CC BY
17
Российский кардиологический журнал 2021;26(6):4409
doi:10.15829/1560-4071-2021-4409 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Прогнозирование 5-летней выживаемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии
Солдатова А. М., Кузнецов В. А., Горбатенко Е. А., Енина Т. Н., Малишевский Л. М.
Цель. На основе клинического, инструментального и лабораторного обследований создать комплексную модель персонифицированного отбора пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на проведение сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ). Установить диагностическую ценность созданной модели в прогнозировании 5-летней выживаемости. Материал и методы. В исследование был включен 141 пациент с ХСН (мужчин 77,3%, женщин 22,7%). Средний возраст пациентов на момент имплантации составил 60,0 [53,0; 66,0] лет. Все пациенты имели ХСН II-IV функционального класса (ФК) по классификации New-York Heart Association (NYHA), фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <35%, QRS >130 мс. Пациенты случайным образом были разделены на обучающую (n=95) и тестовую (n=36) выборки, которые были сопоставимы по основным клиническим и морфо-функциональным характеристикам.
Результаты. В индекс были включены показатели, имеющие значимую связь с 5-летней выживаемостью по результатам регрессии Кокса: мужской пол, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, наличие артериальной гипертонии, QRS <150 мс, отсутствие блокады левой ножки пучка Гиса, PR >200 мс при наличии синусового ритма/отсутствие радиочастотной аблации атриовентрику-лярного соединения при фибрилляции предсердий, ФК ХСН по NYHA III, IV, ФВ ЛЖ <30%, конечно-диастолический объем ЛЖ >235,0 мл, NT-proBNP >2692,0 нг/мл. На основании р-коэффициентов всем переменным присваивались баллы. В обучающей выборке значение индекса >45 баллов продемонстрировало чувствительность 82,4% и специфичность 67,2% в прогнозировании 5-летней выживаемости (AUC 0,873; р<0,001). Применение индекса на тестовой выборке продемонстрировало сопоставимые результаты (AUC 0,718; p=0,020; чувствительность — 71,4%, специфичность — 62,5%). Также на обучающей выборке значение индекса >45 баллов ассоциировалось с выживаемостью в течение 1 года (чувствительность — 84,6%, специфичность — 58,1%, AUC 0,811; р<0,001). Заключение. Создан индекс персонифицированного отбора на СРТ позволяющий с высокой степенью точности прогнозировать 5-летнюю выживаемость, а также выживаемость в течение 1 года, независимо от действующих критериев отбора.
Ключевые слова: сердечная ресинхронизирующая терапия, хроническая сердечная недостаточность, выживаемость.
Отношения и деятельность: нет.
Регистрация и размещение данных: Кузнецов В. А., Колунин Г. В., Харац В. Е., Криночкин Д. В., Рычков А. Ю., Горбунова Т Ю., Павлов А. В., Белоногов Д. В.,
Чуркевич Т. О. "Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии". Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2010620077 от 1 февраля 2010г.
Тюменский кардиологический научный центр, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия.
Солдатова А. М.* — к.м.н., н.с. лаборатории инструментальной диагностики научного отдела инструментальных методов исследования, ORCID: 00000001-5389-0973, Кузнецов В. А. — д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки, научный консультант, ORCID: 0000-0002-1970-2606, Горбатенко Е. А. — лаборант-исследователь лаборатории инструментальной диагностики научного отдела инструментальных методов исследования, ORCID: 0000-00033675-1503, Енина Т. Н. — д.м.н., в.н.с. лаборатории инструментальной диагностики научного отдела инструментальных методов исследования, ORCID: 0000-0002-7443-2952, Малишевский Л. М. — лаборант-исследователь лаборатории инструментальной диагностики научного отдела инструментальных методов исследования, ORCID: 0000-0002-1025-3728.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): amsoldatova@mail.ru
АГ — артериальная гипертония, БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса, ДИ — доверительный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, КДО — конечно-диастолический объем, ЛЖ — левый желудочек, ОР — отношение рисков, РЧА — радиочастотная аблация, СРТ — сердечная ресинхронизирующая терапия, ФП — фибрилляция предсердий, ФВ — фракция выброса, ФК — функциональный класс, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЭхоКГ — эхокардиограмма, AUC — площадь под ROC кривой, NYHA — New-York Heart Association/Нью-Йоркская Ассоциация сердца, NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида.
Рукопись получена 19.03.2021
Рецензия получена 11.04.2021 ^СС^ТТИН
Принята к публикации 16.04.2021 ^
Для цитирования: Солдатова А. М., Кузнецов В. А., Горбатенко Е. А., Енина Т Н., Малишевский Л. М. Прогнозирование 5-летней выживаемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4409. doi:10.15829/1560-4071-2021-4409
Prediction of 5-year survival in patients with heart failure and implanted cardiac resynchronization therapy devices
Soldatova A. M., Kuznetsov V. A., Gorbatenko E. A., Enina T. N., Malishevsky L. M.
Aim. Based on clinical parameters and diagnostic investigations, to create a complex model of personalized selection of patients with heart failure (HF) for cardiac resynchronization therapy (CRT). To establish the diagnostic value of the created model in predicting 5-year survival.
Material and methods. The study included 141 patients with HF (men, 77,3%; women, 22,7%). The mean age of patients at the time of implantation was 60,0 [53,0; 66,0] years. All patients had New York Heart Association (NYHA) class II-IV HF, left ventricular ejection fraction (LVEF) <35%, and QRS >130 ms. Patients were randomly divided into training (n=95) and test
(n=36) samples, which were comparable in main clinical and functional characteristics.
Results. The index included parameters that had a significant relationship with 5-year survival according to the Cox regression: male sex, prior myocardial infarction, hypertension, QRS <150 ms, no left bundle branch block, PR >200 ms with sinus rhythm/absence of radiofrequency ablation in atrial fibrillation, NYHA class III, IV HF LVEF <30%, left ventricular end-diastolic volume >235,0 ml, NT-proBNP >2692,0 ng/ml. All variables were scored based on the p-coefficients. In the training sample, a value >45 points demonstrated a sensitivity of 82,4% and a specificity of 67,2%
in predicting 5-year survival (AUC, 0,873; p<0,001). The index use on the test sample showed comparable results (AUC, 0,718; p=0,020; sensitivity — 71,4%, specificity — 62,5%). Also, in the training sample, the index >45 points was associated withl-year survival (sensitivity — 84,6%, specificity — 58,1%, AUC, 0,811; p<0,001). Conclusion. An index of personalized selection for CRT has been created, which makes it possible to accurately predict the 5-year survival rate, as well as the 1-year survival rate, regardless of the current selection criteria.
Keywords: cardiac resynchronization therapy, heart failure, survival.
Registration and data placement: Kuznetsov V.A., Kolunin G. V., Kharats V. E., Krinochkin D.V., Rychkov A.Yu., Gorbunova T.Yu., Pavlov A. V., Belonogov D. V., Churkevich T. O. "Register of performed cardiac resynchronization therapy operations". Certificate of state registration of the database № 2010620077 dated February 1, 2010.
Relationships and Activities: none.
Tyumen Cardiology Research Center, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia.
Soldatova A. M.* ORCID: 0000-0001-5389-0973, Kuznetsov V.A. ORCID: 00000002-1970-2606, Gorbatenko E. A. ORCID: 0000-0003-3675-1503, Enina T. N. ORCID: 0000-0002-7443-2952, Malishevsky L. M. ORCID: 0000-0002-1025-3728.
'Corresponding author: amsoldatova@mail.ru
Received: 19.03.2021 Revision Received: 11.04.2021 Accepted: 16.04.2021
For citation: Soldatova A. M., Kuznetsov V. A., Gorbatenko E.A., Enina T N., Malishevsky L. M. Prediction of 5-year survival in patients with heart failure and implanted cardiac resynchronization therapy devices. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(6):4409. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4409
Роль сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) доказана в большом количестве крупных исследований с участием значительного количества пациентов [1]. В то же время по результатам многочисленных исследований доказана роль дополнительных факторов, оказывающих существенное влияние на прогноз и эффективность СРТ, продемонстрировано, что эффект СРТ может различаться даже у пациентов, отбираемых на СРТ с учетом всех действующих критериев [2, 3].
В связи с чем исследователями неоднократно предпринимались попытки по созданию комплексных моделей для предсказания ответа на СРТ и прогнозирования отдаленной выживаемости [4-9]. Ряд прогностических моделей был предложен на основании крупных многоцентровых исследований, включивших >3 тыс. пациентов [6, 7]. Однако большинство моделей были созданы на основании одноцентровых исследований, к тому же некоторые из них учитывали лишь клинический или функциональный ответ на СРТ [8, 9].
С учетом высокой стоимости СРТ и ее потенциальных осложнений, возможность оценки прогноза на дооперационном этапе является очень важной, в связи с чем дальнейшие исследования, касающиеся разработки комплексных моделей для прогнозирования эффекта СРТ и отдаленной выживаемости, являются актуальной задачей.
Цель исследования — на основе клинического, инструментального и лабораторного обследований разработать индекс персонифицированного отбора на СРТ. Установить диагностическую ценность созданного индекса в прогнозировании 5-летней выживаемости.
Материал и методы
В исследовании использованы данные 141 пациента с ХСН из числа включённых в "Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей
терапии" [Кузнецов В. А., Колунин Г. В., Харац В. Е., Криночкин Д. В., Рычков А. Ю., Горбунова Т. Ю., Павлов А. В., Белоногов Д. В., Чуркевич Т. О. "Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии". Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2010620077 от 1 февраля 2010г]. Все пациенты на момент имплантации устройств для СРТ имели ХСН II-IV функционального класса (ФК) по классификации New-York Heart Association (NYHA), ФВ ЛЖ <35%, QRS >130 мс и получали оптимальную медикаментозную терапию в течение 3 мес. до имплантации в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [1]. Средний возраст пациентов на момент имплантации составил 60,0 [53,0; 66,0] лет. Средний срок наблюдения составил 36,0 [19,0; 67,5] мес.
Ведение пациентов, клиническое наблюдение, инструментальное (эхокардиография (ЭхоКГ), электрокардиография) и лабораторное обследование проводилось через 1, 3, 6 мес. и последующие каждые 6 мес. после имплантации. ЭхоКГ была проведена по стандартному протоколу на аппарате фирмы Philips (IE-33, USA) согласно актуальным рекомендациям по количественной оценке структуры и функции камер сердца. Измерение объемов камер сердца и ФВ ЛЖ проводилось при помощи двухмерного режима по методу Симпсон.
Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации, протокол исследования был одобрен местным комитетом по этике. Информированное согласие было получено от всех субъектов исследования.
Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS v.23. Нормальность распределения была оценена с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении количественные показатели представлены в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD). При распределении, отличном от нормального — в виде медианы (Me) с интерквар-
Таблица 1
Основные клинические и морфо-функциональные характеристики пациентов в группах
Показатель I группа Обучающая выборка (n=95) II группа Тестовая выборка (n=46) Р
Пол: мужчины, п (%) 69 (72,6) 40(870) 0,057
Возраст, лет 58,5±10,2 58,7±11,2 0,938
Ишемический генез КМП, п (%) 62 (65,3) 30 (65,2) 0,996
ИМ в анамнезе, п (%) 42 (44,2) 22 (478) 0,686
Сахарный диабет, п (%) 17 (17,9) 78 (174) 0,942
Артериальная гипертония, п (%) 66 (69,5) 37 (80,4) 0169
QRS, мс 174,6±28,4 172,0±25,4 0,591
БЛНПГ, П (%) 76 (80,0) 35(761) 0,595
СРТ-Д, п (%) 63 (66,3) 28 (60,9) 0,526
РR, мс 192,0 [170,0; 213,5] 184,0 [165,0; 208,5] 0,551
ФК ХСН по NYHA, n (%) II 45 (47,4) 14 (30,4) 0155
III 36 (37,9) 26 (56,5)
IV 14 (14,7) 6 (13,0)
Постоянная форма ФП, п (%) 26 (27,4) 8 (17,4) 0194
РЧА АВ-соединения, п (%) 10 (10,5) 5 (10,9) 0,951
Эффективная желудочковая стимуляция, % 99,0 [970; 99,9] 98,4 [96,0; 99,0] 0,242
ФВ ЛЖ, % 31,0 [27,0; 33,0] 31,0 [28,0; 33,0] 0,573
КСО ЛЖ, мл 169,2 [141,9; 210,2] 165,8 [141,6; 201,6] 0,569
КДО ЛЖ мл 239,0 [209,0; 289,0] 235,0 [199,3; 298,0] 0,692
NT-proBNP, нг/мл 1834,0 [801,0; 3890,8] 1053,0 [4970; 3664,0] 0,204
иАПФ/АРА, п (%) 94 (98,9) 44 (95,7) 0,248
Бета-адреноблокаторы, п (%) 84 (88,4) 44 (95,7) 0,222
Диуретики, п (%) 84 (88,4) 38 (82,6) 0,343
Статины, п (%) 58 (61,1) 25(541) 0,448
Дигоксин, п (%) 24 (25,4) 15 (32,6) 0,361
Верошпирон, п (%) 80 (84,2) 40(870) 0,668
Варфарин, п (%) 34 (35,8) 9 (19,6) 0,050
Антиагреганты, п (%) 61 (64,2) 33 (71,7) 0,374
Антиаритмические препараты, п(%) 17 (17,9) 7 (15,2) 0,692
Сокращения: АРА — антагонисты рецепторов ангиотензина, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса, ИМ — инфаркт миокарда, КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка, КМП — кардиомиопатия, КСО ЛЖ — конечно-систолический объем левого желудочка, РЧА АВ-соединения — радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения, СРТ-Д — комбинированная система для сердечной ресинхронизирующей терапии с функцией кардиовертера-дефибриллятора, ФК ХСН по NYHA — функциональный класс хронической сердечной недостаточности по классификации New-York Heart Association, ФП — фибрилляция предсердий, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида.
тильным размахом. При анализе количественных показателей в группах при их нормальном распределении был использован 1>критерий Стьюдента, при распределении, отличном от нормального — критерий Манна-Уитни. Для сравнения качественных показателей был использован критерий Хи-квадрат. Выживаемость оценивали методом Каплана-Майера. Различия считали статистически значимыми при двустороннем значении р<0,05. Для создания индекса и оценки его диагностической точности исходную выборку (п=141) разделили на 2 группы: обучающую, на которой разрабатывался индекс, и тестовую, которая использовалась для проверки точности предсказания модели. Выборки формировались на основе механизма случайного отбора в соотношении
70 и 30%, соответственно. Для выявления факторов, ассоциированных с 5-летней выживаемостью, использовали однофакторный регрессионный анализ Кокса. Так как балльная шкала требует использования дискретных значений, для количественных показателей, которые ассоциировались с 5-летней выживаемостью по результатам однофакторного анализа, был проведен ЯОС-анализ с выявлением пороговых значений. Пороговые значения определялись исходя из требований оптимальной чувствительности и специфичности. Наиболее значимые факторы (р<0,05) были внесены в многофакторную регрессию Кокса. Использовали два метода отбора прогностических переменных: пошаговый метод с включением и алгоритм принудительного включения. На ос-
Таблица 2
Результаты регрессии Кокса для прогнозирования 5-летней выживаемости
Показатель ОР (95% ДИ) Log-rank P value
Мужской пол 5,342 (1,627-17538) 0,006
Возраст 1,001 (0,972-1,031) 0,961
Основной диагноз 2,287 (1,033-5,067) 0,041
ФК ХСН по NYHA 1,629 (1,054-2,518) 0,028
ФК III, IV по NYHA 2,134 (1,040-4,380) 0,039
ИМ в анамнезе 2,764 (1,377-5,548) 0,004
Сахарный диабет 0,951 (0,591-1,531) 0,838
Артериальная гипертония 2,467 (1,256-4,847) 0,009
ОРв 0,983 (0,968-0,998) 0,025
ОРв <150 мс 2,216 (1,071-4,582) 0,032
Отсутствие БЛНПГ 2199 (1,015-4,761) 0,046
Синусовый ритм 1,696 (0,848-3,389) 0135
РР, мс 1,012 (1,003-1,020) 0,006
РР >200 мс 3,726 (1,603-8,662) 0,002
ФП без проведения РЧА 2,343 (1,120-4,904) 0,024
ФВ ЛЖ 0,908 (0,849-0,970) 0,004
ФВ ЛЖ <30% 3,594 (1,677-7706) 0,001
КСО ЛЖ 1,009 (1,004-1,014) 0,001
КСО ЛЖ >168,0 мл 3,018 (1,436-6,343) 0,004
КДО ЛЖ 1,006 (1,003-1,010) 0,001
КДО ЛЖ >325,0 мл 3,394 (1,569-7,340) 0,002
NT-proBNP 11 18 (1,020-1,226) 0,018
NT-proBNP >2692,0 пг/мл 3,661 (1,432-9,357) 0,007
Сокращения: БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса, ДИ — доверительный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка, КСО ЛЖ — конечно-систолический объем левого желудочка, ОР — отношение рисков, РЧА — радиочастотная аблация, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФК ХСН по NYHA — функциональный класс хронической сердечной недостаточности по классификации New-York Heart Association, ФП — фибрилляция предсердий, NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида.
нове рассчитанных для каждой переменной значений р-коэффициентов проводилось преобразование результатов регрессии Кокса в баллы. Для этого все р-коэффициенты последовательно делили на наименьшее полученное значение р-коэффициента, а затем округляли до ближайшего целого числа. Общий балл представляет собой сумму всех баллов. Для оценки прогностической значимости индекса и нахождения порогового балла использовали ROC-анализ с расчетом площади под кривой (AUC). Проверку индекса проводили на тестовой выборке с построением ROC-кривой, расчетом AUC, специфичности и чувствительности.
Результаты
Обучающую выборку составили 95 пациентов (73,8%), тестовую — 46 пациентов (26,2%). По основным клиническим и морфо-функциональным показателям обучающая и тестовая выборки были сопоставимы (табл. 1).
Таблица 3
Результаты регрессии Кокса с преобразованием полученных р-коэффициентов в баллы
Показатель ß-коэффициент Баллы
Модель 1
Наличие ИМ 1,323 1
Наличие артериальной гипертонии 0,926 1
Отсутствие РЧА при ФП 1,268 1
PR >200 мс 1,959 2
Модель 2
Мужской пол 0,744 13
Наличие ИМ в анамнезе 1184 21
Наличие артериальной гипертонии 0,884 16
ФК NYHA III, IV 0,302 5
Отсутствие БЛНПГ 0,431 8
PR >200 мс 1,529 27
Отсутствие РЧА при ФП 1105 20
QRS <150 мс 0,056 1
ФВ ЛЖ <30% 0,533 10
КДО ЛЖ >235,0 мл 0,267 5
NT-proBNP >2692,0 нг/мл 0,331 6
Сокращения: БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса, ИМ — инфаркт миокарда, КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка, РЧА — радиочастотная аблация, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФК по NYHA — функциональный класс по классификации New-York Heart Association, ФП — фибрилляция предсердий, NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида.
Первым этапом на основании унивариантного анализа были выявлены факторы, ассоциированные с 5-летней выживаемостью (табл. 2).
Вторым этапом значимые факторы были включены в мультивариантный анализ. Для создания индекса воспользовались двумя алгоритмами включения переменных в модель.
При проведении регрессии Кокса с использованием алгоритма пошагового включения (модель 1) в качестве значимых переменных в модель были отобраны: наличие инфаркта миокарда (ИМ) (отношение рисков (ОР) 3,756; доверительный интервал (ДИ) 95% 1,757-8,028; р<0,001), наличие артериальной гипертонии (АГ) (ОР 2,525; ДИ 95% 1,261-5,054; р=0,009), отсутствие радиочастотной аблации (РЧА) атриовентрикулярного соединения при фибрилляции предсердий (ФП) (ОР 3,555; ДИ 95% 1,590-7,949; р=0,002), интервал РЯ >200 мс (ОР 7,093; ДИ 95% 3,378-14,892; р<0,001). На основании рассчитанных р-коэффициентов каждому фактору присваивались баллы и с использованием ЯОС-анализа значение индекса в 2 балла было принято в качестве порогового значения. АиС составила 0,838 (р<0,001), чувствительность — 76,5%, специфичность — 82,0%, что согласно экспертной шкале для значений АИС соответствует очень хорошему качеству модели (рис. 1 А). Однако применение индекса на тестовой выбор-
А
1 -2 -3 -Рис.
0,2 0,4 0,6 Специфичность
— Модель 1 ■ - Модель 2
— Опорная линия
1. ROC-анализ в обучающей (А) и тестовой (Б) выборках.
0,4 0,6 Специфичность
- Модель 1
- - Модель 2 ----Опорная линия
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Срок наблюдения, месяцы
60,00
1,0" 0,8-
ЕЗ
80,6-м
N
¡0,4-ы
п
0,2 0,0
1
L_.
Lj---
2
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Срок наблюдения, месяцы
60,00
Рис. 2. Выживаемость пациентов в зависимости от величины индекса: голубой (1) — <45 баллов (870%), синий (2) — >45 баллов (42,9%). Log-Rank р<0,001.
Рис. 3. Выживаемость пациентов c наличием показаний для имплантации уровня доказательности IA в зависимости от величины индекса: голубой (1) — <45 баллов (93,3%), синий (2) — >45 баллов (44,4%). Log-Rank р<0,001.
ке (рис. 1 Б) продемонстрировало среднее качество модели в прогнозировании 5-летней выживаемости (ЛИС 0,679; р=0,056; чувствительность — 42,9%, специфичность — 71,9%).
Используя алгоритм принудительного включения (модель 2) для всех факторов, ассоциированных с 5-летней выживаемостью (мужской пол, наличие ИМ в анамнезе, наличие АГ, РИЗ <150 мс, отсутствие блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), при наличии синусового ритма РИ >200 мс/при наличии ФП отсутствие РЧА, ФК по КУНА III, IV, ФВ ЛЖ <30%, конечно-диастолический объем (КДО)
ЛЖ >235,0 мл, К-концевой фрагмент мозгового на-трийуретического пептида (КТ-ргоБКР) >2692,0 нг/ мл), был рассчитан вес каждой переменной в модели, его р-коэффициент, и также преобразован в баллы (табл. 3).
При оценке модели 2 значение индекса в 45 баллов было принято в качестве порогового значения. По результатам ИОС-анализа ЛИС составила 0,873 (р<0,001), чувствительность — 82,4%, специфичность — 67,2%, что согласно экспертной шкале для значений ЛИС соответствует очень хорошему качеству модели (рис. 1 А). Применение индекса на те-
Таблица 4 Значения AUC в разных исследованиях для прогнозирования выживаемости в течение 1 года и 5 лет
AUC 1 год 5 лет
SEMMELWEIS-CRT 0,768 (0,674-0,861)* 0,803 (0,733-0,872)*
SHFM 0,537 (0,426-0,647)* 0,544 (0,454-0,634)*
VALID-CRT 0,529 (0,416-0,643)* 0,650 (0,564-0,737)*
CRT-score 0,722 (0,637-0,806)* 0,693 (0,615-0,771)*
screen 0,595 (0,516-0,673)* 0,549 (0,474-0,624)*
Индекс прогнозируемого ответа 0,811 (0,667-0,956)* 0,873 (0,795-0,952)*
Примечание: * - p<0,05; SEMMELWEIS-CRT [5], SHFM [10], VALID-CRT [6], CRT-score [11], ScREEN [7].
стовой выборке (рис. 1 Б) продемонстрировало хорошее качество модели в прогнозировании 5-летней выживаемости (AUC 0,718; p=0,020; чувствительность — 71,4%, специфичность — 62,5%).
Модель 2 для оценки 5-летней выживаемости на тестовой выборке продемонстрировала более высокую прогностическую силу и в дальнейшем она была взята за основу для расчета индекса.
У пациентов со значением индекса <45 баллов (n=46) 5-летняя выживаемость составила 87,0%, у пациентов со значениями индекса >45 баллов (n=49) — 42,9% (Log-Rank p<0,001) (рис. 2).
Частота имплантации комбинированных систем с функцией кардиоверсии дефибрилляции не отличалась значимо между группами: 63,0% случаев у пациентов со значениями индекса <45 баллов, 69,4% случаев при значении индекса >45 баллов (р=0,513).
Связь индекса с 5-летней выживаемостью пациентов c ХСН и наличием показаний для имплантации уровня доказательности IA. Дополнительно была выделена группа пациентов со II-IV ФК ХСН по NYHA, ФВ ЛЖ <35%, QRS >150 мс и БЛНПГ при наличии синусового ритма (n=48). 5-летняя выживаемость пациентов со значением индекса <45 баллов (n=30) составила 93,3%, у пациентов со значениями индекса >45 баллов (n=18) — 44,4% (Log-Rank p<0,001) (рис. 3). То есть большее значение индекса ассоциировалось с меньшей отдаленной выживаемостью и в группе пациентов с показаниями к имплантации устройств для СРТ класса IA.
Связь индекса с выживаемостью в течение 1 года. Одним из критериев отбора на СРТ является прогнозируемая выживаемость в течение 1 года, при этом дальнейшие уточнения, а также способ прогнозирования выживаемости в рекомендациях не указаны. В связи с чем представилось интересным оценить связь разработанного индекса с выживаемостью в течение 1 года после имплантации устройств для СРТ.
Выживаемость в течение 1 года у пациентов со значением индекса <45 баллов составила 95,7%, у па-
¡а
80,6-
N0,4-П
0,20,0
0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00
Срок наблюдения, месяцы
Рис. 4. Выживаемость пациентов в течение 1 года в зависимости от величины индекса: голубой (1) — <45 баллов (95,7%), синий (2) — >45 баллов (77,6%). Log-Rank р=0,012.
циентов со значениями индекса >45 баллов — 77,6% (рис. 4).
Выживаемость пациентов с показаниями класса IA в течение 1 года значимо различалась между группами и составила 96,7% у пациентов со значением индекса <45 баллов, и 72,2% — у пациентов со значениями индекса >45 баллов (Log-Rank p=0,015).
С помощью ROC-анализа оценили эффективность индекса в прогнозировании смертности в течение 1 года. Площадь под ROC-кривой AUC 0,811 (р<0,001), чувствительность составила 84,6%, специфичность — 58,1%, что соответствует очень хорошему качеству модели.
Сравнение диагностической ценности индекса прогнозируемого ответа с моделями в оценке выживаемости в течение 1 года и 5 лет. Ранее в других исследованиях были предложены модели для прогнозирования выживаемости в течение 5 лет и 1 года у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ [5-7, 10, 11]. При сравнении предсказательной ценности индекса с моделями, предложенными ранее, было показано, что разработанный индекс обладал наилучшей чувствительностью и специфичностью в прогнозировании выживаемости в течение 1 года и 5 лет (табл. 4).
Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что разработанный индекс по прогнозированию 5-летней выживаемости также может быть с высокой степенью предсказательной ценности применен и для прогнозирования выживаемости в течение 1 года.
Обсуждение
В 2006г была предложена одна из первых шкал для оценки 1-, 2- и 5-летней выживаемости пациен-
тов с ХСН, основанная на результатах клинического, лабораторного обследования, а также получаемой медикаментозной терапии — Seattle Heart Failure Model Score [10]. Шкала была протестирована на пациентах с имплантированными устройствами для СРТ [12]. Была выявлена высокая диагностическая ценность шкалы в определении пациентов высокого и низкого риска, но при этом риск 1-, 2- и 5-летней выживаемости был существенно переоценен. Авторы отметили, что пациенты с наличием показаний для СРТ уже отличаются от основной массы пациентов с ХСН тем, что оптимально подобранная медикаментозная терапия у них неэффективна, а ХСН продолжает прогрессировать, в связи с чем необходима адаптация шкалы именно для этой группы пациентов, с включением дополнительных показателей [13].
В дальнейшем многими исследователями предпринимались попытки по созданию комплексных моделей для предсказания ответа, сочетающих в себе различные показатели. Так, например, при включении в модель 25 показателей (пол, возраст, наличие АГ, сахарного диабета, генез ХСН, клиренс креати-нина, показатели ЭхоКГ и электрокардиографии) только 4 показателя имели значимую связь со снижением конечно-систолического объема ЛЖ и наступлением первичной конечной точки (смерть, госпитализация по поводу ХСН): БЛНПГ, QRS >150, TAPSE >14,8 мм, величина продольного стрейна <-7,22% [14]. В исследовании Maass AH, et al. оценивалась диагностическая ценность 11 клинических, 11 электрокардиографических, 4 ЭхоКГ и 16 лабораторных показателей в предсказании ответа на СРТ [15]. Авторами была предложена шкала CAVIAR, включающая 4 показателя: возраст, площадь QRS по данным векторкардиографии, механическая межжелудочковая задержка и качание верхушки ЛЖ. Разработанная шкала позволяла с высокой точностью прогнозировать ЭхоКГ ответ (снижение конечно-систолического объема ЛЖ >15% через 6 мес. после имплантации СРТ), а также риск смерти от всех причин и вероятность госпитализации по поводу ХСН в течение 12 мес. [15]. Другими авторами были предложены модели, основанные только на показателях электрокардиографии, ЭхоКГ или лабораторных маркерах [8, 16, 17].
Обращает на себя внимание, что основные клинические показатели (пол, генез ХСН и ФК по NYHA) представлены в большинстве моделей, из лабораторных показателей чаще всего упоминается необходимость оценки уровней гемоглобина и креа-тинина как маркеров неблагоприятного прогноза [9, 11]. Среди ЭхоКГ критериев на первый план выходит оценка ФВ ЛЖ и показателей механической диссинхронии [7, 14, 17]. Feeny A, et al. было протестировано 3 модели, включивших 9, 26 и 37 показателей. Первая модель включала только основные
клинические показатели: морфология QRS, ширина ФК ХСН по КУНА, ФВ ЛЖ, конечно-диасто-лический размер ЛЖ, пол, ишемическая кардиомио-патия, ФП, эпикардиальное расположение лево-желудочкового электрода. Во вторую модель были дополнительно включены данные о наличии сопутствующей патологии, в третью — принимаемая медикаментозная терапия. При проверке трех моделей на группе пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ было продемонстрировано, что модель с 9 показателями обладала наибольшей предсказательной ценностью в оценке общей выживаемости и развитии ЭхоКГ ответа, в то время как включение дополнительных показателей (коморбид-ность, медикаментозная терапия) не улучшало качество модели [4].
В последние годы активно развиваются технологии машинного обучения, на основе которых было предложено несколько моделей прогнозирования ответа на СРТ [4, 5]. Модели, созданные на основе метода машинного обучения, обладают лучшей диагностической ценностью и включают наибольшее количество показателей, что является существенным их преимуществом, однако в то же время использование большого количества показателей (>30), которые должны быть доступны в электронном формате в виде единой базы, существенно ограничивает использование этих моделей в реальной клинической практике.
В нашем исследовании в модель прогнозирования выживаемости вошли клинические, инструментальные и лабораторные показатели, имеющие значимую связь с 5-летней выживаемостью. Вес каждого показателя был рассчитан исходя из р-коэффициентов, рассчитанных в регрессии Кокса. Существенным преимуществом разработанного индекса является то, что все показатели, необходимые для расчета индекса, доступны из результатов обследований, которые проводятся всем пациентам с ХСН при отборе на СРТ, следовательно, расчет индекса не требует проведения дополнительных исследований и дополнительных затрат.
Особенно важными представляются результаты о связи индекса прогнозируемого ответа с выживаемостью пациентов с наличием показаний для СРТ уровня доказательности 1А. При значениях разработанного индекса >45 баллов 5-летняя выживаемость пациентов этой группы не превышает 45%, практически 30% погибают в течение 1 года после имплантации. Другими словами, даже среди пациентов с "классическими" показаниями для имплантации большие значения индекса ассоциируются с худшей эффективностью СРТ.
Таким образом, нами создан индекс персонифицированного отбора на СРТ, включающий комплекс клинических, инструментальных и лабораторных
показателей. Индекс персонифицированного отбора на СРТ с высокой степенью точности позволяет прогнозировать выживаемость в течение 1 и 5 лет. Разработанный индекс имеет существенные преимущества для использования в реальной клинической практике при отборе пациентов с ХСН на проведение СРТ, в сравнении с ранее предложенными моделями.
Ограничения исследования. Настоящее исследование имело ретроспективный дизайн, было одноцен-тровым и включало небольшую выборку пациентов. Нами не производилась оценка связи индекса с выраженностью функциональных изменений на фоне СРТ.
Литература/References
1. Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6S):8-158. (In Russ.) Мареев В. Ю., Фомин И. В., Агеев Ф. Т. и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158. doi:1018087/cardio.2475.
2. Lacour P, Dang PL, Morris DA, et al. The effect of iron deficiency on cardiac resynchronization therapy: results from the RIDE-CRT Study. ESC Heart Fail. 2020;7(3):1072-84. doi:10.1002/ehf2.12675.
3. Soldatova AM, Kuznetsov VA, Gizatulina TP, et al. The relationship of the prolonged PR interval with the long-term survival in patients with heart failure undergoing cardiac resynchronization therapy. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(1):3348 (In Russ.) Солдатова А. М., Кузнецов В. А., Гизатулина Т. П. и др. Взаимосвязь удлиненного интервала PR электрокардиограммы с отдаленной выживаемостью пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне сердечной ресин-хронизирующей терапии. Российский кардиологический журнал. 2020;25(1):3348. doi:1015829/1560-4071 -2020-1-3348.
4. Feeny AK, Rickard J, Patel D, et al. Machine Learning Prediction of Response to Cardiac Resynchronization Therapy: Improvement Versus Current Guidelines. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2019;12(7):e007316. doi:10.1161/CIRCEP.119.007316.
5. Tokodi M, Schwertner WR, Kovács A, et al. Machine learning-based mortality prediction of patients undergoing cardiac resynchronization therapy: the SEMMELWEIS-CRT score. Eur Heart J. 2020;41(18):1747-56. doi:101093/eurheartj/ehz902.
6. Gasparini M, Klersy C, Leclercq C, et al. Validation of a simple risk stratification tool for patients implanted with Cardiac Resynchronization Therapy: the VALID-CRT risk score. Eur J Heart Fail. 2015;17(7):717-24. doi:101002/ejhf.269.
7. Providencia R, Marijon E, Barra S, et al. Usefulness of clinical risk score to predict the response to cardiac resynchronization therapy. Int J Cardiol. 2018;260:82-7. doi:101016/j. ijcard .2018.02.012.
Заключение
Создан индекс персонифицированного отбора на СРТ, включающий показатели: пол, наличие ИМ и АГ в анамнезе, наличие БЛНПГ, ширина QRS, длина РЯ, ФК по КУНА, сердечный ритм, величины ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, уровень КТ-ргоБКР. Индекс персонифицированного отбора на СРТ с высокой степенью точности позволяет прогнозировать 5-летнюю выживаемость, а также выживаемость в течение 1 года независимо от действующих критериев отбора.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
8. Spinale FG, Meyer TE, Stolen CM, et al. SMART-AV Trial investigators. Development of a biomarker panel to predict cardiac resynchronization therapy response: Results from the SMART-AV trial. Heart Rhythm. 2019;16(5):743-53. doi:10.1016/j.hrthm.2018.11.026.
9. Loutfi M, Nawar M, Eltahan S, et al. Predictors of response to cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure patients. The Egyptian Heart Journal. 2016;68(4):227-36. doi:101016/j.ehj.2016.01.001.
10. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006;113(11 ):1424-33. doi: 101161/ CiRCULATiONAHA^^m
11. Höke U, Mertens B, Khidir MJH, et al. Usefulness of the CRT-SCORE for Shared Decision Making in Cardiac Resynchronization Therapy in Patients With a Left Ventricular Ejection Fraction of <35. Am J Cardiol. 2017;120(11):2008-16. doi:101016/j.amjcard.2017.08.019.
12. van der Heijden AC, Levy WC, van Erven L, et al. Prognostic impact of implementation of QRS Characteristics in the Seattle Heart Failure Model in ICD and CRT-D Recipients. Pacing Clin Electrophysiol. 2016;39(6):565-73. doi:101111/pace1l2862.
13. Regoli F, Scopigni F, Leyva F, et al. Validation of Seattle Heart Failure Model for mortality risk prediction in patients treated with cardiac resynchronization therapy. Eur J Heart Fail. 2013;15(2):211-20. doi:101093/eurjhf/hfs162.
14. Kang Y, Cheng L, Cui J, et al. A new score system for predicting response to cardiac resynchronization therapy. Cardiol J. 2015;22(2):179-87. doi:10.5603/CJ.a2014.0089.
15. Maass AH, Vernooy K, Wijers SC, et al. Refining success of cardiac resynchronization therapy using a simple score predicting the amount of reverse ventricular remodelling: results from the Markers and Response to CRT (MARC) study. Europace. 2018;20(2):e1-e10. doi:101093/europace/euw445.
16. Vegh EM, Kandala J, Januszkiewicz L, et al. A new simplified electrocardiographic score predicts clinical outcome in patients treated with CRT. Europace. 2018;20(3):492-500. doi:101093/europace/euw382.
17. Kydd AC, Khan FZ, Ring L, et al. Development of a multiparametric score to predict left ventricular remodelling and prognosis after cardiac resynchronization therapy. Eur J Heart Fail. 2014;16(11):1206-13. doi:10.1002/ejhf.167.
