CC BY
31
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: 616.831-005.98-074-08-037 Код специальности ВАК: 14.03.10, 14.01.20
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ В ПРОГНОЗЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОТЁКОМ МОЗГА
Ю.Л. Кецко, О.А. Гусякова, Д.П. Кубриков, А.В. Лунина, Ю.Г. Кутырева, А.В. Халиулин,
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет»
Кецко Юрий Леонидович - e-mail: [email protected]
Проведен мониторинг 270 пациентов с подтвержденными клинико-лабораторными признаками отека мозга. Пациенты разделены на четыре подгруппы в соответствие с причиной развития отека мозга: цереброваскулярные, инфекционные, септические, уремические. Исследованы клинико-лабораторные показатели на момент поступления и через 48 часов пребывания в ОРИТ. Исследуемыми признаками были: пол, возраст пациентов, оценка по шкалам тяжести Glasgow, SOFA, показатели общего анализа крови, биохимических данных крови и ликвора, белков острой фазы, гемостаза и тромбоэластографии. Основным клиническим предиктором исхода в ОРИТ у пациентов с отёком мозга является тяжесть пациента при поступлении. Достоверными лабораторными предикторами исхода в ОРИТ у пациентов с разными механизмами отёка мозга являются: уровень мочевины ликвора, показатели осмотического градиента натрия и мочевины в крови и ликворе, величина оксигенации и адекватность ИВЛ, выраженность расстройств гемостаза.
Ключевые слова: отек мозга, формы, отделение реанимации интенсивной терапии,
предикторы летальности клинические, лабораторные, синдром церебральной недостаточности.
Monitored 270 patients with confirmed clinical and laboratory signs of cerebral edema. The patients were divided into 4 groups according to the reason for the development of brain edema: cerebrovascular, infections, septic, uremic. Randomization of patients was carried out by age and the planned date of the study. We investigated the clinical and laboratory findings on admission and after 48 hours of stay in the ICU studied attributes were: sex, age of patients, the assessment on the scale of severity of Glasgow, SOFA, general blood test indicators, biochemical blood data and CSF, acute phase proteins, hemostasis and thromboelastography. The main clinical predictor of outcome in ICU patients with brain swelling is the severity of the patient on admission to the ICU. Authentic laboratory predictors of outcome in ICU patients with different mechanisms of brain swelling are: the level of urea liquor, indicators osmotic gradient of sodium and urea in the blood and cerebrospinal fluid, the level of oxygenation and the adequacy of ventilation, the severity of disorders of hemostasis.
Key words: cerebral edema, shape, ICU intensive care, mortality predictors of clinical, laboratory.
Введение
Острая церебральная недостаточность - один из наиболее распространенных реанимационных синдромов [1-2]. В его основе лежат механизмы развития отека и набухания головного мозга. Среди этих механизмов важная роль принадлежит гемодинамическим, нейроэндо-кринным, циркуляторным факторам, тканевым изменениям, состоянию гемостаза, а также повышению проницаемости сосудистых стенок.
Будучи неспецифической и в принципе обратимой реакцией на разнообразные воздействия, выраженность отека и набухания мозга (ОНМ) зависит не только от этиологического фактора, но и от индивидуальной реактивности ЦНС, степени запущенности (тяжести) патологического процесса [3]. С учётом однотипности клинической картины ОНМ и в зависимости от нозологий особый интерес представляет выявление клинико-лабораторных данных, имеющих тесную взаимосвязь с исходом пациента в условиях ОРИТ.
Цель исследования: изучить клинические и лабораторные признаки, имеющие корреляционную взаимосвязь с исходом ОНМ разного генеза у больных ОРИТ.
Материал и методы
Проводилось лечение и динамический мониторинг 270 пациентов с подтвержденными клинико-лаборатор-ными признаками ОНМ (неврологический статус, осмотр глазного дна, КТ головного мозга, люмбальная пункция). Рандомизация пациентов проводилась по возрасту (от 25 до 75 лет) и по запланированному сроку исследования (с октября 2014 по октябрь 2016 года).
Исследование клинико-лабораторных показателей проведено на момент поступления и через 48 часов пребывания в ОРИТ (средний временной период развития ОНМ). Исследуемые показатели разделены на следующие группы (таблица 1).
Дизайн исследования
Проведено вычисление показателей описательной статистики для всей группы. Для дальнейшего статистического
▲1
SSM
исследования пациенты были разделены на четыре подгруппы в соответствие с причиной развития отека мозга.
Первичные мозговые причины:
1-я подгруппа - цереброваскулярные причины: ишеми-ческий (48 пациентов), геморрагический инсульт (7 пациентов);
2-я подгруппа - инфекционные причины: гнойный менингит (98 пациентов), менингоэнцефалит (22 пациента).
Вторичные мозговые причины:
3-я подгруппа - сепсис: внегоспитальная пневмония (8 пациентов), абдоминальная хирургическая патология (41 пациент), тяжелые инфекции мягких тканей (3 пациента);
4-я подгруппа - уремия: терминальная ХБП (14 пациентов), сочетание ОПП и ХБП (26 пациентов), кардиоре-нальный синдром (II, IV, V типы (3 пациента)).
Методом множественного регрессионного анализа для каждой подгруппы пациентов определены переменные, имеющие достоверную корреляционную связь с исходом в условиях ОРИТ. Последующий логистический анализ (ROC-анализ) с найденными переменными определил качество модели, их взаимосвязи по определению площади под ROC-кривой (AUC) [4]. Статистические исследования проведены с пакетом программ SPSS 13 (IBM SPSS AMOS).
Результаты исследования
Для группы в целом средний возраст пациентов составил 58,97±13,48 года, мужчин - 67,04%, средняя балльная оценка пациентов составила по шкалам: SOFA -10,018±3,015 баллов, Glasgow - 8,018±1,87 баллов. Средний койко-день пребывания в ОРИТ насчитывал 13,08±6,38 суток, относительная летальность - 39,26%.
Общая характеристика пациентов исследуемой группы представлена в таблице 2.
Отмечена четкая возрастная разница у пациентов 1-й подгруппы в сравнении с 3-й и 4-й группами. Летальность у пациентов 1-й подгруппы достоверно выше. Минимальный койко-день в ОРИТ выявлен у пациентов 4-й подгруппы. Степень тяжести у пациентов исследуемой группы и подгрупп по шкалам тяжести SOFA, Glasgow представлена в таблице 3.
Наиболее тяжелые в соответствие со шкалами SOFA, Glasgow - пациенты 4-й и 3-й подгрупп. Результаты логистического анализа (ROC-анализа), имеющие высокое качество взаимосвязи для каждой из подгрупп, представлены в табличном варианте (таблицы 4-7).
Средние показатели признаков с тесной взаимосвязью с переменной «исход в ОРИТ» у пациентов 1-й подгруппы: Na+ ликвора 151,63±15,73 ммоль/л (139,0-192,4), мочевина ликвора 11,96±6,214 ммоль/л (4,30-27,70), SOFA 10,36±2,37 балла (5,00-13,00), мочевина плазмы 13,29±7,197 ммоль/л (4,80-28,00), Na+ плазмы 151,082±15,826 ммоль/л (134,00-194,60).
Средние показатели признаков с тесной взаимосвязью с переменной «исход в ОРИТ» у пациентов 2-й подгруппы: PO2/FiO 225,33±93,42 мм рт. ст. (117,00-466,00), LY30 3,056±5,68% (0,00-17,60), ПТИ 63,257±26,94% (13,8098,00), Glasgow 7,79±1,76 баллов (4,00-11,00), прокаль-цитонин 6,24±10,74 нг/мл (0,018-36,40), антитромбин III 78,62±24,14% (52,00-136,00).
ТАБЛИЦА 1.
Исследуемые группы признаков с возможным влиянием на прогноз у больных с ОНМ разной этиологии
Группа исследуемых признаков Характеристика исследуемых признаков
Внешние статистические признаки пол и возраст, средний койко-день; исход заболевания в условиях ОРИТ
Оценка степени тяжести пациента SOFA (Sepsis-related Organ Failure); Glasgow (The Glasgow Coma Scale, GCS).
Общий анализ крови Лейкоциты, тромбоциты (Sysmex КХ-21, Rocl^)
Биохимический анализ крови Общий белок, мочевина, креатинин, ЛДГ, КФК, глюкоза, Na+, K+, CI-; лактат, СРБ (Integra 400+, «Roch^»)
Прокальцитониновый тест Прокальцитонин плазмы (ECL, «Elecsys 2010»)
Биохимический анализ ликвора Общий белок, мочевина, креатинин, ЛДГ, КФК, глюкоза, Na+, K+, CI-; лактат (Integra 400+, «Roch^»)
Гемостазиограмма ПТИ, МНО, АЧТВ, антитромбин III (Sta Compact, «Roch^»)
Тромбоэластограмма R, K, Angle, MA, CI, LY30; (TEG®5000, «Hemoscope»)
Исследование кислотно-щелочного состояния pO2, pCO2, BEecf, PO2/FiO2; (i-STAT, «Abbott», картридж CG8)
ТАБЛИЦА 2.
Общая характеристика пациентов исследуемой группы и подгрупп со сравнением внешних статистических признаков
Группа N Муж Возраст M±m Средний койко-день в ОРИТ M±m Относительная летальность, %
1 55 51 73,272±12,049* 14,72±8,97 54,5***
2 120 85 57,625±19,86 14,04±5,7 37,5
3 52 25 56,00±18,058 14,125±5,4 34,5
4 43 20 49,00±10,327 9,45±5,45** 30,2
Среднее по группе 270 181 58,972±13,478 13,08±6,38 39,26
Примечания: достоверная разница между переменными методом сравнения независимых выборок по Т-критерию (р): *4 0,314295, 3 0,0035; **20,000578, ***2 0,00038, 3 0,00018, 4 0,00006.
ТАБЛИЦА 3.
Характеристика степени тяжести пациентов исследуемой группы и подгрупп с сравнением признаков (SOFA, Glasgow)
Исследуемые признаки SOFA Glasgow
Группы пациентов M±m M±m
1 10,363±2,367 7,181±1,479
2 9,50±2,476 7,791±1,762
3 8,727±3,653 9,454±1,793**
4 12,875±2,451* 7,875±1,785
Среднее по группе 8,018 ±1,87
Примечания: достоверная разница между переменными методом сравнения независимых выборок по Т-критерию (р): *10,000002, 20,0313, 30,00628; ** 10,0001, 20,0001, 40,000051.
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ТАБЛИЦА 4.
Результаты логистического анализа клинико-лабораторных данных с зависимой переменной - «исход в ОРИТ» у пациентов 1-й подгруппы
Признаки AUC SE" 95% CIb
Na+ ликвора 0,946 0,0263 от 0,850 до 0,989
Мочевина ликвора 0,893 0,0414 от 0,780 до 0,960
SOFAc 0,875 0,0436 от 0,758 до 0,949
Мочевина плазмы 0,857 0,0506 от 0,736 до 0,937
Na+ плазмы 0,821 0,0569 от 0,695 до 0,912
Примечания: способ расчета: а Делонг и др. 1988; b Биномиальный точный; c Шкала оценки тяжести пациента (Sepsis-related Organ Failure).
ТАБЛИЦА 5.
Результаты логистического анализа клинико-лабораторных данных с зависимой переменной - «исход в ОРИТ» у пациентов 2-й подгруппы
Примечания: способ расчета: а Делонг и др. 1988; b Биномиальный точный; c отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к концентрации вдыхаемого кислорода; d показатель тромбоэластограммы, представляет собой характеристику процесса растворения сгустка в течение 30 мин; e количественная шкала оценки комы Глазго (The Glasgow Coma Scale, GCS).
ТАБЛИЦА 6.
Результаты логистического анализа клинико-лабораторных данных с зависимой переменной - «исход в ОРИТ» у пациентов 3-й подгруппы
Переменная AUC SE" 95% CIb
PO2/FiO2c 1,000 0,000 0,921 до 1,000
LY30d 0,917 0,0346 0,795 до 0,978
Протромбиновый индекс 0,843 0,0382 0,759 до 0,906
Glasgowe 0,806 0,0647 0,660 до 0,908
Прокальцитонин 0,759 0,0471 0,666 до 0,837
Антитромбин III 0,755 0,0512 0,661 до 0,833
Переменная AUC SE" 95% CIb
Мочевина ликвора 1,000 0,000 от 0,863 до 1,000
PO2c 0,965 0,0232 от 0,851 до 0,972
MAd 0,931 0,035 от 0,843 до 0,961
C-реактивный белок 0,914 0,042 от 0,821 до 0,941
Креатинин плазмы 0,856 0,064 от 0,731 до 0,914
Антитромбин III 0,833 0,0840 от 0,631 до 0,892
Примечания: способ расчета: а Делонг и др. 1988; ь Биномиальный точный; суровень оксигенации;11 показатель тромбоэластограммы, определяет динамические свойства соединения фибрина и тромбоцитов.
ТАБЛИЦА 7.
Результаты логистического анализа клинико-лабораторных данных с зависимой переменной - «исход в ОРИТ» у пациентов 4-й подгруппы
Переменная AUC SE" 95% CIb
Тромбоциты крови 1,000 0,000 0,912 до 1,000
Лактат ликвора 0,875 0,0574 0,732 до 0,958
Антитромбин III 0,813 0,0673 0,658 до 0,918
Креатинин ликвора 0,809 0,0785 0,642 до 0,910
SOFA 0,719 0,0967 0,554 до 0,849
Na+ ликвора 0,688 0,0884 0,522 до 0,824
Мочевина ликвора 0,681 0,0972 0,522 до 0,812
Примечания: способ расчета: " Делонг и др. 1988; b Биномиальный точный.
Средние показатели признаков с тесной взаимосвязью с переменной «исход в ОРИТ» у пациентов 3-й подгруппы: мочевина ликвора 18,21±13,29 ммоль/л (3,80-49,80), PO2 89,27±11,81 мм рт. ст. (73,00-114,00), MA 65,22±11,48% (482,90-77,50), C-реактивный белок 94,08±68,8 мг/л (6,56-207,85), креатинин плазмы 118,14±93,03 мкмоль/л (33,80-355,60), антитромбин III 70,6±30,19% (26,00-124,00).
Средние показатели признаков с тесной взаимосвязью с переменной «исход в ОРИТ» у пациентов 4-й подгруппы: тромбоциты крови 122,63±55,65х109/л (50,0-219,00), лактат ликвора 2,43±0,58 ммоль/л (1,44-3,65), антитромбин III 84,87±24,27% (48,00-122,00), SOFA 12,87±2,45 баллов (7,00-15,00), Na+ ликвора 138,36±46,35 ммоль/л (133,80-147,70), мочевина ликвора 28,66±13,76 ммоль/л (8,55-56,9).
Обсуждение
В историческом плане попытки определить лабораторные данные ликвора с целью выявления универсальных алгоритмов лечения отёка мозга не имели результатов. Но стало ясно, что механизмы возникновения отека-набухания мозговой ткани отличны от механизмов возникновения отека в других тканях, нет прямой зависимости между клинической картиной повышения ВЧД и морфологических данных состояния мозговой ткани [5-7]. В дальнейшем, по механизму формирования ОНМ выделены вазо-генный, цитотоксический, осмотический и интерстици-альный ОНМ, изучены патофизиологические механизмы их развития [8-18].
По результатам нашего исследования пациенты с цере-броваскулярными причинами ОНМ (1-я подгруппа) представляют достоверно высоковозрастную группу с высокой относительной летальностью. Состояние больных данной группы, как правило, отягощено сопутствующими заболеваниями сердца, почек, сахарным диабетом. Наиболее «молодая» 4-я подгруппа пациентов имеет наиболее благоприятный исход в связи с особенностью основного патогенеза: гидростатический механизм с абсолютной гипер-волемией, электролитными расстройствами с возможностью проведения заместительной почечной терапии.
Проведенный анализ факторов, связанных с исходом ОНМ в условиях ОРИТ, по группам пациентов позволил сделать следующие выводы.
Для пациентов 1-й подгруппы с цереброваскулярными причинами ОНМ наиболее значимыми предикторами исхода являются: показатели осмотического градиента Na, уровень мочевины в ликворе и плазме, исходная степень тяжести пациента. Пациенты этой подгруппы требуют особого внимания к подбору инфузионной терапии в связи с высоким риском усугубления ОНМ.
Значимыми клинико-лабораторными предикторами исхода у пациентов 2-й подгруппы являются: стадия острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДСВ) (PO2/ FiO2), выраженность расстройств гемостаза (LY30, про-тромбиновый индекс, антитромбин III) и системного воспалительного ответа (прокальцитонин плазмы), степень угнетения сознания при поступлении в ОРИТ (оценка пациента по шкале Glasgow). Своевременность перевода пациента на ИВЛ, подбор протективного режима вентиляции,
▲1
SSM
коррекции ДВС-синдрома, ранняя целенаправленная антибактериальная терапия являются наиболее значимыми направлениями лечения.
Неожиданным в критерии значимости лабораторных критериев исхода ОНМ для пациентов 3-й подгруппы является уровень азотистых шлаков. Причем, значимость мочевины ликвора выше креатинина плазмы крови, что должно настораживать врача в отношении своевременности начала заместительной почечной терапии. Уровень оксигенации (PO2), тяжесть ДВС-синдрома (МА, антитромбин III) также имеют высокую прогностическую ценность. По результатам исследования наибольшее значение в оценке системного воспалительного ответа имеет уровень C-реактивного белка.
Следует отметить, что важность уровня азотистых шлаков как предикторов прогноза ОНМ для пациентов 4-й подгруппы не вызывает сомнений, однако эти лабораторные показатели были корреляционно значимы в анализе ликвора (лактат ликвора, креатинин ликвора, мочевина ликвора, Na+ ликвора). Это определяет необходимость выбора наиболее щадящего режима заместительной почечной терапии (ЗПТ), а именно продленной заместительной почечной терапии (ПЗПТ), тщательно спланированного по скорости кровотока, объему эффлюента, профилированию Nа+, антикоагуляции. Выявленные нарушения коагуляционного и тромбоцитарно-сосуди-стого гемостаза (тромбоциты крови, антитромбин III) у этой категории пациентов подтверждают гепарин-индуцированную тромбоцитопению и истощение антико-агуляционного резерва с риском геморрагических и тром-ботических осложнений. Как и в предыдущих подгруппах, на исход ОНМ влияет тяжесть пациента (SOFA) при поступлении в ОРИТ.
Выводы
Универсальным клиническим предиктором исхода ОНМ у пациентов в ОРИТ является тяжесть пациента при поступлении.
Лабораторные предикторы исхода отека и набухания мозга зависят от причин его развития.
Важную прогностическую значимость имеют данные биохимического исследования ликвора.
Прослеживается четкая взаимосвязь выявленных лабораторных предикторов исхода ОНМ с современными алгоритмами лечения: ранняя госпитализация, контроль и коррекция кислотно-щелочного состояния и ДВС-синдрома, адекватная ИВЛ, целенаправленная антибактериальная терапия, своевременная ПЗПТ.
Установлена прямо пропорциональная зависимость между ранним назначением терапии и изменением лабораторных предикторов, что позволяет проводить мониторинг прогноза и исхода у данной группы пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Левит А.Л. Оптимизация работы реанимационно-анестезиологической службы Свердловской области в XXI веке. Проблемы решенные и нерешенные (часть 2). Интенсивная терапия. 2005. № 3. С. 14-18.
Levit A.L. Optimizaciya raboty reanimacionno-anesteziologicheskoj sluzhby Sverdlovskoj oblasti v XXI veke. Problemy reshennye i nereshennye (chast 2). ZHurnal Intensivnaya terapiya. 2005. № 3. S.14-18.
2. Левит А.Л., Руднов В.А., Белкин А.А. и др. Применение стандартов в практике интенсивной терапии. Сибирский Консилиум. 2004. № 5. С. 63-65
Levit A.L., Rudnov V.A., Belkin A.A. i dr. Primenenie standartov v praktike intensivnoj terapii. Sibirskij Konsilium. 2004. № 5. S. 63-65.
3. Венгеров Ю.Я., Нагибина М.В., Волкова О.Е., Беликова Е.В., Байкова Л.Б. и др. Отек и набухание головного мозга при нейроинфекциях. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015. Т. 20. № 3. С. 17-22.
VengerovJU.JA. Nagibina M.V., Volkova O.E., Belikova E.V., Bajkova L.B. idr. Otek i nabuhanie golovnogo mozga pri nejroinfekcijah. Epidemiologija i infekcionnye bolezni. 2015. T. 20. № 3. S. 17-22.
4. BaseGroup Labs [http://www.basegroup.ru/library/analysis/regression/ logistic].
5. Местечкина А.Я. Биохимическая характеристика отека-набухания головного мозга: Автореф. дисс. ... д. б. н. Киев, 1964. 27 с.
Mestechkina A.JA. Biohimicheskaja harakteristika oteka-nabuhanija golovnogo mozga: Avtoref. diss.... d. b. n. Kiev, 1964. 27 s.
6. Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Литвиненко Л.Т., Местечкина А.Я., Приходченко И.А., Сергиенко Т.М., Скуратов В.М. Взаимоотношение местных и общих патологических реакций при медленно нарастающем повышении внутричерепного давления. О закономерностях соотношений общемозговых и очаговых симптомов при опухолях головного мозга: тез. Киев. 1957.
Kvitnickij-Ryzhov JU. N., Litvinenko L. T., Mestechkina A.JA., Prihodchenko I.A., Sergienko T.M., Skuratov V.M. Vzaimootnoshenie mestnyh i obshhih patologicheskih reakcij pri medlenno narastajushhem povyshenii vnutricherepnogo davlenija. O zakonomernostjah sootnoshenij obshhemozgovyh i ochagovyh simptomov pri opuholjah golovnogo mozga: Tez. Kiev. 1957.
7. Зозуля Ю.А., Духин А.Л., Сергиенко Т.М. и др. Методические рекомендации по коррекции внутричерепного давления. Киев: МЗ УССР, 1984. 32 с.
Zozulja JU.A., Duhin A.L., Sergienko T.M. i dr. Metodicheskie rekomendacii po korrekcii vnutricherepnogo davlenija. Kiev: MZ USSR, 1984.32 s.
8. Marmarou A. A review of progress in understanding the pathophysiology and treatment of brain edema. Neurosurg. Focus. 2007. Vol. 22. № 5. Р. 1.
9. Marmarou A. The pathophysiology of brain edema and elevated intracranial pressure. Cleve Clin J Med. 2004. Vol. 71. Suppl 1. Р. 6-8.
10. Maset A.L. Pressure-volume index in head injury. J. Neurosurg. 1987. Vol. 67. P. 832-840.
11. McManus M.L., Churchwell K.B., Strange K. Regulation of Cell Volume in Health and Disease N Engl J Med. 1995. № 19. V. 333. Р. 1260-1266.
12. Powner D.J., Boccalandro C., Alp M.S., Vollmer D.G. Endocrine failure after traumatic brain injury in adults. Neurocrit Care. 2006. № 5 (1). Р. 61-70.
13. Kiphuth I.C., Schellinger P.D., Kohrmann M., Bardutzky J., Lucking H. et al. Predictors for good functional outcome after neurocritical care. Crit Care. 2010. № 14. Р. 136.
14. Earle S.A., Proctor K.G., Patel M.B., Majetschak M. Ubiquitin reduces fl uid shifts after traumatic brain injury. Surgery. 2005. № 138. Р. 431-438.
15. Donkin J., Vink R. Mechanisms of cerebral edema in traumatic brain injury:therapeutic developments. Current opinion in neurology. 2010. № 23. Р. 293-299.
16. Schneider H.J., Kreitschmann-Andermahr I., Ghigo E., Stalla G.K., Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA. 2007. Sep. 26. № 298 (12).
17. Timbonnier M. Antidiuretic hormone: regulation, disorders, and clinical evaluation. In neuroendocrinology / Barrow D.L. and Selman W. (eds.). Concepts in neurosurgery. Williams and Wilkins, Baltimore. 1992. Vol. 5. Р. 19-30.
18. Zygun D.A. Sodium and brain injury: do we know what we are doing? Crit Care. 2009. № 13 (5). Р. 184. doi: 10.1186/cc8014. Epub 2009 Sep 3.
19. Курапова М.В., Низямова А.Р. Современное состояние проблемы эндо-телиальной дисфункции при хронической почечной недостаточности (Обзор литератры). Аспирантский вестник Поволжья. 2013. № 1-2. С. 55-58.
Kurapova M.V., Nizyamova A.R. Sovremennoe sostoyanie problemy ehndotelial'noj disfunkcii pri hronicheskoj pochechnoj nedostatochnosti (Obzor literatry). Aspirantskij vestnik Povolzh'ya. 2013. № 1-2. S. 55-58.
20. Рубаненко О.А., Кириченко Н.А., Фатенков О.В. Коррекция нарушений липидного обмена и системы гемостаза у пациентов высокого риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Наука и инновации в медицине. 2016. № 1. С. 41-45.
Rubanenko O.A., Kirichenko N.A., Fatenkov O.V. Korrekciya narushenij lipidnogo obmena i sistemy gemostaza u pacientov vysokogo riska smerti ot serdechno-sosudistyh zabolevanij. Nauka i innovacii v medicine. 2016. № 1. S. 41-45. [¡J
