CC BY
2835
Объемные образования надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика)
Н.В. МОЛАШЕНКО1, М.Ю. ЮКИНА, Т.В. СОЛДАТОВА, Е.А. РОГАЛЬ Adrenal masses (diagnosis and differential diagnosis)
N.V. MOLASHENKO, M.YU. YUKINA, T.V. SOLDATOVA, E.A. ROGAL'
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Обзор посвящен проблеме дифференциальной диагностики впервые выявленных образований надпочечников. Описаны этапы диагностики, основные фармакологические тесты, инструментальные методы исследования, а также тактика лечения и наблюдения за пациентами с данной патологией.
Ключевые слова: образование надпочечников, инциденталома надпочечников, альдостерома, кортикостерома, феохро-моцитома.
This review of the literature is focused on diagnosis and differential diagnosis of adrenal incidentalomas with special reference to diagnostic steps, major pharmacological tests, radiologic and instrumental studies. Strategies of treatment and management of patients with this pathology are described.
Key words: adrenal incidentaloma, pheochromocytoma, aldosteroma, corticosteroma.
Инциденталома надпочечника(ков) — опухоль, выявленная при обследовании не по поводу патологии надпочечников (НП), а в связи с другими заболеваниями (incidental — внезапный, случайный; англ.).
Образования НП могут оказаться как гормонально-неактивными (около 70%), так и гормонально-активными, могут исходить из различных слоев НП или иметь неспецифическую органную принадлежность, иметь доброкачественную или злокачественную природу.
В каждом случае выявленного образования НП должна рассматриваться вероятность наличия его гормональной активности, злокачественного процесса в НП и необходимость хирургического лечения. Хотя рак НП встречается редко (у 4—5% пациентов с инциденталомами НП), его течение крайне агрессивное, прогноз неблагоприятен [1—3].
Дифференциальная диагностика при инциден-таломах НП проводится между следующими морфологическими вариантами заболеваний:
— адренокортикальные опухоли: рак, аденома, в том числе двусторонние образования (в том числе при врожденной дисфункции коры надпочечников);
— опухоли мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома);
— метастазы в надпочечнике;
— внеорганные (неспецифические опухоли): липома, миелолипома, нейрофиброма, нейробла-стома, шваннома, лимфома (лимфосаркома), геман-
© Коллектив авторов, 2010
гиома, лейомиома, лейомиосаркома, ангиосаркома, тератома, амилоидоз;
— инфекционные процессы: абсцесс, инфильтрат, гранулема различной этологии (туберкулез и т.д.), эхинококкоз, криптококкоз и т.д.;
— кисты, гематомы;
— псевдонадпочечниковые образования (диагностически ошибочные заключения о наличии образования в НП): образования почки, поджелудочной железы, селезенки, желудка, печени, лимфатических узлов, кровеносных сосудов.
Эпидемиология
Оценить точную распространенность и число случаев образований НП в популяции достаточно сложно. Тем не менее, по данным аутопсийных исследований, их распространенность составляет 1,4— 8,7%. Необходимо помнить, что в аутопсийных исследованиях не учитываются случаи удаленных при жизни опухолей. Распространенность образований более 1,5 см составляет 1,8%, а образований более 6 см — 0,025%. По данным компьютерной томографии (КТ) случайные образования НП выявляются у 0,6—4,4% обследованных пациентов, из них 79% — менее 2 см. Отмечается увеличение числа случаев образований НП с увеличением возраста пациентов — среди лиц старше 50 лет частота развития опухолей составляет 3—7%, тогда как у обследованных моложе 30 лет — только 0,2%. Двусторонние образования НП встречаются в 2—10% всех случаев [3—9].
!тел.: 8 916-397-2157
Диагностические тесты, используемые для исключения гормональной активности образований надпочечников
Гормональная активность выявляется примерно в 20% случаев среди всех образований НП. Вероятность выявления феохромоцитомы выше при большом размере образования НП, альдостерон-продуцирующие аденомы могут быть обнаружены даже при небольших опухолях (менее 1 см). Интересны результаты динамического наблюдения за пациентами с гормонально-неактивными образованиями в НП: L. Barzon и соавт. наблюдали 75 пациентов с «гормонально-неактивными» образованиями НП, среди них у 10% в течение 2 лет проявилась гиперсекреция гормонов НП [10]. Таким образом, помимо динамического наблюдения за размерами образований, через 2—4 года предлагается проводить повторное комплексное гормональное исследование [10—12].
Лабораторная диагностика гормональной активности опухоли НП направлена на выявление феохромоцитомы, альдостеромы, кортикостеромы или субклинического синдрома Кушинга (ССК), при отрицательных результатах высокочувствительных гормональных тестов констатируют отсутствие гормональной активности опухоли НП.
Согласно консенсусам, разработанным европейской и американскими ассоциациями эндокринологов и посвященным гормонально-неактивным и гормонально-активным образованиям в НП, подход к лабораторной диагностике включает два этапа: в качестве первичного исследования выбирается тест, обладающий наибольшей чувствительностью в отношении определенного спектра синтезируемых гормонов. Если первичный тест отрицательный, необходимости во втором этапе гормональных исследований нет. При положительных или сомнительных результатах необходимо подтверждение автономной опухолевой активности при помощи высокоспецифичного теста (таким образом минимизируется вероятность ложноположительного результата) (табл. 1) [8, 13—17].
Гормонально-активные образования надпочечников
Альдостерома составляет около 1% инцидента -лом. Обследование, исключающее или подтверждающее автономную продукцию альдостерона опухолью, необходимо проводить лишь при наличии артериальной гипертензии (АГ). В качестве скри-нигового теста используется расчет АРС — соотношения альдостерон (А)/активность ренина плазмы крови (АРП), или прямого ренина. АРС определяют в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении не более 2 ч, перед забором крови пациент должен сидеть в течение 5—10 мин. Перед выполнением теста пациент не должен
придерживаться бессолевой диеты. Согласно европейскому консенсусу, посвященному первичному гиперальдостеронизму, уровень АРС выше 20—40 для А в нг/дл, АРП в нг/мл/ч (750—1000 для А в пмоль/л, АРП в нг/мл/ч) обусловливает необходимость дальнейшего исключения первичного гипер-альдостеронизма (ПГА) [13, 15]. Отмена на 2 нед всех влияющих на результат АРС антигипертензив-ных средств (верошпирона — на 4 нед) возможна у пациентов с умеренной АГ, однако может повлечь серьезные проблемы при тяжелом течении АГ. В этих случаях рекомендовано применение верапами-ла и а-адреноблокаторов, минимально влияющих на АРС и результаты подтверждающих тестов. При получении положительного результата АРС необходимо выполнение одного из подтверждающих тестов (табл. 2):
— тест с физиологическим раствором. Считается наиболее информативным подтверждающим ПГА тестом, как правило, проводится в стационаре, так как требует контроля АД и состояния больного;
— тест с натриевой нагрузкой. Возможно его амбулаторное проведение, однако в России нет табле-тированной формы хлорида натрия, альтернативой для проведения теста служат рекомендации по соблюдению диеты с потреблением поваренной соли до 12 г/сут. Тест трудоемкий, длительный (3 дня), при нем требуются сбор суточной мочи и контроль калия крови. Использование этого теста в нашей стране ограничено;
— тест с флудрокортизоном. Длительный (проводиться в течение 3 дней), при нем также требуется контроль уровня калия в крови;
— тест с каптоприлом. Дает большое число ложно-положительных результатов.
В ряде случаев может возникнуть необходимость проведения нескольких подтверждающих тестов, суммарная оценка динамики А, АРП позволяет подтвердить или опровергнуть диагноз ПГА:
— тест с постуральной нагрузкой (маршевая проба). В настоящее время считается вспомогательным тестом в диагностике альдостеромы (АПА), его применяют при нерезультативном селективном заборе крови (СЗК) из вен НП и наличии односторонней опухоли НП по данным КТ.
Селективный забор крови из центральных вен
надпочечника
Латерализация источника гиперпродукции аль-достерона крайне важна для выбора адекватного метода лечения при ПГА: односторонняя адренал-эктомия показана при АПА или односторонней гиперплазии НП, при двустороннем поражении НП как односторонняя, так и тотальная адреналэкто-мия редко улучшают течение АГ; методом выбора является медикаментозное лечение. Большинство экспертов считают, что всем пациентам, которым
Таблица 1. Этапы обследования при впервые выявленном образовании надпочечника ([11] с изменениями)
Этапы диагностики
Тактика обследования
1. Скрининговые тесты — Анализ суточной мочи на метанефрин, норметанефрин, фракционированные метанефрины плазмы.
— Исследование К сыворотки крови утром в ходе ПТД 1.
— Только при наличии у пациента АГ: определение соотношения АРС, уровня калия крови.
— Феохромоцитома — сцинтиграфия с МЙБГ-1231, тест с клонидином. При высокоамплитудном повышении уровня метилированных производных катехоламинов (более чем в 4 раза) подтверждающие тесты нецелесообразны.
— Эндогенный гиперкортицизм (в том числе субклинический): анализ суточной мочи на свободный мнительные), в ряде случаев К (двукратное определение), исследование вечернего К в слюне (двукратное определение), ПТД 2 — стационарное обследова- комбинированный тест ПТД 2 + КРГ.
ние — Альдостерома: один из 4 подтверждающих тестов: тест с физиологическим раствором, тест с флу-
дрокортизоном (кортинеффом), тест с пероральной натриевой нагрузкой, тест с каптоприлом. 3. Межнозологическая дифференциальная диагностика форм ПГА, эндогенного гиперкортицизма, генетически обусловленных феохромоцитом.
2. Подтверждающие тесты (только если при скрининге выявлены изменения показателей или результаты со-
Примечание. К — кортизол; ПТД 1 — ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона; АРС — отношение альдостерон/ренин (активность ренина плазмы крови или прямая концентрация ренина); МЙБГ—метайодбензилгуанидин; ПТД 2 — 48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона; КРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон (препарат в РФ не зарегистрирован); ПГА — первичный гипер-альдостеронизм.
Таблииа 2. Тесты, подтверждающие первичный гиперальдостеронизм [13, 15]
Подтверждающий ПГА-тест
Методика
Интерпретация результатов
Комментарии
Тест с физиологическим раствором считается самым информативным
Тест с каптоприлом
Положение пациента лежа за 1 ч до начала утренней (с 8:00 — 9.30) 4-часовой внутривенной инфузии 2 л 0,9% раствора №С1. Ренин, альдостерон, кортизол, калий определяются в базальной точке и через 4 ч
Положение пациента лежа/сидя за 1 ч до теста, затем прием 25—50 мг каптоприла. Забор крови на ренин, альдостерон и кортизол исходно и через 1—2 ч (все это время пациент сидит/лежит)
ПГА маловероятен при постинфузи-онном уровне альдостерона <5 нг/дл.
Диагноз ПГА высоковероятен при уровне альдостерона >10 нг/дл. «Серая зона» между 5 и 10 нг/дл
В норме каптоприл снижает уровень альдостерона более чем на 30% от исходного. При ПГА альдостерон сохраняется повышенным при низкой АРП.
При ИГА может отмечаться некоторое снижение уровня альдостерона
Тест противопоказан при тяжелой неконтролируемой препаратами АГ, ХПН, де-компенсированной сердечной недостаточности, аритмии или тяжелой, нескомпенсиро-ванной гипокалиемии Сообщается о большом числе ложноотрицательных и сомнительных результатов
Примечание. ПГА — первичный гиперальдостеронизм; АГ — артериальная гипертензия; ХПН — хроническая почечная недостаточность; ИГА — идиопатический гиперальдостеронизм.
планируется хирургическое лечение альдостеромы, должен быть проведен СЗК для окончательного подтверждения диагноза, исключение могут составлять пациенты моложе 40 лет с одиночным односторонним образованием НП, выявленным при КТ и данными лабораторных тестов, подтверждающих ПГА.
Для оценки успешности катетеризации вен НП используют разницу в уровне кортизола: превышение концентрации кортизола в надпочечниковой и периферической вене или нижней полой вене ниже уровня впадения почечных вен должно составлять более 3:1 без использования стимуляции косинтро-пином (АКТГ). Так как в России не зарегистрированы препараты АКТГ короткого действия, в нашей стране применим только протокол нестимулирован-ного СЗК (эндогенная утренняя стимуляция) — СЗК должен выполняться в утренние часы после ночного сна (пациент остается в горизонтальном положении). Диагностическим показателем односторонней ги-
персекреции альдостерона при эндогенно стимулированном протоколе СЗК является односторонний градиент альдостерона 3:1 [8, 13, 15, 18, 19].
Феохромоцитома составляет около 5% от образований НП. Ранее считалось, что обязательным клиническим признаком феохромоцитомы является кризовая АГ, однако по современным представлениям заболевание может протекать и в отсутствие АГ, а также проявляться АГ средней тяжести без выраженных кризов. Согласно исследованиям L. Amar и соавт. [20], более чем у 25% больных с феохромо-цитомой имеются генетические дефекты, передающиеся по аутосомно-доминантному типу:
— 32—38% составляют случаи, обусловленные мутацией генов SDHD или SDHB (возникновением функционирующих параганглиом, в 40% — двустороннее поражение НП, норадреналиновый тип секреции опухоли). Вненадпочечниковое поражение выявляется в 70% случаев;
— 30—35% составляют случаи феохромоцитом в рамках болезни фон Хиппеля—Линдау (мутация в гене УИЬ). Двусторонние феохромоцитомы встречаются почти в 60% случаев, манифестация отмечается в первой-второй декаде жизни, характерен норадре-налиновый тип секреции опухоли. Вненадпочечни-ковые поражения встречаются почти в 30% случаев. Другие проявления заболевания — гемангиоматоз сетчатки, гемангио- и нейробластомы ЦНС, кисты (поликистоз) или рак почки, мелкокистозная трансформация и рак поджелудочной железы;
— 20—25% случаев — сочетание феохромоци-томы с медуллярным раком щитовидной железы в рамках синдромов МЭН 2-го типа, обусловлен мутацией RET-онкогена 10-й хромосомы (10—16-й экзоны), ответственного за синтез тирозинкиназы. Манифестация феохромоцитомы зависит от точки мутации, в большинстве наблюдений — во второй-третьей декаде жизни. Частота билатеральных поражений НП составляет почти 80%. Вненадпочечни-ковых поражений, метастазов феохромоцитомы при синдромах МЭН 2-го типа не описано. Преимущественный тип опухолевой секреции — адреналиновый. Другие клинические проявления синдромов: гиперпаратиреоз (при МЭН 2а), при МЭН типа 2б — ганглионейроматоз слизистых оболочек, марфа-ноподобная внешность;
— в 8—14% феохромоцитом выявляется болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз 1-го типа). Мутация гена ИГ1 происходит в участке 17q-11. Синдром нейрофиброматоза 1-го типа диагностируют по типичным кожным проявлениям. При этом заболевании феохромоцитома встречается в 20—35% случаев. Частота вненадпочечникового поражения достигает 50%.
Для подтверждения диагноза феохромоцитомы используют определение суточной экскреции метилированных производных катехоламинов (метанеф-рина и норметанефрина) в моче, определение фракционированных метанефринов плазмы. Согласно результатам исследований [21], чувствительность методов равна 92—99 и 96—100% соответственно, а специфичность 64—72 и 87—92% соответственно. Особую значимость этот метод имеет из-за того, что его диагностическая ценность не зависит от клинической активности феохромоцитомы. При возможности исследования метилированных производных катехоламинов определение в плазме и моче других катехоламиновых показателей нецелесообразно. При сомнительных результатах гормональных исследований используют тест с клонидином. Центральный агонист а2-адренорецепторов понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на преси-наптическом уровне, однако не способен подавить секрецию катехоламинов в опухоли. Кроме того,
при сомнительных результатах гормональных исследований для верификации диагноза феохромоцитомы применяют сцинтиграфию с МИБГ-12% чувствительность и специфичность которой, по мнению N. Furuta и соавт. [22], равна 77—90 и 95— 100% соответственно. Основной метод оценки распространенности опухолевого процесса при фео-хромоцитоме — КТ. Особенностями КТ-фенотипа феохромоцитомы является высокая нативная плотность (как правило, >20 HU) с увеличением времени полувыведения контрастного вещества более 10 мин [3, 14, 17—19, 23, 24].
Кортикостерома составляет около 5—8% случаев среди всех образований НП, является вариантом эндогенного АКТГ-независимого гиперкортициз-ма. Опухоли НП, сопровождающиеся выраженной гиперпродукцией кортизола, достаточно редко выявляются случайно. При развернутой клинической картине гиперкортицизма (диспластическое ожирение, гирсутизм, акнэ, истончение и ранимость кожи, появление багровых стрий, мышечная слабость, инфекции, вызванные условно-патогенной микрофлорой, и грибковые инфекции, репродуктивные, метаболические расстройства и т.д.) — как правило, топические исследования проводятся целенаправленно для диагностики клинического варианта заболевания (поражения НП, гипофиза, АКТГ-эктопический синдром и др.).
Проблема инциденталом НП и гиперкортициз-ма наиболее актуальна с точки зрения субклинического варианта этого заболевания, который встречается у 5—20% больных. Субклинический гиперкор-тицизм (пре-Кушинг синдром, ССК) характеризуется автономным (АКТГ-независимым) синтезом кортизола у пациентов без клинических признаков гиперкортицизма. По данным M. Tertzolo, R. Rossi и ряда других исследований, несмотря на отсутствие типичных клинических проявлений, у пациентов с ССК значительно чаще выявляются избыточная масса тела, АГ, сахарный диабет, репродуктивные расстройства и остеопороз [25, 26]. В 1,5% случаев ССК переходит в развернутый синдром Кушинга в течение года; диагностическими критериями такого перехода служат отсутствие подавления секреции кортизола в ходе ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (ПТД 1), нормальный уровень корти-зола в суточной моче. ССК необходимо исключать в каждом случае обследования пациента с образованием надпочечника.
Согласно европейскому консенсусу по эндогенному гиперкортицизму, в качестве первичного теста, подтверждающего гиперпродукцию кортизола в организме, предлагается ПТД 1 [21]. Для подтверждения автономной функции опухоли используют исследование АКТГ в плазме, определение суточной экскреции кортизола с мочой, вечернего кортизола в слюне, большую дексаметазоновую пробу, тесты с
Таблица 3. Диагностические тесты при эндогенном гиперкортицизме (ЭГ)
Тесты, подтверждающие ЭГ ПТД 1 — основной скрининговый тест для исключения ЭГ
ПТД 2 — может быть рекомендован для исключения ССК
БДП
Тест с десмопресси-ном
Методика проведения
В 23 ч прием 1 мг (2 таблетки) Д, определение К в крови в 8—9 ч утра следующего дня
Д назначают по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч (2 мг), К крови определяют в 9 ч утра (через 6 ч после приема последней дозы Д)
Тесты для дифференциальной
— ночная проба: определение К в 8 ч утра, прием 8 мг Д в 23 ч, исследование К крови в 8 ч утра следующего дня;
— классическая проба Лиддла:
прием Д в дозе 2 мг каждые 6 ч (в 9.00; 15.00; 21.00; 03.00) в течение 48 ч (всего 16 мг). К в моче исследуют исходно и на 2-й день приема Д
Внутривенно вводят 10 мг десмопрессина (ва-зопрессина). Уровень АКТГ измеряют до введения препарата, затем через 10—20—30 мин после
Особенности интерпретации
— в норме К снижается до менее 5 (3) мкг/дл (140—100 нмоль/л);
— тест может быть неинформативным при алкогольной зависимости, депрессии, приеме лекарственных препаратов, нарушении порядка проведения пробы, острых заболеваниях, инфекциях
— в норме уровень К снижается до менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л)
диагностики форм ЭГ
— К крови более 1 мкг/дл свидетельствует об автономной секреции кортизола. Снижение уровня кортизола в крови более чем на 50% (80%) от исходного свидетельствует о БИК, при кортикостероме и АКТГ-эктопическом синдроме снижения не происходит;
— при БИК К мочи снижается на 50% и более, при кортикостероме, АКТГ-эктопическом синдроме проба отрицательная
При БИК отмечается повышение уровня АКТГ (в 1,5 раза), при других формах ЭГ (в том числе АКТГ-эктопическом синдроме) повышения АКТГ не происходит
Примечание. ПТД 1 — подавляющий (ночной) тест с 1 мг дексаметазона; К — кортизол; Д — дексаметазон; ПТД 2 — подавляющий 48-часовой тест с 2 мг дексаметазона; БДП — большая дексаметазоновая проба; БИК — болезнь Иценко—Кушинга; АКТГ — адрено-кортикотропный гормон; ССК — субклинический синдром Кушинга.
кортикотропин-рилизинг-гормоном, десмопресси-ном и др. (табл. 3) [8, 16, 18, 19, 24—28].
Другие виды образований надпочечников
Андрогенпродуцирующая опухоль, секреция ДГЭА-сульфата. Для большинства случаев образований НП характерен низкий уровень ДГЭА-сульфата. Исследование этого показателя позволяет исключить андрогенпродуцирующую опухоль НП; такие образования сопровождаются яркой клинической картиной у женщин — развитие признаков вирилизации, однако у мужчин единственным проявлением такого образования в НП может быть усиление половой потенции [5, 29, 30].При этом высокий уровень ДГЭА-сульфата выявляется при адренокортикальном раке (АКР). В исследовании F. МаШего и соавт. повышенный уровень ДГЭА-сульфата определялся в 17% случаев у пациентов с АКР (28% из них моложе 50 лет) [7].
Адренокортикальный рак может быть выявлен по данным некоторых авторов почти в 4% наблюдений пациентов с инциденталомами; большинство исследователей высказываются о более низкой распространенности опухоли — до 1,5%. Для оценки вероятности АКР используют два параметра: размер опухоли и ее радиологическую семиотику (см. далее).
Двусторонние образования НП. При выявлении двусторонних образований в НП дифференциальную диагностику проводят с метастатическими по-
ражениями НП, двусторонней гиперплазией НП (встречается у 80% пациентов с врожденной дисфункцией коркового вещества), инфильтративными поражениями НП. При двусторонних изменениях в НП необходимо исключение не только повышенной их функции, но и надпочечниковой недостаточности. Соответственно поставленному диагнозу решается вопрос о выборе метода лечения: операция (учитывается гормональная активность, размер образований, признаки злокачественности процесса, возраст пациента), специфическая противовоспалительная терапия, химиотерапия [3, 18, 19].
Метастатическая карцинома выявляется у 50% пациентов с инциденталомами, у которых в анамнезе имеется рак иной локализации. Наиболее часто ме-тастазируют в НП опухоли легкого, почки, толстой кишки, молочных желез, пищевода, поджелудочной железы, печени и желудка. Надпочечниковые метастазы часто бывают двусторонними. Как правило, к моменту выявления метастатической карциномы НП первичный очаг рака известен, обратная ситуация достаточно редка. При подозрении на метастаз рекомендована ПЭТ с 'Т-дезоксиглюкозой. Этот метод обладает наибольшей чувствительностью в диагностике злокачественных поражений [1, 3, 8, 9, 11, 19, 24].
КТ/МРТ-семиотика образований надпочечников
Если при доказанной гормональной активности образования НП предпочтителен хирургический
Таблица 4. КТ- и МРТ-семиотика некоторых типов образований надпочечников [19]
Показатель
Доброкачественные образования НП
АКР
Феохромоцитома
Метастаз
Размер (ф, см Форма
Структура
Сторона выявления
КТ: неконтрастная плотность, ни
Васкуляризация в контрастную фазу Изменение плотности по КТ через 10 мин выведения контрастного вещества, % Т2-взвешенные изображения МРТ (сравнение с печенью)
Некрозы, кальцинаты, кровоизлияния
Рост
<3
Округлая, четкий контур Гомогенная
Одиночная или двусторонняя
<10
>50
>4
Неправильная, нет четкого контура Гетерогенная, с участками различной плотности
Одиночная или двусторонняя
>10 (обычно >25)
+
<50
Редко
Медленный (менее 1 см в год)
Часто
Быстрый (более 2 см в год)
>3
Округлая, овальная, четкий контур
Гетерогенная с жидкостными участками
Одиночная или двусторонняя
>10 (обычно >25)
+
<50
+++
наиболее гиперинтенсивны
Часто
Медленный (0,5—1 см в год)
Обычно <3 Овальная, нечеткий, прерывистый контур Гетерогенная с участками различной плотности
Двусторонняя
>10 (обычно >25)
<50
+
Встречается не всегда Различный
Примечание. АКР — адренокортикальный рак; HU — единица Хансфилда.
+
метод лечения, то при гормонально-неактивном образовании тактика лечения зависит от признаков «злокачественности» образования и его размеров. С учетом низкой информативности пункционной биопсии НП для выявления первичного рака НП в диагностике используются КТ/МРТ-признаки злокачественного потенциала опухоли.
КТ. При выявлении на КТ образований НП необходимо оценить их размер, форму, топику, и, конечно, определить плотность жировых и нежировых структур в неконтрастную фазу (жировые структуры имеют пониженную плотность). Образования НП на КТ обычно выглядят гомогенными, плотность их невысока (менее 10—15 ни), контур достаточно четкий. Однако около '/3 доброкачественных образований в НП могут не иметь низкой «неконтрастной плотности». Для проведения дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей коркового вещества НП предлагается использовать показатели КТ-плотности образований в НП как в нативную фазу, так и на разных фазах выведения контрастного вещества. По данным исследований С. Репа, М. КогоЪкт и соавт., у доброкачественных образований НП показатели контрастной плотности снижаются быстро, в то время как образования НП другой природы задерживают контрастное вещество [31, 32]. Снижение КТ-плотности через 10 мин после введения контрастного вещества более чем на 50% от разности значений плотности в доконтрастную и контрастную фазу свидетельствуют о доброкачественном характере образования
НП. Однако при оценке показателей полувыведения контрастного вещества при КТ у опухолей с изначально низкой плотностью специфичность метода значительно ниже [3, 8, 31, 32].
МРТ. Данный метод не имеет преимуществ перед КТ. Доброкачественные образования НП на Т2-взвешенных изображениях имеют пониженную плотность (изоинтенсивны относительно печени) по сравнению с другими вариантами образований. При динамической МРТ НП с гадолинием определялось выраженное накопление контрастного вещества и его медленное высвобождение при злокачественных новообразованиях, тогда как при доброкачественных опухолях отмечалось быстрое высвобождение.
Разработанная в последнее время магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) — один из немногих методов, позволяющих анализировать in vivo химическое строение тканей живого организма — метод выбора в настоящее время. В работах Y. Tsushima, H. Hussain, M. Korobkin и соавт. показано, что доброкачественные образования НП с высоким содержанием жирового компонента по сравнению с печенью демонстрирует типичную потерю интенсивности сигнала на снимках в ходе МРС. Метод обладает 91% чувствительностью и 94% специфичностью в определении природы образования НП по сравнению с гистопатологическим исследованием [33, 34, 35].
Размер образований НП — важный критерий дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей. Вероятность
злокачественности опухоли возрастает при больших размерах образований. АКР составляет около 2% случаев среди опухолей размерами до 4 см, 6% среди опухолей 4,1—6 см и 25% среди опухолей более 6 см. Однако использование только размера образования НП в качестве критерия злокачественности может способствовать пропуску случаев АКР малых размеров. В настоящее время выживаемость больных с АКР после хирургического лечения составляет менее 50% за 5 лет. Результаты динамического наблюдения за пациентами с нефункциони-рующими образованиями в НП свидетельствуют, что у 5—30% они увеличиваются в размерах [3, 5, 7, 9, 10] (табл. 4).
Дополнительные методы визуализации НП
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Применение УЗИ надпочечников в диагностике образований НП определяется его относительно невысокой стоимостью, безопасностью, высокой чувствительностью при условии использования современных ультразвуковых аппаратов в руках опытного специалиста. Как правило, метод позволяет выявлять образования в НП размерами более 1 см, при этом необходима высокая квалификация специалиста. Ультразвуковая картина опухолей солидного строения не позволяет поставить морфологический диагноз. Альдостерома, феохромоцитома и кортико-стерома, как правило, характеризуются пониженной эхогенностью, имеют правильную округлую или овальную форму, четкие, ровные контуры. При феохромоцитоме в структуре опухоли могут быть жидкостные зоны и кальцинаты как результат кровоизлияния.
УЗИ имеет большое значение в диагностике кист, миелолипом НП. По мнению ряда авторов, существуют следующие патогномоничные ультразвуковые признаки этих видов образований НП: кисты имеют правильную округлую или овальную форму, четкие контуры, анэхогенное содержимое без признаков кровотока, для миелолипом характерна повышенная эхогенность опухоли [36, 37].
При АКР малых размеров (1—2 см) эхографиче-ская картина существенно не отличается от таковой при опухолях других видов. При увеличении размеров злокачественных новообразований наблюдаются неровность контуров, неоднородная структура с кальцинатами и жидкостными зонами. Опухоль прорастает в прилежащие сосуды и органы, исчезает четкая граница раздела опухоли и тканей. Нередко выявляются метастазы в печени и забрюшинных лимфатических узлах.
Сцинтиграфия. Специфичным методом диагностики феохромоцитомы является сцинтигра-фия с 1231-метайодбензилгуанидином или 1311-мета-йодбензилгуанидином — МЙБГ (препарат в России не зарегистрирован). Сцинтиграфия с ш!п-
октреотидом используется для топической диагностики опухолей с эктопической продукцией АКТГ, злокачественной феохромоцитомы.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
Метод используется для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей, выявления метастазов и рецидивов рака после хирургического лечения. В этих случаях используют ПЭТ с 18F-DG, пС-этомидатом и пС-метомидатом. При диагностике хромаффинном ПЭТ применяется в сомнительных и трудных диагностических случаях с использованием пС-гидроксиэфедрина, пС-адреналина, пС-фенилэфрина и 6-!Т-флюородопамина [3, 5, 7, 24].
Пункционная биопсия (ПБ). Используется для дифференциальной диагностики между неспецифическими для НП образованиями (метастазы, инфекционные поражения) и опухолями из тканей НП. Цитологическая дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований НП достаточно трудна, однако, по данным W. 8ае§ег и соавт., применение иммуноци-тохимического анализа позволяет улучшить результаты исследования [38]. Проведение ПБ оправдано у пациентов с подтвержденным злокачественным заболеванием, у которых НП — ожидаемое место метастазирования и в том случае, если обнаружение метастазов в НП может повлиять на выбор лечения и прогноз заболевания. При подтверждении в ходе лабораторного обследования гормональной активности образования НП показания к пункционной биопсии отсутствуют [38—41].
Выбор методов лечения и программы
динамического наблюдения при объемных
образованиях НП
При доказанной автономной гормональной активности образования НП общей рекомендацией является хирургическое удаление опухоли. При аль-достероме и кортикостероме существует альтернатива медикаментозной терапии, но хирургическое лечение предпочтительнее. При субклиническом эндогенном гиперкортицизме в сочетании с образованием НП хирургическое лечение показано пациентам моложе 40 лет и при выявлении признаков гиперкортицизма (лабораторных и клинических) [3, 13, 15]. Большинство специалистов рекомендуют адреналэктомию при опухолях более 6 см, так как при этом возрастает риск их злокачественно -сти. Нет однозначных рекомендаций по ведению больных с образованиями размером от 4 до 6 см. В России большинство специалистов рекомендуют хирургическое лечение, если размер опухоли 4 см и более; в других странах допускают динамическое наблюдение образований таких размеров, если нет гормональной активности, отсутствуют признаки их злокачественности по данным КТ/МРТ и др.
Рисунок. Алгоритм диагностики и лечения объемных образований надпочечников (НП) [19].
М — метанефрин; НМ — нометанефрин; АРС — АРС-отношение альдостерон/ренин (активность ренина плазмы крови или прямая концентрация ренина); ПТД — подавляющий тест с дексаметазоном; КТ — компьютерная томография; HU — единица Хансфилда.
При гормонально-неактивных опухолях менее 4 см, как правило, рекомендуется динамическое наблюдение. Адреналэктомия в этих случаях может быть рекомендована в случае подозрения в злокачественной природе образования НП после проведения визуализирующих исследований, при увеличении размера опухоли более 1 см, развитии гормональной активности образования за период наблюдения [4, 25, 30, 41].
На принятие врачом решения об отказе от хирургического лечения могут повлиять следующие факторы: высокий риск, связанный с хирургическим вмешательством, возможное применение эффективной медикаментозной терапии, необратимое поражение органов-мишеней, неоперабельность опухоли (распространенный процесс, метастатическая диссеминация, обширный опухолевый процесс).
У пожилых пациентов с высоким операционным риском и опухолью более 6 см, доказанным отсутствием гормональной активности и доброкачественной семиотикой по данным КТ возможна выжида-
тельная тактика. В то же время молодые пациенты с нефункционирующей опухолью НП небольшого размера (3—4 см), с доброкачественной семиотикой должны находиться под динамическим наблюдением. При этом необходимо постоянно контролировать возможность озлокачествления опухоли, и при минимальных сомнениях в диагностике или увеличении размеров образования в течение периода наблюдения рекомендовать хирургическое лечение [8,
11, 19].
Динамическое наблюдение включает повторное проведение КТ (МРТ) НП через 6, 12, 24 мес после постановки диагноза, повторение скрининговых гормональных тестов через 2—4 года.
В случае выявления образований НП менее 3 см с «подозрительной» КТ-семиотикой (неконтрастная плотность опухоли >10 HU, снижение плотности <50% через 10 мин выведения контрастного вещества) рекомендуется краткосрочное наблюдение с повтором КТ НП через 3 мес и решением вопроса о необходимости радикального лечения [3, 8, 11, 19] (см. рисунок).
ЛИТЕРАТУРА
1. Allolio B., FassnachtM. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2027— 2037.
2. Arnaldi G. et al. Braz J Med Biol Res 2000; 33: 10: 1177—1189.
3. Linos D., van Herden J.A. Adrenal glands. Diagnostic aspects and surgical therapy. Berlin: Springer 2005; 41—251.
4. Hedeland H., HniSkfelt B. et al. Acta Med Scand 1968; 184: 211 — 214.
5. Kasperlik-Zeluska A.A. et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 1: 29—37.
6. Kloos R.T., Gross M.D., Francis I.R. et al. Endocr Rev 1995; 16:460—484.
7. Mantero F. et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2: 637—644.
8. NIH, Management of the Clinically Inapparent Adrenal Mass («Incidentaloma»), in State-of-the-science Conference Statement. 2002, National Institute of Health. Hormones 2003; 2: 1: 9—11.
9. Terzolo M. et al. Arch Surg 1997; 132: 8: 914—919.
10. Barzon L. et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2: 520—526.
11. Allolio B. Adrenal Incidentalomas. Adrenal Disorders. Totowa: Humana Press Inc. New Jersey 2001; 249—261.
12. Libe R. et al. Eur J Endocrinol 2002; 147: 4: 489—494.
13. Бельцевич Д.Г. Эндокринная хирургия 2008; 2: 3: 6—20.
14. Бельцевич Д.Г. Эндокринная хирургия 2007; 1: 1: 3—12.
15. Funder J.W. et al. J Clin Endocrin Metab 2008; 93: 9: 3266— 3281.
16. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 5: 1526—1540.
17. Pacak K. et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 92— 102.
18. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. М: Литтерра 2006; 488—510.
19. Young W.F.Jr. N Engl J Med 2007; 356: 601—610.
20. Amar L., Bertherat J., Baudin E. et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8812—8818.
21. Lenders J.W., Pacak K., Walther M.M. et al. JAMA 2002; 287: 1427—1434.
22. Furuta N, Kiyota H, Yoshigoe F. et al. Int J Urol 1999; 6: 119— 124.
23. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. Феохромоцитома. М: Практическая медицина 2005; 11— 191.
24. Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э., Ким И.В. Эндокринная хирургия 2007; 1: 1: 13—19.
25. RossiR., Tauchmanova L., Luciano A. et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1440—1148.
26. Terzolo M. et al. Pituitary 2004; 7: 4: 217—223.
27. Марова Е.И., Арапова С.Д., Бельченко Л.В. Болезнь Иценко— Кушинга. Метод. пособие для врачей. М 2000; 4—15.
28. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. и др. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. Метод. пособие для врачей. М 2003; 3—16.
29. Flecchia D. et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42: 2: 129—134.
30. Terzolo M. et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2: 740—744.
31. Korobkin M, Brodeur F.J., Francis I.R. et al. Am J Roentgenol 1998; 170: 747—752.
32. Pena C.S., Boland G.W., Hahn P.F. et al. Radiology 2000; 217: 798—802.
33. Hussain H.K., Korobkin M. Magn Reson Imaging Clin N Am 2004; 12: 515—544.
34. Korobkin M. et al. Radiology 1995; 197: 2: 411—418.
35. Tsushima Y., Ishizaka H, Matsumoto M. Radiology 1993; 186: 3: 705—709.
36. Cintron E, Quintero E.C., Perez M.R. et al. Urology 1984; 23: 608—610.
37. Musante F, Derchi L.E., Zappasodi F. et al. Am J Roentgenol 1988; 151: 5: 961—964.
38. Saeger W.F.M., Beuschlein F., Prager G, Nies C. et al. Exp Clin Endocrinol Diab 2001; 109 (Suppl 1): S19, S76.
39. McCorkell S.J. et al. Am J Roentgenol 1985; 145: 1: 113—114.
40. Yankaskas B.C. et al. Invest Radiol 1986; 21: 4: 325—328.
41. Silverman S.G. et al. Radiology 1993; 187: 3: 715—718.
