CC BY
38
УДК 616-053.2 + 006+661.1 + 616-006+.1+61:577.3 + 036.8
в.м. делягин, С.п. олимпиева, в.в. киликовокиЙ, и.к. акостелова, и.г. ХАмин
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1
Прогнозирование исходов у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями, находящимися в отделении реанимации и интенсивной терапии, на основании лабораторных показателей
Делягин Василий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клинической физиологии, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru
Олимпиева София Петровна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела клинической физиологии, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: vkilikov@yandex.ru
Киликовский Валерий Вольфович — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела клинической физиологии, тел. (495) 287-65-70 (доб. 48-09), e-mail: vkilikov@yandex.ru
Акостелова Ирина Константиновна — дипломант отдела клинической физиологии, тел. (495) 937-50-24, e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru Хамин Игорь Геннадьевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии, тел./факс (495) 937-50-24, e-mail: Igor.Khamin@fccho-moscow.ru
С целью прогнозирования исходов пребывания детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) изучены в динамике за 7 дней до завершения пребывания в ОРИТ показатели лабораторных исследований у 45 детей с неблагоприятным и 38 детей с благоприятным исходами. У детей с неблагоприятным исходом выявлены нарушения кислотно-щелочного состояния, гематологическая, печеночная и почечная дисфункции. Определены комплексы лабораторных показателей информативные для прогнозирования исхода у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Чувствительность совокупности лабораторных показателей, измеренных за последние 7 суток пребывания в ОРИТ, составила 89% (81-94%), специфичность — 97% (92-99%). Ключевые слова: дети, злокачественные новообразования, болезни крови, лабораторные показатели, прогноз.
V.M. DELYAGIN, S.P. OLiMPiEVA, V.V. KILiKOVSKIY, L.K. AK0STEL0VA, i.G. KHAMIN
Federal Scientific-Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, 1 Samori Maschel Str., Moscow, Russian Federation, 117997
Outcome prediction in children with oncological and hematological diseases in the intensive care unit, based on laboratory indicators
Delyagin V.M. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Clinical Physiology, tel. (495) 287-65-70 (48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru Olimpieva S.P. — Cand. Biol. Sc., Senior Researcher of the Department of Clinical Physiology, tel. (495) 287-65-70 (48-09), e-mail: vkilikov@yandex.ru
Kilikovskiy V.V. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Department of Clinical Physiology, tel. (495) 287-65-70 (48-09), e-mail: vkilikov@yandex.ru
Akostelova I.K. — graduate student of the Department of Clinical Physiology, tel. (495) 287-65-70 (48-09), e-mail: delyagin-doktor@yandex.ru Khamin I.G. — Cand. Med. Sc., Head of the Intensive Care Unit, tel. (495) 937-50-24, e-mail: Igor.Khamin@fccho-moscow.ru
In order to predict the outcomes of care of children with oncological and hematological diseases in the intensive care unit (ICU), the laboratory tests results in 45 children with poor and 38 children with favorable outcome were studied in dynamics during 7 days before the end of stay in the ICU. Children with poor outcome showed violations of the acid-base balance, haematological, hepatic and renal dysfunctions. A set of informative laboratory indices was identified to predict the outcome in children with cancer and hematological diseases. The sensitivity of the combined laboratory parameters, measured during the last 7 days of stay in the ICU, was 89% (81-94%), specificity — 97% (92-99%).
Key words: children, cancer, blood diseases, laboratory indicators, prediction.
Злокачественные новообразования у детей составляют около 2% всех случаев онкологических заболеваний. Тем не менее, в развитых странах они являются второй наиболее распространенной причиной смерти у детей старше 1 года, уступая только травмам [1].
Развитие опухолевого процесса, современная интенсивная химио- и радиотерапия приводят к нарушениям гомеостаза и работы всех систем организма. В итоге развиваются многочисленные осложнения, которые нередко и являются причиной трагического исхода. Проблема оценки тяжести органных нарушений пациентов, поступающих в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), является актуальной. Исследований по изучению прогностической значимости динамики лабораторных показателей при лечении детей с онкологическими заболеваниями в условиях ОРИТ недостаточно, что ограничивает врача в выборе тактики лечения.
Цель исследования — для прогнозирования исхода онкологических и гематологических заболеваний у детей, находящихся в ОРИТ, оценить информативность лабораторных показателей, измеренных на протяжении 7 дней до завершения пребывания в отделении.
Материал и методы
Ретроспективно проанализированы результаты наблюдения 83 детей с онкологическими заболеваниями и тяжелыми заболеваниями крови. Пациенты лечились по поводу острого лимфобластного и острого миелоидного лейкозов, лимфомам Ходжки-на и неходжкинской, костных сарком, нейробла-стом, сарком мягких тканей, нефробластомы, гепа-тобластомы, апластической анемиии.
Группу исследования по исходу пребывания в ОРИТ составили: 45 детей, которые умерли на разных сроках после поступления в ОРИТ (неблагоприятный — летальный исход, 1 гр.); и 38 детей, которые после нахождения в ОРИТ были переведены в другие отделения (благоприятный исход, 2 гр.). Возраст детей 1 и 2 групп существенно не различался (6,5±0,9 лет в 1 гр., 5,7±0,9 лет в гр. 2). Медиана возраста общей группы — 3,2 года с межквартильным интервалом 1,3-10,6 лет.
Сформированные группы сравнивались между собой с целью выявления из общего числа лабораторных показателей, анализируемых в работе и измеренных в течение последних 7 дней нахождения детей в ОРИТ, тех показателей, по которым эти группы различаются статистически значимо и, следовательно, несут определенную информацию об исходе. В данной статье проанализированы динамика числа тромбоцитов, показатель тромбо-крита, концентрация лактата, креатинина, общего билирубина, метгемоглобина, антитромбина III, активированное частичное тромбоплатиновое время, активность лактатдегирогеназы, показатели
кислотно-щелочного состояния. Для исследования брали данные утренних проб, взятых в 6:00. В целом сравнение проводилось по 441 измерению этих показателей в течение 7 суток.
Чтобы иметь возможность сравнивать лабораторные данные детей разного возраста мы провели дискретизацию лабораторных показателей с учетом возрастных норм, используемых в клинической диагностической лаборатории ФНКЦ ДГОИ. Результаты лабораторных тестов были закодированы в трехзначной шкале: 1 — меньше возрастной нормы; 2 — значения параметра в пределах возрастной нормы; 3 — выше возрастной нормы.
Качественные и количественные признаки вносились в электронную таблицу Microsoft Excel. Статистический анализ и построение графиков проводили с помощью пакета программ Ms Ехсе1 2007 и Statistica 7.0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для проверки нормальности распределения количественных признаков применяли непараметрический критерий Колмогорова — Смирнова.
Для всех исследуемых параметров в каждой группе детей в зависимости от распределения рассчитывались: при нормальном распределении — среднее значение, стандартное отклонение; при распределении, отличающемся от нормального — медиана.
Вычислялись также такие характеристики, как чувствительность, специфичность для комплекса показателей [2].
Результаты
При сравнении групп детей с неблагоприятным и благоприятным исходом из полного списка признаков, измеренных за 7-2 дни до исхода, удалось выявить признаки, отдельные градации которых достоверно чаще встречаются при неблагоприятном исходе. Рассматривались признаки, связь которых с группирующим признаком (вариант исхода) наиболее тесная (коэффициент Крамера >0,35):
• при анализе показателей кислотно-щелочного состояния стабильно на протяжении последней недели перед завершением пребывания в ОРИТ зафиксировано значительное увеличение лактата (Lac) в 1 гр. по сравнению со 2 гр. В группе детей с благоприятным исходом достоверно чаще значения находятся в пределах возрастной нормы (р<0,05). Кроме того, в последние дни достоверно чаще наблюдается снижение показателя pH за 4 (р=0,007) и за 2 (р=0,0003) дня в группе с неблагоприятным исходом. Обращает на себя внимание и увеличение концентрации метгемоглобина (MetHb) на 7 (р=0,006), 6 (р=0,01), 5 (p=0,009), 4 (p=0,003) дни в 1 группе.
• выраженные нарушения функции печени у детей 1 гр. проявлялись гипербилирубинемией, статистически значимо чаще встречающейся за 4 (р=0,006) и 2 (р=0,0001) дня до исхода. Также,
в 1 гр. наблюдается достоверно чаще повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на 6 (р=0,1), 4 (р=0,006) и 3 (р=0,05) дни до исхода. Во 2 гр. концентрация общего билирубина и лДг достоверно чаще находятся в пределах нормы.
• нарушения гематологической системы проявляются тромбоцитопенией за 4 (р=0,004), 3 (р=0,002) и 2 (р=0,0002) дня до исхода, снижением тромбокрита (РСТ) за 4 (р=0,01), 3 (р=0,002) и 2 (р<0,0001) дня до исхода в 1 гр. У детей с неблагоприятным исходом отмечается достоверно значимое снижение антитромбина III в 4 (р=0,008) и 2 (р=0,002) дни и удлинение АЧТВ на 3 (р=0,008) и 2 (р=0,0003) дни.
• о почечной дисфункции свидетельствует увеличение концентрации креатинина за 6 (р=0,01), 5 (р=0,003), 4 (р=0,001) и 2 (р=0,003) дня до фатального исхода.
Как видно из представленных результатов, в последние дни нахождения в ОРИТ достоверно чаще встречаются изменения параметров, характеризующих нарушения в жизненно важных системах организма.
Использование данных за последнюю неделю пребывания в ОРИТ по списку выявленных лабораторных признаков оказалось информативным: чувствительность составила 89% (81-94%), специфичность - 97% (92-99%).
Для оценки этапности нарушений в различных системах организма, мы определили информативность совокупности параметров, отклоняющихся от возрастной нормы, за отдаленный период от исхода (за 7-5 дней до исхода) и за ближайшие к исходу дни (за 4-2 дня до исхода). Чувствительность комплекса лабораторных показателей, измеренных за ближайшие к исходу дни (за 4-2 дня до исхода) составила 86% (77-92%), а специфичность — 90%
(82-95%), в то время как чувствительность и специфичность комплекса лабораторных показателей, измеренных за 7-5 дней до исхода, составили 78% (67-86%) и 79% (68-88%), соответственно. Это свидетельствует о том, что нарушения в жизненно важных системах организма ребенка, отраженные в изменениях лабораторной картины (лабораторного паттерна), особенно интенсивно развиваются именно в последние дни.
Опишем кратко выявленный лабораторный паттерн неблагоприятного исхода у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями в ОРИТ. Для большей наглядности рассмотрим динамику отдельных лабораторных показателей в течение последних 7 дней до исхода (смерть ребенка или перевод в другое отделение).
Оценивая систему гемостаза, мы видим явные нарушения тромбоцитарного компонента. Содержание тромбоцитов (РЬГ) в крови на протяжении всех 7 дней в 1 гр. достоверно ниже, что увеличивает риск кровотечений (рис. 1).
Начиная с 4-го дня, количество тромбоцитов в группе детей с благоприятным исходом начинает возрастать, в то время как в группе детей с неблагоприятным исходом значения показателя продолжают оставаться на низком уровне.
В плазменном звене гемостаза также наблюдаются изменения. Одним из параметров, характеризующих I фазу плазменного гемостаза, является АЧТВ. На протяжении 3-х последних дней наблюдается удлинение АЧТВ в 1 гр., что указывает на преобладание гипокоагуляции.
Чтобы оценить нарушение работы печени в динамике последних 7 дней до исхода, рассмотрим график изменения концентрации общего билирубина в двух группах детей с разным исходом пребывания в ОриТ (рис. 2). На протяжении последней недели
Рисунок 1.
Изменения лабораторных показателей гемостаза (PLT и АЧТВ) в 1 и 2 группах за последние 7 дней пребывания в ОРИТ
ые проблемы диагностики в медицин
Рисунок 2.
Изменение концентрации общего билирубина в группах детей с благоприятным и неблагоприятным исходом за последние 7 дней пребывания в ОРИТ
7 6 5 4 3 2 1
Время, дни
-^-Группа с неблагоприятным исходом
X Группа с благоприятным исходом -^-Границы возрастной нормы
Рисунок 3.
Изменения концентрации лактата и показателя pH в группах детей с благоприятным и неблагоприятным исходом за последние 7 дней пребывания в ОРИТ
Ч
£765432 1 ф
а Время, дни
о -^-Группа с неблагоприятным
исходом X Группа с благоприятным исходом
Границы возрастной нормы
Время, дни
-^-Группа с неблагоприятным исходом X Группа с благоприятным исходом -^-Границы возрастной нормы
он выше в исследуемой группе и с 3-го дня наблюдается его увеличение. Увеличение происходило за счет нарастания фракций прямого и непрямого билирубина, свидетельствующих о повреждении гепатоцитов.
Яркая картина нарушения тканевого дыхания предстаёт у детей 1 гр. при изучении динамики концентрации лактата в течение последних 7 дней нахождения в ОРИТ (рис. 3). Содержание лактата в крови увеличивается с каждым днем у детей с неблагоприятным исходом. Гиперлактатемия является показателем неадекватного снабжения кислородом тканей. Концентрация лактата крови более 4 ммоль/л, даже при нормальных жизненных показателях часто коррелирует с неблагоприятным исхо-
дом [3]. Кроме того, на фоне проводимой терапии у пациентов исследуемой группы накануне исхода резко снижается величина рН крови (рис 3).
Заключение
Проведенный нами анализ показал, что у детей с неблагоприятным исходом наблюдается яркая картина изменения лабораторных показателей на последней неделе пребывания в ОРИТ по сравнению с группой с благоприятным исходом. Выявлены лабораторные параметры, которые на протяжении последних 7 дней перед выпиской или перед неблагоприятным исходом позволили дифференцировать сравниваемые группы между собой при использовании значений, дискретизированных с использо-
ванием возрастных референтных диапазонов (границ нормы).
В исследуемой группе детей с неблагоприятным исходом на основании проведенного комплекса лабораторных исследований были выявлены нарушения кислотно-щелочного равновесия, гематологическая, печеночная и почечная дисфункции. Прогнозирование вариантов исхода по результатам проведенных лабораторных исследований за последние 4-2 дня пребывания в ОРИТ, как показатель информативности и значимости нарушений систем организма, оказалось более точным, чем по
результатам лабораторных исследований, проведенных в более отдаленные сроки от исхода (за 75 дней до исхода).
ЛИТЕРАТУРА
1.DavidoffA.M. Pediatric oncology // Seminars in pediatric surgery. — 2010. — 19 (3). — P. 225-233.
2. Glanz St. Primers of biostatistics. Fourth Edition. — McGraw-Hill, 1994. — 462 p.
3. Забродина Л.А., Альфонсова Е.В. Нарушения кислотно-щелочного равновесия и системы гемостаза у больных с острой тяжелой черепно-мозговой травмой // Современные проблемы науки и образования: электронный научный журнал. — 2013. — 2 (46). URL: http://www.science-education.ru/pdf/2013/2/423.pdf (дата обращения: 27.04.2015).
