДК (в мг/м3) Граница раздела А/В (ПДК. мг/м3)
Модель Состав анализируемых групп соединений в альтернативных группах А и В
группа А группа В
М1 Разнородные соединения 296 1-й и 2-й (ПДК< 1.0) 3-й и 4-й (ПДК > 1.0) 1,0
М2 Ароматические и гетероциклические соединения 135 1-й и 2-й (ПДК < 1,0) 3-й и 4-й (ПДК > 1,0) 1,0
МЗ Разнородные соединения 148 1-й (ПДК < 0,1) 2-й (ПДК 0,1-1,0) 0,1
М4 Ароматические и гетероциклические соединения 70 1-й (ПДК < 0,1) 2-й (ПДК 0,1-1,0) 0,1
М5 Разнородные соединения 148 3-й (ПДК 1,0-10,0) 4-й (ПДК > 10,0) 10,0
Мб Ароматические и гетероциклические соединения 55 3-й (ПДК 1,0-10,0) 4-й (ПДК > 10,0) 10,0
каждой пары идентичны по задаче классификации, но различаются по представительности химических классов в массиве обучения.
Для разработки моделей проведена серия расчетов с варьированием системы кодирования структур, порогов отбора признаков в решающий набор, сложности признаков и др. Комплекс прогноза классов опасности и ПДК включает 6 моделей, разделенных на 3 пары: М1 и М2, МЗ и М4, М5 и Мб. Модели М1 и М2 классифицируют соединения на 2 группы с границей между группами ПДК 1 мг/м , МЗ и М4 отделяют чрезвычайно опасные от высокоопасных (граница ПДК 0,1 мг/м3); М5 и Мб — умеренно опасные соединения от малоопасных (граница ПДК 10 мг/м3). Как показала практика, использование не одной, а нескольких моделей (в данном случае двух) на каждом уровне классификации позволяет существенно повысить точность получаемых прогнозных оценок.
В процессе формирования моделей оценивается вероятность влияния отдельных фрагментов структур на свойства анализируемых соединений. Анализ моделей М1 и М2 показал, что в целом для чрезвычайно опасных и высокоопасных соединений (ПДК < 1 мг/м^1) данных массивов обучения наиболее характерными фрагментами являются -N02, _^Н2, -¿02-, 4-фе-нил, которые можно считать универсальными ток-софорами. Для этих соединений характерны также фрагменты -С(0)-С=С<, -N=0=0, -0-Р(0)<, >СН-Ж, фуппа ИНг- связанная с фенилом, а-нафталин, а также элементы пиридазиновой, пири-мидиновой и других ароматических и гетерооргани-ческих систем: >С=С<, -С(0)-С=С<, НО-С=С<, —N=0-N='N1— и др.
Для умеренно опасных и малоопасных соединений вместе (ПДК > 1 мг/м3) характерны линейные или разветвленные углеводородные фрагменты с различным числом атомов углерода в цепи: — СН3, -СН2- -СН2-(СН2)3, -(СН2)3, группа -СН2-связанная с гетероатомом, а также группы —ОН, —Р, циклические системы: N — замещенный мор-фолин, 2,5— и 2,3,4,5,6—замещенный пиридин и др. Для циклических соединений этих классов опасности также характерно наличие полиметиле-новых цепей, но они чаще всего являются элементами циклов.
Влияние исходных фрагментов на уровень опасности относительно и существенно зависит от представительности химических классов в массиве обучения. Так, тиогруппа и атом хлора оказывают положительное влияние на опасность в рамках модели М1 (характеризуют чрезвычайно опасные и высокоопасные соединения) и отрицательное — в модели М2 (характеризуют умеренно опасные и малоопасные соединения). В зависимости от сочетаний фрагментов друг с другом оценка информативности исходного фрагмента может значительно меняться, в том числе и на противоположную.
Из приведенных примеров видно, что фрагменты не позволяют составить полное представление о связи структуры с оказываемым воздействием и могут быть использованы только для определения некоторых грубых тенденций. Наиболее корректно о взаимосвязи структура—свойство можно судить в рамках совокупности дескрипторов, входящих в РНП и сформированных моделей распознавания.
При формировании РНП использованы признаки различного уровня сложности, в том числе и логические (конъюнктивные и дизъюнктивные). Общее число описывающих признаков составляет более 100 ООО. Дизъюнктивные признаки сложнее интерпретировать в рамках физико-химических свойств по сравнению с конъюнкциями, которые можно расценивать как взаимодополняемые. Однако, как показала практика, привлечение дизъюнкций обеспечивает более высокий уровень распознавания биоэффекта по сравнению с фрагментарными и конъюнктивными признаками. Так, в рамках модели М1 распознавание структур анализируемого массива по геометрическому подходу составляет 70,8, 73,0 и 76,4% при участии фрагментов,
Таблица 2
Распознавание класса опасности соединений обучения
Модель прогноза Уровень распознавания опасности химических веществ (в %) по алгоритмам
"геометрия" "голосование"
группа А группа В| А + В группа А группа В | А + В
М1 79,0 73,8 76,4 70,3 81.0 75,6
М2 85,7 76,4 81,0 84,3 70,9 77,6
МЗ 79.7 72,6 76,1 69,0 71,7 70.3
М4 72,7 97,9 85,3 77,3 83,3 80.3
М5 74,0 84,0 79,0 71,6 68,6 70,1
Мб 100 90,9 95,45 93,9 90,9 92,4
Схема прогноза класса опасности химических соединений
^ Анализируемые соединения
Модели прогноза М1, М2
Соединения, отнесенные к группе А (ПДК < 1,0 мг/м3)
У
Модели прогноза МЗ, М4
}
Группа А 1-й класс опасности, чрезвычайно опасные
соединения (ПДК < О,1 мг/м3)
Группа В 2-й класс опасности, высокоопасные соединения (ПДК 0,1-1,0 мг/м3)у
{ Соединения, отнесенные к группе В' ( (ПДК > 1,0 мг/м3)
Модели прогноза М5, Мб
Группа А 3-й класс опасности, умеренно опасные соединения (ПДК 1,0-10,0 мг/м3)
Группа В 4-й класс опасности, малоопасные соединения (ПДК > 10,0 мг/м3)
конъюнкций и дизъюнкций, по голосованию — соответственно 48,4, 50,1 и 75,6%.
РНП каждой модели представляет собой совокупность структурных признаков, которая характеризует соединения обеих альтернативных групп обучения, на основе которых формировалась данная модель. Например, РНП модели М1 состоит из 28 признаков, из которых признаки 1—18 характеризуют со-
единения группы А (ПДК < 1 мг/м3), признаки 19— 28 — соединения группы В (ПДК > 1 мг/м3).
Результаты распознавания соединений обучения по моделям М1-М6 представлены в табл. 2. Распознавание более опасных соединений обучения в каждой модели (групп А) составляет по геометрическому подходу 72,7 — 100%, по голосованию — 69,0 — 93,9%. Распознавание менее токсич-
Т а блица 3
Результаты прогноза класса опасности соединений контрольной группы
Соединение Экспериментальные данные Данные прогноза
модели М1-М2 модели МЗ—Мб
ПДК. мг/м3 класс опасности ПДК* результат прогноза класс опасности результат прогноза
Пиперидин 0,2 2-й < 1.0 + 2 +
1 -Фенил-4.5-дихлорпиридазон-6 0.05 1-й 1,0 + 1 +
0,0-Диэтил-0-(2-изопропил-4-мстил-о-пиримидин|-тиофосфат 0.2 2-й < 1.0 + 2 +
3-Метилтио-4.6-бис-(изопропиламино)-5-триазин 5.0 3-й > 1,0 + 3 +
Ялан 0,5 2-й < 1.0 + 2 +
Ленацил 0,5 2-й < 1,0 + 2 +
Карахол 0,5 2-Й £ 1,0 + 2 +
Линурон 1.0 2-й 1,0 + 2 +
Анилид салициловой кислоты 0,5 2-й 1.0 + 2 +
Изобутилбензоат 5,0 3-й > 1,0 + Оз Оз
п-Аминобензойная кислота 5.0 3-й < 1,0 - Оз -
2-Фуранкарбоновая кислота 1.0 2-й £ 1,0 + 2 +
2-Мстил-3-окси-4,5-ди(оксимстил)-пиридина гидрохлорид 0.1 2-й < 1,0 + 2 +
М-(4-метокси-6-метил-1.3.5-триазин-2-ил)-Ы-(2,5-диметилфенил) Оз
сульфонилмочевина 0.5 2-й < 1,0 + Оз
п- Н итроацетофенон 3,0 3-й 1,0 — 1 —
2-Хлор-Ы-[4-метокси-6-мстил-1,3,5-триазин-2-амино)-карбонил)-
бензолсульфонамид 0,5 2-й 1.0 + 2 +
5-Этокси-2-этилтиобензимидазола гидрохлорид 0,1 2-й < 1,0 + 2 +
N -Ацетил- п-фенилендиамин 0.5 2-й < 1,0 + Оз Оз
1-(4-Гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(трет-бутиламино)-этанол-
0.1
2-й
> 1,0
Примечание. Звездочка — указан диапазон расчетных значений ПДК; плюс — соответствие, минус — несоответствие данных прогноза и эксперимента. 03 — отказ от распознавания.
ных соединений ('групп В) составляет соответственно 72,6 - 97,9% и 68,6 - 90,9%.
Эффективность сформированного комплекса моделей прогноза классов опасности проверена на контрольной группе из 19 токсикантов, для которых известны экспериментально обоснованные ПДК в воздухе рабочей зоны. По своему химическому строению эти соединения принадлежат в основном к азолам и соединениям ароматического ряда.
Согласно разработанной схеме прогноза ПДК (см. схему), оцениваемая структура первоначально поступает на модели М1 и М2. Если в результате классификации по этим моделям она отнесена к группе А (более опасным), то далее структура направляется на модели МЗ и М4. В конечном итоге соединение классифицируется или как чрезвычайно опасный (1-й класс опасности) или как высокоопасный (2-й класс) промышленный яд. Если структура по моделям М1 и М2 отнесена к группе В (менее опасным), то затем она поступает на анализ по моделям М5 и Мб. По этим моделям токсиканты могут быть отнесены к умеренно опасным соединениям (3-й класс опасности) или к малоопасным (4-й класс).
Результаты распознавания класса опасности веществ данной группы приведены в табл. 3. Из 19 соединений контрольной группы опасность по моделям М1 и М2 правильно оценена у 16 (84%). Три соединения классифицированы неверно.
Расчет конкретного класса опасности по моделям МЗ—Мб показал, что он правильно рассчитан для 13 соединений (68%). Ошибочно класс опасности рассчитан для соединений 11, 15, 19 (эти соединения неверно классифицированы по моделям М1 и М2). В 2 случаях (соединения 14, 18) получен отказ от распознавания: по модели МЗ эти соединения отнесены к чрезвычайно опасным, по модели М4 — к высокоопасным.
Ошибки распознавания наблюдаются в сторону как завышения, т?.к и занижения реального класса опасности.
Результаты проведенного исследования показали, что разработанный иерархический комплекс моделей позволяет удовлетворительно прогнозировать класс опасности соединений, используя ин-
формацию об их структуре, и может быть использован для предварительной оценки опасности новых БАВ. При расхождении прогнозных оценок класса опасности по разным моделям, как это наблюдается для соединений 14, 18, можно ориентироваться на более грубые оценки, полученные на первом уровне классификации по моделям М1 и М2. На стадии планирования синтеза при полном отсутствии данных о токсичности и опасности новых БАВ такой подход вполне приемлем.
Литература
1. Балынина Е. С., Тимофеевская Л. А., Зельцер М. Р. Ц Гиг. труда. - 1982. - № 3. - С. 35-39.
2. Дрожжина Н. А., Гурова А. И. // Там же. — 1991. — № 10. - С. 23-26.
3. Заева Г. Н., Кулагина И. К. // Принципы предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений: Материалы международного семинара ученых социалистических стран. — М.. 1970. — С. 24—34.
4. Зулькарнаев Т. Р., Тюрин А. А.. Соломинова Т. С. и др. // Башкир, хим. журн. — 1998. — Т. 5, № 2. — С. 25-29.
5. Максимов Г. Г., Хакимов Б. В. // Гиг. труда. — 1982. - № 3. - С. 63.
6. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами / Кадыров Ч. 111., Тюрнна Л. А., Симонов В. Д. и др. — Ташкент, 1989.
7. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны / Под ред. И. В. Саноцкого. — М., 1985.
8. Новиков С. М. // Гиг. и сан. - 1980. - № 10. -С. 16-19.
9. Новиков С. М., Жолдакова 3. И., Румянцев Г. И. и др. // Там же. - 1997. - № 4. - С. 3-«.
10. Соломинова Т. С., Тюрина Л. А., Шахова Ф. А. и др. // Башкир, хим. журн. — 1996. — Т. 3. № 4. — С. 25-30.
1!. Тюрина Л. А., Зарудии Ф. С., Волкова С. С. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1996. - № 8. - С. 35—39.
12. Тюрина Л. А.. Зулькарнаев Т. Р., Соломинова Т. С. и др. // Хим.-фарм. журн. — 1998. — № 2. — С. 21-27.
13. Тюрина Л. А.. Кирлан С. А., Соломинова Т. С. и др. // Всероссийская конф. по химическим реактивам "Реактив-97", 10-я. - М.; Уфа, 1997. - С. 196.
Поступила 26.06.98
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1999 УДК 6Ы.72:6!8.3]-092.9
В. Ф. Богоявленская, Е. Г. Бичевая, А. В. Сташенко, О. И. Гураль, А. А. Екимова, Е. Ф. Вознюк
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ КОМПЛЕКСА ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА В КРИВОРОЖСКОМ
ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ
Украинский НИИ промышленной медицины. Кривой Рог
В настоящее время в окружающую среду продолжает поступать большое количество ксенобиотиков, значительная часть которых относится к мутагенам. К определению "токсичность окружающей среды" присоединилось "мугегенность окружающей среды", причем линейной зависимости между дозой ксенобиотика и мутагенностью окружающей среды не наблюдается.
Для значительного количества ксенобиотиков, поступающих в атмосферный воздух промышленных городов, уже доказаны эмбрионотоксические и тератогенные эффекты [6]. Однако при всем многообразии данных литературы о влиянии загрязнителей окружающей среды на отдельные звенья репродуктивной функции, надежные доказательства связи роста генетической патологии с увеличением загрязнения окружающей среды отсутст-
