CC BY
38
слияние инсулиновых везикул с плазматической мембраной.
Кроме того, нами было установлено, что пролонгированное воздействие BL11282 на панкреатические островки приводит к повышению их чувствительности с последующей стимуляцией глюкозой. Данный эффект может быть объяснен изменением экспрессии неко-
ЛИТЕРАТУРА
1. Gromada J., Holst J.J., Rorsman P Cellular regulation of islet hormone secretion by the incretin hormone glucagon-like peptide 1 // Pflugers Arch. - 1998. - Vol. 435. - P.583-594.
2. MacDonald P.E., El-Kholy W., Riedel M.J., et al. The multiple actions of GLP-1 on the process of glucose-stimulated insulin secretion // Diabetes 51 Suppl 3:S434-442, 2002.
3. Seino S., Shibasaki T. PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMP-regulated exocytosis // Physiol Rev 85:13031342, 2005.
4. Doyle M.E., Egan J.M. Mechanisms of action of glucagonlike peptide 1 in the pancreas // Pharmacol Ther 113:546-593, 2007.
5. Sharoyko V.V., Zaitseva I.I., Varsanyi M., et al. Monomeric G-protein, Rhes, is not an imidazoline-regulated protein in
торых белков, которые были идентифицированы при аналогичных условиях инкубации [8]. В нашей предыдущей статье было показано, что пролонгированная инкубация островков с BL11282, приводящая к десенси-тизации инсулинового ответа к имидазолниу, сопровождается увеличением экспрессии белков, участвующих в фолдинге, метаболизме и экзоцитозе [8].
pancreatic beta-cells // Biochem Biophys Res Commun, 2005, 338(3), 1455-1459.
6. Sharoyko V.V., Zaitseva I.I., Leibiger B., et al. Arachidonic acid signaling is involved in the mechanism of imidazoline-induced KATP channel-independent stimulation of insulin secretion // Cell Mol Life Sci. - 2007. - Vol. 64. №22. - Р.2985-2993.
7. Efanov, A.M., Zaitsev, S.V., Efanova I.B., et al. Signaling and sites of interaction for RX-871024 and sulfonylurea in the stimulation of insulin release // Am J Physiol. - 1998. - Vol. 274. №4. Pt 1. - E751-757.
8. Jagerbrink T., Lexander H., Palmberg C., et al. Differential protein expression in pancreatic islets after treatment with an imidazoline compound // Cellular and Molecular Life Sciences. 64(10): 1310-6, 2007.
Информация об авторах: 677000, г. Якутск, пр. Ленина, 41; e-mail: [email protected]; Шаройко Владимир Владимирович - научный сотрудник, к.б.н.; Кершенголц Борис Моисеевич - зав. лабораторией, д.б.н., профессор.
© БЫКОВА Н.М., КУЛИКОВ Л.К., ПРИВАЛОВ Ю.А., НАВТАНОВИЧ Н.А., ШАБАНОВА О.Г., СОБОТОВИЧ В.Ф., СМИРНОВ А.А. - 2010
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМА И ГИПЕРКОРТИЗОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ С ИНЦИДЕНТАЛОМАМИ НАДПОЧЕЧНИКОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДА НЕЙРОННЫХ СЕТЕЙ
Н.М. Быкова2, Л.К. Куликов1, Ю.А. Привалов1, Н.А. Навтанович2, О.Г. Шабанова2,
В.Ф. Соботович1, А.А.Смирнов1 ('Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра хирургии с эндоскопией, зав. - д.м.н., проф. Л.К. Куликов; 2МУЗ «Городская клиническая больница №10», гл. врач - С.В. Есев, эндокринологическое отделение, зав. - к.м.н. Н.М. Быкова)
Резюме. Применение обученной нейронной сети позволило выделить наиболее существенные признаки, позволяющие прогнозировать вероятность наличия гиперальдостеронизма и гиперкортизолизма у пациентов с ин-циденталомами надпочечников в сочетании с артериальной гипертензией.
Ключевые слова: инциденталомы надпочечников в сочетании с артериальной гипертензией, нейронная сеть, прогнозирование.
PREDICTION OF HYPERALDOSTERONISM AND HYPERCORTICOIDISM IN PATIENTS WITH ADRENAL INCIDENTALOMAS ON THE BASE OF NEURAL NETWORKS
N.M. Bykova2, L.K. Kulikov1, U.A. Privalov1, N.A. Navtanovich2, O.G. Shabanova2, V.F. Sobotovich1, A.A. Smirnov1 (‘Irkutsk State Institute for Postgraduate Medical Education; 2Irkutsk Municipal Clinical Hospital №10)
Summary. The application of the trained neural network has allowed us to define the most essential signs, allowing to predict probability of hyperaldosteronism and hypercorticoidism in patients with adrenal incidentaloma in combination with arterial hypertension.
Key words: adrenal incidentaloma in combination with arterial hypertension, neural network, prediction.
За последние десятилетия наблюдается ренессанс ранней диагностики первичного гиперальдостеронизма (ПА), причем случаи ПА с гипокалиемией выявляется всего у 0,5% пациентов. В настоящее время признано, что среди пациентов с ПА преобладают пациенты с нор-мокалиемией, это привело к намного более высокому числу распространенности ПА и составило в настоящее время от 5 до13% от всех пациентов с АГ [5,8,9].
Синдром Кушинга считается относительно редким заболеванием. По литературным данным синдром Кушинга в год выявляется 0,24 случая на 100000 населения [7]. По данным ВОЗ 80% таких пациентов имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, поэтому это заболевание требует раннего выявления и лечения.
Целенаправленное изучение функции инциденталом свидетельствует о том, что от 5 до 20% из них являются
гормонально-активными и в настоящее время они получили название синдромом пре-Кушинга или синдром пре-Конна [6]. Гиперпродукция гормонов надпочечников вызывает стойкую АГ, которую диагностируют как эссенциальную и долгое время безуспешно лечат. Учитывая этот факт, многие исследователи рекомендуют в каждом случае АГ исключать надпочечниковую гипертензию [7,9]. Субклинический синдром Кушинга выявляется в 5-15%, феохромоцитома - в 1,5-13%, аль-достерома - в 7% [5,7]. В своей работе мы использовали обученную нейронную сеть для выявления и классифицирования признаков, свидетельствующих о «скрытых» симптомах гормональной активности инциденталом надпочечников в сочетании с артериальной гипертензией. Известно, что нейронные сети (НС) применяются в областях науки, где необходимо решать трудные задачи прогнозирования, классификации, либо управления.
НС позволяют выявлять чрезвычайно сложные зависимости и моделировать их в случае огромного, либо значительного количества переменных. Так как, нейронные сети учатся на примерах, пользователь НС подбирает как существенные, так и не очень существенные данные и запускает алгоритм обучения НС, которая автоматически воспринимает структуру данных. Нейронные сети основаны на примитивной биологической модели нервных систем [1,2,3].
Цель работы - при помощи обученной нейронной сети изучить возможность прогнозирования гипераль-достеронизма и гиперкоритозолизма у пациентов с ин-циденталомами надпочечников в сочетании с артериальной гипертензией.
Материалы и методы
В основу работы были положены результаты обследования 162 пациентов с инциденталомами надпочечников, которые находились под динамическим наблюдением от 1 до 11 лет в среднем 5,49 ± 0,24 лет. Мужчин было 51 пациент, женщин - 111. Средний возраст составил 48,1 ± 1,01 лет. Средний размер инциденталомы оказался 21,65 ± 1,15 мм.
Из 162 пациентов 45 были оперированы. Причиной операций были опухоли более 3 см и выявленная гормональная активность. Удаленные опухоли по морфологическому признаку распределились следующим образом: альдостером - 26 (57,8%); глюкостером - 9 (20%); феох-ромоцитомы - 6 (13%); кисты - 3 (6,6%); рак - 1 (2,2%).
В основу классификации были положены 35 признаков: возраст, пол, длительность наблюдения, локализация и размер инциденталомы, клинические (ожирение, кожные покровы, нейро-мышечный синдром, нарушения углеводного обмена, половые нарушения, симптомы калиепенической нефропатии) и лабораторные (электролиты, гормоны) признаки ее гормональной активности, АД во время криза и без криза, характеристика гипертонического криза, степень поражения органов-мишеней (сердце, глаза, почки).
Кортизол крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов «СтероидИФА-кортизол» на аппарате Alkor Bio. Забор крови производили дважды в сутки (в 8 и 24 часа). Исследование суточного ритма выработки кортизола определяли по формуле: значение кортизола утром/значение кортизола ночью. Определение концентрации альдостерона в сыворотке, взятой из локтевой вены у больного в вертикальном положении, проводили радиоиммунологическим методом. Активность ренина плазмы определяли по уровню ангиотензина-1 в плазме крови, взятой натощак после небольшой физической нагрузки с помощью стандартных наборов «Immunotest angiotensin 1 RIA». Калий и натрий крови определяли на ионоселективном микроанализаторе «иономер ЭЦ-59», ТОО «Кверти-мед» в цельной сыворотке. Концентрацию катехоламинов в суточной моче определяли флюориметрическим методом.
В качестве метода исследования в работе использовали теорию обучения искусственных нейронных сетей. Для моделирования сетей применяли современные пакеты нейронных сетей. Для классификации входных данных использовали самоорганизующиеся карты Кохонена - нейронную сеть, состоящую из двух слоев, нейроны первого слоя осуществляют распределение сигнала между нейронами второго слоя, все нейроны которого связаны между собой. Мерой близости между вектором входных данных служит квадрат евклидова расстояния.
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью прикладных программ STATISTICA. Количественные показатели представлены в виде М±ш, где М - средняя арифметическая, m
- стандартная ошибка средней арифметической. Для сравнения величин при их нормальном распределе-
нии использовали ^критерий Стьюдента, при ненормальном - непараметрические критерии Манна-Уитни. Множественные сравнения проводили с помощью ^критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони или критериев Ньюмена- Кейлса и Даннета, предварительно проверив нулевую гипотизу о равенстве всех средних с помощью дисперсионного анализа или критерия Крускаля-Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Для достижения поставленной цели нами предварительно была составлена база данных, которая представляла собой электронную таблицу. Она состояла из строк (записей), в которой содержатся фамилии пациентов (пример), и столбцов (полей), представляющих собой результаты данных, полученных при обследовании пациентов (входные параметры). В таблице имеется 162 строк и 35 столбцов. Входные параметры каждого примера - это условие задачи (ответы на вопросы). Они представлены в численном виде, причем условия в форме ДА - НЕТ также закодированы числами (1 - 0). В наших примерах мужчина кодируется цифрой 1, женщина
- 2; левостороннее поражение - 1, правостороннее - 2, двухстороннее - 3; количественный признак записывается абсолютным числом.
Прежде чем перейти непосредственно к прогнозированию, необходимо было обучить нейросеть, т.е. создать обучающую выборку - набор данных, служащих для приобретения нейросетью опыта. Обучающая выборка представляла такую же электронную таблицу, примерами в которой служили уже прооперированные пациенты с установленными окончательным диагнозом. Каждый пример (пациент) имел свой порядковый номер, таким образом, нам были известны номера пациентов (примеров), которые соответствовали пациентам с феохромоцитомой, альдостеромой, глюкостеромой, кистой, а также и неоперированных пациентов.
В соответствии с поставленной задачей нами была создана программа, которая позволяла делить (классифицировала) все примеры (пациентов) на заданное количество классов. В нашем исследовании созданная программа разделила пациентов на пять классов и соответствовала количеству пациентов с предполагаемыми болезнями надпочечников. Первую группу составили 48 пациентов, вторую - 28; третью - 36; четвертую - 33; пятую - 17 пациентов. Во всех группах оказались как оперированные пациенты по поводу опухоли надпочечника, так и больные с опухолями надпочечников наблюдаемых нами в течение нескольких лет. Учитывая этот факт, мы решили изучить каждую группу более подробно и сравнить их между собой по конкретным признакам.
По полу, возрасту, длительности наблюдения, размеру опухолей надпочечников все группы оказались сравнимыми. Преобладали пациенты среднего возраста (40-50 лет). Наиболее длительно наблюдались пациенты 5-го класса и наименее длительно - 4-го класса. У
Таблица 1
Концентрация калия и натрия в сыворотке крови у пациентов с инциденталомами надпочечников в сочетании с АГ
Класс Всего п Калий (мМ/л) Натрий (мМ /1/л)
среднее значение M СОС m среднее значение М СОС m
1 48 4,43 0,06 135,5 1,23
2 28 4,51 0,07 136,5 1,44
3 36 4,33 0,09 139,6 0,79
4 33 3,72* 0,11 142 1,53
5 17 3,85* 0,12 139,8 2,54
Примечание: *р4 5 3 2 1< 0,05.
Таблица 3
Концентрация кортизола сыворотки крови и катехоламинов суточной мочи у пациентов с инциденталомами в сочетании с АГ
Класс Кортизол утром (нМ/л) Кортизол ночью (нМ/л) Циркаднь кортизола м т и р Катехоламины мкг/сут.
среднее СОС среднее СОС среднее СОС среднее СОС
1 (n=48) 532,2 36,69 206,3 24,22 4,12 0,54 69,3 2,9
2 (n=28) 507,6 33,22 167,8 25,2 3,67 0,25 72,3 2,9
3 (n=36) 454 20,64 136,4 11,92 4,19 0,35 89,9 3,3
4 (n=33) 584 33,77 272,7 31,59 2,82 0,3 77,0 3,0
5 (n=17) 877,2* 73,53 602,9** 94,07 1,76*** 0,33 72,0 3,4
Примечание: *р54З21< G,G5; **р54З21< G,G5; ***р5З1< G,G5.
неоперированных пациентов размер опухолей колебался от 5 до 30 мм, а у оперированных
- от 30 до 60 мм. При сравнении обсуждаемых показателей значимой разницы не получено. Локализация опухоли была различна (левосторонней, правосторонней, двухсторонней), но существенной разницы по группам не прослеживается.
Для выявления «скрытой» гормональной активности ин-циденталом, сочетающихся с АГ, мы провели у обследуемых пациентов анализ показателей гормонального статуса и водно-электролитного баланса. Были изучены характер выработки и уровень кортизола, альдостеро-на, активность ренина плазмы, калий, натрий сыворотки крови (табл. 1).
Средние показатели калия и натрия во всех классах не превышали референтных значений. При этом, самая низкая концентрация калия сыворотки крови выявле-
Таблица 2
Концентрация альдостерона сыворотки крови и активности ренина плазмы у пациентов с инциденталомами надпочечников в сочетании с АГ
Класс Альдостерон (пг/мл) АРП (нг/мл’ /час
среднее значение M СОС m среднее значение M СОС m
1 (n=48) 66,4 17,28 2,02 0,28
2 (n=28) 80,4 16,8 5,29 0,44
3 (n=36) 86,56 6,46 2,17 0,57
4 (n=33) 175* 31,39 1,18** 0,11
5 (n=17) 104,9 20,37 4,18 1,74
Примечание: *р4З21< G,G5; **р4 52< G,G5.
на у пациентов 4-го и 5-го классов. Полученная разница оказалась значимой. Средний показатель концентрации натрия сыворотки крови оказался наиболее высоким у пациентов 4-ой группы. Однако, эта разница оказалась статистически незначима.
Концентрация альдостерона и активность ренина плазмы у всех пациентов находилась в пределах референтных значений. Однако установлено, что наиболее высокая концентрация альдостерона сыворотки крови и самая низкая активность ренина плазмы обнаружены у пациентов 4-ого класса. Разница между 3-им, 2-ым, 1-ым и 5-ым, 2-ым классами соответственно оказалась значимой.
Концентрация кортизола сыворотки крови оказалась выше референтных значений у пациентов 5-го класса, и этот показатель значимо отличался от такового у пациентов остальных групп. Концентрация ночного кортизола также значимо оказалась выше у пациентов 5-го класса. Нарушение циркадного ритма выработки кортизола выявлено так же у пациентов 5-го класса и эта разница между 1-ым и 3-им классами также статистически значима. Показатель катехоламинов в суточной моче наиболее высокой оказался у пациентов 3-го класса. Однако полученная разница оказалась незначимой (табл. 3).
Таким образом, применение обученной нейронной сети позволило выделить и классифицировать признаки, наиболее характерные для гиперальдостеронизма и гиперкортизолизма, у пациентов с инциденталомами надпочечников, сочетающихся с артериальной гипертензией. Кроме того, использование обученной нейронной сети позволило прогнозировать конкретное заболевание (с-м Конна, с-м пре-Кушинга), обусловленное опухолью надпочечников и протекающее со «скрытой» клинической картиной.
ЛИТЕРАТУРА
1. Горбань А.Н., Россиев Д.А. Нейронные сети на персональном компьютере / Под ред. В.И. Быкова. - Новосибирск: Наука, 1996. -270 с.
2. Нейронные сети. Statistica Neural Networks. Методология и технологии современного анализа данных / Под редакцией В.П. Боровикова. 2 издание, переработанное и дополненное. - М.: Горячая линия - Телеком, 2008. - 392 с.
3. Россиев Д.А., Головенкин С.Е., Назаров Б.В. Определение информативности медицинских параметров с помощью нейронной сети // Диагностика, информатика и метрология - 94. Тезисы научно-технич. конф. - СПб., 1994. - С.348.
4. Amaldi G., Masini F.M., Giacchetti G., et al. Adrenal Incidentaloma // Brazilian journal of Medical and Biological Research. - 2000. - Vol. 33.
- P.1177-1189.
5. Bulow B., Jansson S., Juhlin C. Adrenal Incidentaloma - follow-up results from a Swedish prospective study // European Journal of Endocrinology. - 2006. - Vol. 154. - P.419-423.
6. Hee Young Kim, Sin Gon Kim, M.D., Kye Won Lee. Clinical Study of Adrenal Incidentaloma in Korea // The Korean Journal of Internal Medicine. - 2005. - Vol. 20. - P.303-309.
7. Reincke M. Subclinical Cushing’s Syndrome // Endocrinol. Metabolism Clinical North. Am. - 2000. - P.42-56.
8. Tabarin A., Bardet S., Bertherat J. Exploration and management of adrenal Incidentalomas. French Society of Endocrinology consensus // Annals of Endocrinology. - 2008 - Vol. 69. - P.487-500.
9. William F. Young. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome // Clinical Endocrinology. - 2007. - Vol. 66. - P.607-618.
Информация об авторах: 664079, Иркутск, м/р Юбилейный, 100. Куликов Леонид Константинович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой; Быкова Наталья Михайловна - к.м.н., зав. отделением, е-шаИ: [email protected]; Привалов Юрий Анатольевич - к.м.н., доцент; Соботович Владимир Филиппович - к.м.н., доцент; Навтанович Наталия Александровна - врач-эндокринолог; Шабанова Ольга Гаврииловна - врач-эндокринолог; Смирнов Алексей Анатольевич - к.м.н., ассистент.
