CC BY
14
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
УДК: 611.1 DOI: 10.24412/1609-2163-2023-3-26-33 EDN OXGMIP $||||
ПРОГНОЗ ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ ИНФАРКТА МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА
Т.И. ДУТОВА*, Н.А. ЕРМОЛЕНКО**
*БУЗ Воронежской области «Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1»,
пр-т Патриотов, д. 23, г. Воронеж, 394065, Россия
**ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, 394622, Россия
Аннотация. Введение. Важной проблемой современной ангионеврологии является цереброваскулярная патология у лиц молодого возраста. Рост распространённости инфаркта мозга у лиц молодого возраста приводит к значительному ограничению жизнедеятельности и инвалидизации самой трудоспособной части населения. Цель исследования: Установить вклад факторов, выбранных среди генов-кандидатов тромбофильного спектра, иммунного ответа, тонуса сосудов для определения возраста инфаркта мозга, разработать методы первичной и вторичной профилактики заболевания. Материалы и методы. Проанализированы генетические, клинические и лабораторные результаты обследования 280 человек. I группу составили пациенты с ишемическим инсультом (n=180) в возрасте от 22 до 45 лет (средний возраст 33,4±6,57, в том числе 38 пациентов испытали повторный ишемический инсульт. II группа - пациенты с ишемическим инсультом (n=50) в возрасте от 52 до 100 лет (средний возраст 73,4±8,24 года). Группу контроля - III группа, составили практически здоровые лица (n=50) в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст 31,5±5,82 год). Всем пациентам выполняли компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, эхокардиографию. Всем исследуемым однократно выполнены анализы венозной крови для выявления генетических полиморфизмов системы гемостаза, иммунного ответа, эндотелиальной функции, липид-ного обмена. Результаты и их обсуждение. Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы тонуса сосудов являются: рецептора ангиотензина IIAGTR1 (р=0,0002), ангиотензиногена AGT1 (р=0,0007), ангиотен-зинпревращающего фермента АСЕ (р=0,0000), G-белка бета 3 GNB3 (р=0,0043), синтазы оксида азота NOS3 (р=0,0031), ренина REN (р=0,0000), альфа - аддуцина ADD1 (р=0,0001). Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы иммунного ответа являются все исследуемые полиморфизмы. Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы полиморфизмов, контролирующих уровень гомоцистеина являются: метионин синтазы MTR (р=0,0001), метионин синтазы редуктазы MTRR (р=0,0000), метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (р=0,0078). Патологические аллели на уровне гена аполипопротеина, контролирующего липидный обмен не влияли статистически значимо на возраст инфаркта мозга. Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы полиморфизмов, контролирующих систему гемостаза являются: протромбина PTT (р=0,0089), фактора V, Лейденская мутация (р=0,0038), фибриногена FGB (р=0,0062), ингибитора активатора плазминогена РАМ (р=0,0000), тромбоцитарного рецепттора фибриногена GP III, контролирующего аспиринорезистентность (р=0,0000), интегрин альфа-2 GPIa (р=0,0000). Заключение. Из группы генов гемостаза практическое значение имеет ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GP III, контролирующий аспириноре-зистентность, при выявлении мутации, необходимо назначить другой антиагрегант. При выявлении патологических полиморфизмов во всех остальных генах системы гемостаза - контроль, коррекция коагулограммы. При выявлении патологического полиморфизма на уровне гена синтазы оксида азота NOS3 - необходимо назначение препаратов, улучшающих работу тонуса сосудов. При выявлении мутаций в генах системы РААС, при реализации артериальной гипертонии, необходим фарма-когенетический подход к назначению гипотензивных препаратов. При выявлении патологических полиморфизмов, контролирующих уровень гомоцистеина, при выявлении повышения в крови, необходима коррекция данного показателя. Изучение распространенности полиморфных вариантов генов различных систем, вовлеченных в патогенез ишемического инсульта в различных популяциях, позволит выявить наиболее значимые для данного мультифакторного заболевания.
Ключевые слова: ишемический инсульт, молодой возраст, возраст инфаркта мозга, генетический полиморфизм, мутации.
PROGNOSIS OF PROBABILITY OF BRAIN INFARCTION IN YOUNG PATIENTS DEPENDING ON GENETIC
POLYMORPHISM
T.I. DUTOVA*, N.A. ERMOLENKO**
*Voronezh City Clinical Hospital of Emergency Medical Care № 1, 23 Prospekt Patriotov, Voronezh 394065, Russia **Voronezh State Medical University; 10 Studencheskaya Str., Voronezh, 394622, Russia
Abstract. Introduction. An important problem of modern angioneurology is cerebrovascular pathology in young people. The increase in the prevalence of brain infarction in young people leads to a significant restriction of vital activity and disability of the most able-bodied population. The purpose of the study: to determine the contribution of factors selected among candidate genes of the thrombophilic spectrum, the immune response, and the vascular tone to determine the age of a brain infarction, to develop methods of primary and secondary prevention of the pathology. Materials and methods. The genetic, clinical and laboratory results of the examination of 280 people have been analyzed. Group I consisted of patients with ischemic stroke (n=180) aged 22 to 45 years (mean age 33.4±6.57, including 38 patients who experienced repeated ischemic stroke. Group II included patients with ischemic stroke (n=50)
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
aged 52 to 100 years (mean age 73.4±8.24 years). The control group - group III, consisted of practically healthy individuals (n=50) aged 20 to 43 years (average age 31.5±5.82 years). All patients underwent computed tomography of the brain, ultrasound examination of the brachiocephalic arteries, and echocardiography. All the subjects underwent venous blood tests once to identify genetic polymorphisms of the hemostasis system, the immune response, the endothelial function, and the lipid metabolism. Results. The significant genes in the development of brain infarction at a younger age from the vascular tone group are angiotensin receptor IIAGTR1 (p=0.0002), angio-tensinogen AGT1 (p=0.0007), angiotensin converting enzyme ACE (p=0.0000), G-protein beta 3 GNB3 (p=0.0043), nitric oxide synthase NOS3 (p=0.0031), renin REN (p=0.0000), alpha-adducine ADD1 (p=0.0001). The significant genes in the development of brain infarction at a younger age from the immune response group are all the polymorphisms studied. The significant genes in the development of cerebral infarction at a younger age from the group of polymorphisms controlling homocysteine levels are methionine synthase MTR (p=0.0001), methionine synthase reductase MTRR (p=0.0000), and methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR (p=0.0078). The pathological alleles at the level of the apolipoprotein gene controlling lipid metabolism did not significantly affect the age of brain infarction. The significant genes in the development of cerebral infarction at a younger age from the group of polymorphisms controlling the hemostasis system are prothrombin PTT (p=0.0089), factor V, Leiden mutation (p=0.0038), fibrinogen FGB (p=0.0062), plasminogen activator inhibitor PAI-1 (p=0.0000), platelet receptor fibrinogen GP III controlling aspirin resistance (p=0.0000), and integrin alpha-2 GPIa (p=0.0000). Conclusion. From the group of hemostasis genes, the GP III platelet fibrinogen receptor gene, which controls aspirin resistance, is of practical importance. If a mutation is detected, the other antiplatelet agent should be prescribed. When pathological polymorphisms are detected in all other genes of the hemostasis system, control and correction of the coagulogram should be performed. If pathological polymorphism is detected at the level of the nitric oxide synthase gene NOS3, it is necessary to prescribe drugs that improve the functioning of vascular tone. When detecting mutations in the genes of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), in arterial hypertension, a pharmacogenetic approach to the appointment of antihypertensive drugs is necessary. When detecting pathological increase of polymorphisms in blood that control the homocysteine level, a correction of this indicator is necessary. The study of the prevalence of polymorphic variants of various systems genes involved in the pathogenesis of ischemic stroke in various populations will reveal the most significant ones for this multifactorial pathology.
Keywords: ischemic stroke, young age, age of brain infarction, genetic polymorphism, mutations.
Введение. Важной проблемой современной ан-гионеврологии является развитие цереброваскуляр-ной патологии у лиц молодого возраста. Рост распространённости инфаркта мозга в этой возрастной категории приводит к значительному ограничению жизнедеятельности и инвалидизации самой трудоспособной части населения [1,2,11,25]. Развитие инсультов тесно связано с наследственной предрасположенностью, особенностями образа жизни и наличием факторов риска. Основными причинами развития цереброваскулярных заболеваний являются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, гиперхолестеринемия, заболевания сердца, курение, злоупотребление алкоголем, ожирение. Согласно статистике, около 3% всех инсультов развивается вследствие более редких причин [3]. Драматическое бремя «молодых» инсультов может быть объяснено, по крайней мере частично, увеличением числа основных сосудистых факторов риска (ФР) инсульта у молодежи [10,13]. Наличие инсульта в семейном анамнезе повышает риск приблизительно на 30% [7]. Риск инсульта у монозиготных близнецов в 1,65 раза выше, чем у гетерозиготных [4]. Наследственность оказывает влияние на возраст возникновения и подтип инсульта [17,26].
У более молодых пациентов выше вероятность наличия близкого родственника с инсультом [24], а у женщин с инсультом более вероятно наличие отягощенного по инсульту семейного анамнеза, чем у мужчин [5]. В то же время этиология примерно 2030% случаев инсульта у молодых людей остается неясной [18,35]. Поэтому подгруппа молодых пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), должна быть обеспечена расширенным медицинским обследованием с включением методов генотипирования,
цель которых - разработка персонифицированных мер первичной и вторичной профилактики [4,7,10,17].
Цель исследования - установить вклад факторов, выбранных среди генов-кандидатов тром-бофильного спектра, иммунного ответа, тонуса сосудов для определения возраста инфаркта мозга, разработать методы первичной и вторичной профилактики заболевания.
Материалы и методы исследования. Исследование выполнялось в Воронежской городской клинической больнице скорой медицинской помощи № 1 в период с 2015 по 2021 годы (6 лет). Для отбора пациентов были разработаны критерии включения и исключения.
Критерии включения: возраст пациента от 18 до 100 лет, клинически подтвержденный диагноз «Инфаркт мозга» (МКБ 10-I63); наличие информированного согласия на участие исследовании.
Критерии исключения: наличие общесоматических заболеваний в стадии обострения, онкологической патологии.
В соответствии с критериями включения и исключения в исследование вошло 280 пациентов. В зависимости от возраста установления клинического диагноза «ишемический инсульт» все пациенты распределены по группам. I группу составили пациенты с ИИ («=180) в возрасте от 22 до 45 лет (средний возраст 33,4±6,57, женщины 55%, мужчины 45%), в том числе 38 пациентов (21,11 %) испытали повторный ИИ. II группа - пациенты с ИИ (n=50) в возрасте от 52 до 100 лет (средний возраст 73,4±8,24 года, женщины 70%, мужчин 30%).
Группу контроля - III группа, составили практически здоровые лица (n=50) в возрасте от 20 до
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2023 - Т. 30, № 3 - С. 26-33 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
43 лет (средний возраст 31,5±5,82 год), в том числен 45% женщин, 55% мужчин).
Всем пациентам выполняли компьютерную томографию (КТ) головного мозга на компьютерном томографе Revolution EVO (64 среза), ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий (УЗДС БЦА), эхокар-диографию на аппарате Vivid T9/Vivid T8 User Manual.
Анализ крови для выявления генетических полиморфизмов выполняли с помощью полимеразной цепной реакции в г. Санкт-Петербурге в лаборатории «МедЛаб» на амплификаторе «Терцик» от ООО ДНК-технология, амплификаторе с оптическим модулем CFX96 от «Bio-Rad».
Тяжесть клинического течения оценивалась по шкале NIHSS.
Оценку достоверности различий показателей между группами выполняли с использованием непараметрического критерия Фишера. Статистически значимыми считали значения при более чем 95% вероятности (р<0,05) различий. Для оценки значимости влияния генетических факторов на прогноз развития инсульта в группах исследования использовали множественный дисперсионный анализ (ANOVA).
Работа поддержана грантами Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» (УМНИК 2019, 2015 годы).
Таблица 1
Результаты дисперсионного анализа влияния набора исследованных генов, контролирующих тонус сосудов на возраст развития инфаркта мозга
Результаты и их обсуждение. Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы тонуса сосудов являются: рецептора ангиотензина IIAGTR1 (р=0,0002), ангиотензи-ногена AGT1 (р=0,0007), ангиотензинпревращающего
фермента АСЕ (р=0,0000), G-белка бета 3 GNB3 (р=0,0043), синтазы оксида азота NOS3 (р=0,0031), ренина REN (р=0,0000), альфа - аддуцина ADD1 (р=0,0001) (табл. 1).
Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы иммунного ответа являются все исследуемые полиморфизмы (табл. 2).
Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы полиморфизмов, контролирующих уровень гомоцистеина являются: метионин синтазы MTR (р=0,0001), метионин синтазы редуктазы MTRR (р=0,0000), метилентетра-гидрофолатредуктазы MTHFR (р=0,0078). Патологические аллели на уровне гена аполипопротеина, контролирующего липидный обмен не влияли статистически значимо на возраст инфаркта мозга (табл. 3).
Таблица 2
Результаты дисперсионного анализа влияния набора генов иммунного ответа факторов на возраст развития инфаркта мозга
Регу-ли-руе-мый фактор Название гена Сумма квадрат ов Степе ни свобод ы Средне-квад-ратическое отклонение Распределе ние Фишера Уровень значимости (р)
трансформ. Фактора роста бета-1 TGFb1 (ЬеиЮРю) 4153,73 2 2076,86 8,67 0,0002
интерлей-кина -1Ь1Ь-1Ь (С-511Т) 13563,1 2 6781,54 28,32 0,0000
т е интерлей-кина - 61Ь-6 174 С) 2350,37 2 1175,19 4,91 0,0082
Иммунный отв интерлей-кина- 10 11-10 (А-1082G) 18679,3 2 9339,64 39,01 0,0000
фактора некроза опухоли альфа ТША^-308А) 1429,32 2 714,659 2,98 0,0525
фактора некроза опухоли альфа ТША^-238А) 2670,02 2 1335,01 5,58 0,0043
Значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы полиморфизмов, контролирующих систему гемостаза являются: протромбина РТТ (р=0,0089), фактора V, Лейденская мутация (р=0,0038), фибриногена FGB (р=0,0062), ингибитора активатора плазминогена РА1-1 (р=0,0000), тромбоцитарного рецепттора фибриногена ОР III, контролирующего аспиринорезистент-ность (р=0,0000), интегрин альфа-2 GPIa (р=0,0000) (табл. 4).
Регу-ли-руе-мый фактор Название гена Сумма квадра тов Степе ни свобо ды Среднек вад-ратическ ое отклоне ние Распред еле- ние Фишера Уровень значимости (р)
рецептора ангиотензина 11AGTR1 (A1166C) 4171,66 2 2085,83 8,71 0,0002
ангиотензиногена AGT1 (Met235 Thr) 3590,99 2 1795,49 7,50 0,0007
м о ? ангиотензинпревращающего фермента ACE(Ins\Pel) 8121,15 2 4060,57 16,96 0,0000
и О и с G-белка бета 3 GNB3 (C 825T) 2678,09 2 1339,05 5,59 0,0043
Й' о н синтазы оксида азота NOS3 (4b\4a) 2842,52 2 1421,26 5,94 0,0031
ренина REN (C-5312 T) 6696,25 2 3348,12 13,98 0,0000
альдостеронсинтазы CYP11B2(C-344T) 1130,34 2 565,169 2,36 0,0967
альфа - аддуцина ADD1 (Gly460 Trp) 4820,53 2 2410,27 10,07 0,0001
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
Таблица 3
Результаты дисперсионного анализа влияния набора генов, контролирующих уровень гомоцистеина, ли-пидный обмен на возраст развития инфаркта мозга
Ре-гули- руе- мый фактор Название гена Сумма квадрат ов Степ ени свобо ды Среднек вад-ратичес кое отклоне ние Распред еле-ние Фишера Уровень значимости (р)
Метаболизм гомоцистеина метионин синтазы MTR (A2756G) 4834,89 2 2417,44 10,10 0,0001
метионин синтазы редуктазы MTRR(A66G) 14082,1 2 7041,04 29,41 0,0000
метилентетрагидро-фолатредуктазы (MTHFR) A1298C 2374,61 2 1187,31 4,96 0,0078
метилентетрагидро-фолатредуктазы MTHFR (C677T) 166,981 2 83,4907 0,35 0,7060
Липид-ный обмен аполипопротеина АроЕ 535,965 2 267,982 1,12 0,3283
Таблица 4
Результаты дисперсионного анализа влияния набора генов системы гемостаза на возраст развития инфаркта мозга
Регу-ли- руе- мый фактор Название гена Сумма квадрат ов Степени свободы Средне-квад-ратическое отклонение Распредел ение Фишера Уровень значимости (р)
Свёртывающая система крови протромбина PTT (G20210A) 1668,61 1 1668,61 6,97 0,0089
фактора V, Лейденская мутация (Arg506Gln) 2728,23 2 1364,11 5,70 0,0038
фибриногена FGB (G-455A) 2489,59 2 1244,8 5,20 0,0062
ингибитора активатора плазминогена PA1-1 (5G\4G) 5165,07 2 2582,53 10,79 0,0000
тромбоцитар-ного ре-цепттора фибриногена GP III a (HPA1-1 a\1 b) 6111,6 1 6111,6 25,53 0,0000
интегрин альфа-2 GPIa (C807T) 8365,17 2 4182,59 17,47 0,0000
тканевого активатора плазминогена PLAT (Ins\Pel) 832,519 2 416,259 1,74 0,1781
Если графически представить количество ИИ в зависимости от генетических причин, то большая доля приходится на период от 20-40 лет, наиболее меньшее количество приходится на возраст от 40 до
60 лет, от 60 до 80 лет, на возраст от 80 до 100 лет приходится самое малое количество (рис. 1).
■
П
, Je - - "J П® " S H* - -- ..1 „■ » . Il
f" * ° : a в ч
; □ Л _ - ■
- ■
Л 10 40 ПО 80 L00
возраст (годы)
Рис. 1. График рассеяния стандартного отклонения остатка дисперсионной модели влияния набора генетических признаков на возраст развития инфаркта мозга
Клинический пример. Пациент Ш. 21 год. Жалоб не предъявляет из-за тяжести состояния.
Анамнез заболевания.
В ночь с 23.03.19. на 24.03.19 был в ночном клубе. Принимал алкоголь. Был избит. Утром почувствовал слабость в левых конечностях, позвонил родителям сказал что трудно разговаривать. Вызвана «скорая помощь» доставлен в БСМП 1.
Анамнез жизни. Когда служил в армии после прививки - осложнение гломерулонефрит.
Диагноз - хронический гломерулонефрит мем-бранозный тип. Леченный свервысокими дозами. КС и ЦФ. Нефротический синдром.
Состояние тяжелое. Кровоподтеки. Ссадины лица справа. АД 160\85 см. ЧСС 86 уд. в мин.
Уровень бодрствования - оглушение 2. ШКГ 14 баллов. Речь дизартрична. Отвечает на вопросы односложно. За молоточком не следит. Спонтанного нистагма нет. Левостронняя гемиплегия. На уколы стоп хуже реагирует слева. Мышечный тонус снижен слева.
Диагноз: Обширный ишемический инсульт от 24.03.19. в бассейне правой средней мозговой артерии вследствие диссекции правой внутренней сонной артерии. Симптоматическая артериальная ги-пертензия 3 ст. Симптоматическая гипергликемия. Ушибы , ссадины мягких тканей головы.
УЗИ сердца Полости сердца не расширены. Сократимость удовлетворительная. ФВ 71%. Регурги-тация на митральном клапане 1 ст.
УЗДС БСА Правая ВСА заполнена гипоэхоген-ными массами кровоток регистрируется вдоль задней стенки узкой полоской стенозирующая просвет 65 %. Кровоток в правой ОСА и ВСА снижен. Диссек-ция правой внутренней сонной артерии.
КТ головного мозга - справа в лобной, теменной, височной области, затылочной областях гипо-денсная зона 133*56*78 мм с нечеткими контурами плотностью 29-31 Н.
Картина обширного ишемического инсульта в правой гемисфере головного мозга. Отека правой
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
гемисферы. Костно-травматической патологии костей черепа не выявлено.
Рис. 2. УЗДС БСА пациента Ш
Рис. 3. КТ головного мозга пациента Ш
Гомоцистеин 56 мкмоль\л. (Норма для мужчин 15 мкмоль\л).
Заключение генетика:
- Генетические маркеры тромбофилии высокого риска по исследованным генам выявлены.
- Установлены генетические маркеры умеренного совокупного риска предрасположенности к витамин В6, В12 - зависимой гипергомоцистеине-мии. Реализовавшийся избыток гомоцистеина прямым токсическим воздействием повышает коагуля-ционный потенциал эндотелия, т.е. повышает риск атеросклероза, пролиферативных заболеваний ЖКТ. Реализовавшаяся гипергомоцистеинемия относится к врожденным тромбофилиям высокого риска.
Выявлен генетический маркер патологии тонуса сосудов.
Установлены множественные маркеры предрасположенности к артериальной гипертензии РААС.
Выявлена гипергомоцистеинемия, проведена коррекция. Пациент переведен в ОКБ №1 нейрохирургическое отделение для проведения оперативного лечения - гемикраниотомии.
Гены-кандидаты, влияющие на гемостаз у пациентов с ИИ - фактора V [5], протромбина [18], фибриногена [35], фактора XIII [12,27], фактора фон Виллебранда [32], ингибитора активатора плазмино-гена-1 [15] являются наиболее изученными на сегодняшний день. Таким образом, изучение влияния полиморфизмов генов, регулирующих систему гемостаза, у пациентов с инсультом является перспективным направлением.
Нами выявлено, что значимыми генами в развитии инфаркта мозга в более молодом возрасте из группы полиморфизмов, контролирующих систему гемостаза являются: протромбина PTT, фактора V, Лейденская мутация, фибриногена FGB, ингибитора активатора плазминогена PAI-1, тромбоцитарного рецептора фибриногена GP III, контролирующего аспиринорезистентность, интегрин альфа-2 GPIa.
Ген аполипопротеина Е (APOE), образует кластер с некоторыми генами APOC на длинном плече 19-й хромосомы (19q13.2) и является наиболее изученным в значении повышения риска ИИ. Для гена APOE человека выявлены 3 распространенные полиморфные аллели (е2, s3, е4), кодирующие 3 изоформы фермента (E2, E3, E4) [6].
Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), которая кодируется геном, расположенным на хромосоме 7q35 (NOS3). NO, продуцируемый эндотелием играет важную роль в артериях, включая подавление адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, расширение сосудов и снижение образования окисленных ЛПНП, что препятствует атерогенезу. Как перспективные рассматриваются полиморфизмы NOS3 Glu298Asp, которые связаны с повышенным риском ИИ крупных артерий [20,31]. Анализ полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты семейства NO-синтаз, поможет выявить маркеры, связанные с развитием инсульта. Нами выявлена роль синтазы оксида азота NOS3 в возникновении ишемического инсульта в молодом возрасте.
Большое значение, связанное с риском артериальной гипертонии и инсультом выявлено в полиморфизмах нескольких генов ренин-ангиотензиновой системы (РААС): кодирующие альдостерон-синтазу (CYP11B2), рецептор ангиотензина II 1-го типа (AT1R), ангиотензиноген (AGT) и ангиотензин-превращающий фермент (ACE) [9,34]. Полиморфизмы AGT M235T и ACE I/D являются наиболее широко исследованными.
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2023 - Т. 30, № 3 - С. 26-33 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
Альдостерон, один из основных эффекторов РААС, регулирует баланс натрия, объем циркулирующей крови и артериальное давление. У человека альдостерон-синтаза кодируется геном CYP11B2 [34]. Таким образом, не вызывает сомнения важность изучения полиморфизмов генов, кодирующих рецепторы и ферменты РААС, с целью выявления наиболее значимых в патогенезе инсульта.
Нами выявлена высокое значение нарушений нормальной последовательности аллелей в генах рецептора ангиотензина IIAGTR1, ангиотензиногена AGT1, ангиотензинпревращающего фермента АСЕ, G-белка бета 3 GNB3, ренина REN, альфа - аддуцина ADD1 в возникновении ишемического инсульта у лиц молодого возраста.
Провоспалительные цитокины, образующиеся в центральной нервной системе в рамках иммунного ответа, могут участвовать в процессе воспалительного повреждения тканей головного мозга в условиях ишемии. Кроме того, они оказывают важное влияние на процессы нейронального повреждения и репарации [23]. Воспалительная реакция может способствовать флюктуации тромботических масс и острому ИИ. Процесс воспаления играет важную роль как в этиологии, так и в патофизиологии ише-мического церебрального повреждения. Провоспа-лительные цитокины, являющиеся основой иммунного ответа, оказывают значительное влияние на процесс воспалительного повреждения после церебральной ишемии. В настоящее время доказана роль полиморфизмов генов фактора межклеточной адгезии 1, интерлейкинов-1А, 10, 17А, фактора некроза опухоли-a и фосфодиэстеразы в повышении риска развития инсульта [8,19,22,28,29,33]. Таким образом, изучение генетических детерминант, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления при инсульте, позволит улучшить имеющиеся представления об их роли в формировании заболевания. Нами выявлена роль генов иммунного ответа: трансформ. Фактора роста бета-1 TGFb1, интерлей-кина-1Ь IL-1b, интерлейкина - 6 IL-6, интерлейкина-10 IL-10, фактора некроза опухоли альфа TNFA, фактора некроза опухоли альфа TNFA.
Повышенный уровень гомоцистеина - независимый фактор риска ИИ [21]. Повышение концентрации гомоцистеина ведет к увеличению уровня S-аденозилгомоцистеина, который является ингибитором метилтрансфераз и регулирует процесс метилирования и экспрессии генов. Ключевую роль в снижении активности метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTHFR) и повышении уровня гомоцисте-ниа играет полиморфизм гена MTHFR C677T [14]. Изучение полиморфизмов, связанных с нарушением работы генов, ответственных за гомеостаз гомоцистеина, позволит не только более детально понять патогенез развития инсульта при повышенном уровне гомоцистеина, но и может помочь предот-
вратить гомоцистеин-индуцированное повреждение клеток у данной категории пациентов. В нашем исследовании показана роль генов, контролирующих уровень гомоцистеина являются: метионин синтазы MTR, метионин синтазы редуктазы MTRR, метилен-тетрагидрофолатредуктазы MTHFR.
Заключение. На основании полученных данных необходима коррекций рекомендаций и принципов диспансеризации лиц молодого возраста, в качестве первичной профилактики и лиц, перенесшим ИИ, в качестве вторичной профилактики. Один из вариантов такой коррекции - разработка и внедрение специальной программы, предупреждающей развитие сосудистых катастроф, основанной на результатах тщательной генетической и биохимической диагностики.
Из группы генов гемостаза практическое значение имеет ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GP III, контролирующий аспиринорезистент-ность, при выявлении мутации, необходимо назначить другой антиагрегант. При выявлении патологических полиморфизмов во всех остальных генах системы гемостаза - контроль, коррекция коагуло-граммы. При выявлении патологического полиморфизма на уровне гена синтазы оксида азота NOS3 -необходимо назначение препаратов, улучшающих работу тонуса сосудов. При выявлении мутаций в генах системы РААС, при реализации артериальной гипертонии, необходим фармакогенетический подход к назначению гипотензивных препаратов.
При выявлении патологических полиморфизмов, контролирующих уровень гомоцистеина, при выявлении повышения в крови, необходима коррекция данного показателя. Таким образом, изучение распространенности полиморфных вариантов генов различных систем, вовлеченных в патогенез ИИ в различных популяциях, позволит выявить наиболее значимые для данного мультифакторного заболевания.
Литература / References
1. Виберс Д., Фейгин В., Браун Р. Инсульт: клиническое руководство. М.: БИНОМ, 2005. 608 с. / Vibers D, Feygin V, Braun R. Insul't: klinicheskoe rukovodstvo [Stroke: A clinical guide]. Moscow: BINOM; 2005. Russian.
2. Инсульт. Руководство для врачей. Под ред. Л.В. Стаховской, С.В. Котова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. 488 с. / Insul't. Rukovodstvo dlya vrachey. Pod red. L.V. Sta-khovskoy, S.V. Kotova [Stroke. A guide for doctors. Edited by L.V. Sta-khovskaya, S.V. Kotov]. Moscow: OOO «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo»; 2018. Russian.
3. Левин О.С., Штульман Д.Р. Неврология. Справочник практического врача - 13-е изд., перераб. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 880 с. / Levin OS, Shtul'man DR. Nevrologiya. Spravochnik praktich-eskogo vracha - 13-e izd., pererab. [Neurology. Handbook of a practical doctor - 13th ed., reprint.]. Moscow: MEDpress-inform; 2020. Russian.
4. Шкловский В.М., Лукашевич И.П., Ременник А.Ю. Роль генетических факторов и связанных с ними нарушений фолатного цикла в развитии ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016. Т. 116. №8-2. С. 30-32 / Shklovskiy VM, Lukashevich IP, Remennik AYu. Rol' genet-icheskikh faktorov i svyazannykh s nimi narusheniy folatnogo tsikla v razvitii ishemicheskogo insul'ta [A role of genetic factors and related
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
disorder of the folate cycle in ischemic stroke]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(8-2):30-2. Russian.
5. Alhazzani A.A., Kumar A., Selim M. Association between Factor V Gene Polymorphism and Risk of Ischemic Stroke: An Updated Meta-Analysis // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018. Vol. 27, N5. P. 1252-1261 / Alhazzani AA, Kumar A, Selim M. Association between Factor V Gene Polymorphism and Risk of Ischemic Stroke: An Updated Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(5):1252-61.
6. Au A., Griffiths L.R., Irene L., Kooi C.W., Wei L.K. The impact of APOA5, APOB, APOC3 and ABCA1 gene polymorphisms on ischemic stroke: Evidence from a meta-analysis // Atherosclerosis. 2017. Vol. 265. P. 60-70 / Au A, Griffiths LR, Irene L, Kooi CW, Wei LK. The impact of APOA5, APOB, APOC3 and ABCA1 gene polymorphisms on ischemic stroke: Evidence from a meta-analysis. Atherosclerosis. 2017;265:60-70.
7. Cabral N.L., Freire A.T., Conforto A.B. Increase of stroke incidence in young adults in a middle-income country: a 10-year population-based study // Stroke. 2017. Vol. 48, N11. P. 2925-2930 / Cabral NL, Freire AT, Conforto AB. Increase of stroke incidence in young adults in a middle-income country: a 10-year population-based study. Stroke. 2017;48(11):2925-30.
8. Chen Y.C., Hu F.J., Chen P., Wu Y.R., Wu H.C., Chen S.T., LeeChen G.J., Chen C.M. Association of TNF-gene with spontaneous deep intracerebral hemorrhage in the Taiwan population: A case control study // BMC Neurol. 2010. Vol. 10. P. 41 / Chen YC, Hu FJ, Chen P, Wu YR, Wu HC, Chen ST, Lee-Chen GJ, Chen CM. Association of TNF-gene with spontaneous deep intracerebral hemorrhage in the Taiwan population: A case control study. BMC Neurol. 2010;10:41.
9. Das S., Roy S., Sharma V., Kaul S., Jyothy A., Munshi A. Association of ACE gene I/D polymorphism and ACE levels with hemorrhagic stroke: comparison with ischemic stroke // Neurol Sci. 2015. Vol. 36, N1. P. 137-142 / Das S, Roy S, Sharma V, Kaul S, Jyothy A, Munshi A. Association of ACE gene I/D polymorphism and ACE levels with hemorrhagic stroke: comparison with ischemic stroke. Neurol Sci. 2015;36(1):137-42.
10. Ekker M.S., Boot E.M., Singhal A.B. Epidemiology, aetiology, and management of ischaemic stroke in young adults // Lancet Neurol. 2018. Vol. 17, N9. P. 790-801. Doi: 10.1016/S1474-4422(18)30233-3 / Ekker MS, Boot EM, Singhal AB. Epidemiology, aetiology, and management of ischaemic stroke in young adults. Lancet Neurol. 2018;17(9):790-801. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30233-3.
11. Griffiths D., Sturm J. Epidemiology and Etiology of young stroke. Stroke research and treatment, 2011. Article ID 209370. 9 p. / Griffiths D, Sturm J. Epidemiology and Etiology of young stroke. Stroke research and treatment; 2011. Article ID 209370.
12. Hanscombe K.B., Traylor M., Hysi P.G., Bevan S., Dichgans M., Rothwell P.M., Worrall B.B., Seshadri S., Sudlow C. Metastroke Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Williams FM, Markus HS, Lewis CM. Genetic Factors Influencing Coagulation Factor XIII B-Subunit Contribute to Risk of Ischemic Stroke // Stroke. 2015. Vol. 46, N8. P. 2069-2074 / Hanscombe KB, Traylor M, Hysi PG, Bevan S, Dichgans M, Rothwell PM, Worrall BB, Seshadri S, Sudlow C. Metastroke Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Williams FM, Markus HS, Lewis CM. Genetic Factors Influencing Coagulation Factor XIII B-Subunit Contribute to Risk of Ischemic Stroke. Stroke. 2015;46(8):2069-74.
13. Hathidara M.Y., Saini V., Malik A.M. Stroke in the Young: a Global Update // Curr Neurol Neurosci Rep. 2019. Vol. 19, N11. P. 91. DOI: 10.1007/s11910-019-1004-1 / Hathidara MY, Saini V, Malik AM. Stroke in the Young: a Global Update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19(11):91. DOI: 10.1007/s11910-019-1004-1.
14. He W., Lu M., Li G., Sun Z., Liu D., Gu L. Methylene Tetrahy-drofolate Reductase (MTHFR) rs868014 Polymorphism Regulated by miR-1203 Associates with Risk and Short Term Outcome of Ischemic Stroke // Cell Physiol Biochem. 2017. Vol. 41, N2. P. 701-710 / He W, Lu M, Li G, Sun Z, Liu D, Gu L. Methylene Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR) rs868014 Polymorphism Regulated by miR-1203 Associates with Risk and Short Term Outcome of Ischemic Stroke. Cell Physiol Biochem. 2017;41(2):701-10.
15. Hu X., Zan X., Xie Z., Li Y., Lin S., Li H., You C. Association Between Plasminogen Activator Inhibitor-1 Genetic Polymorphisms and Stroke Susceptibility // Mol Neurobiol. 2017. Vol. 54, N1. P. 328-341 / Hu X, Zan X, Xie Z, Li Y, Lin S, Li H, You C. Association Between Plasminogen Activator Inhibitor-1 Genetic Polymorphisms and Stroke Susceptibility. Mol Neurobiol. 2017;54(1):328-41.
16. Huang H.T., Lu Y.L., Wang R., Oin H.M., Wang C.F., Wang J.L., Xiang Y., Guo J., Lan Y., Wei Y.S. The association of IL-17A polymorphisms with IL-17A serum levels and risk of ischemic stroke // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N61. P. 103499-103508 / Huang HT, Lu YL, Wang R, Oin HM, Wang CF, Wang JL, Xiang Y, Guo J, Lan Y, Wei YS. The association of IL-17A polymorphisms with IL-17A serum levels and risk of ischemic stroke. Oncotarget. 2017;8(61):103499-508.
17. Ibrahim-Verbaas C.A., Fornage M., Bis J.C. Predicting stroke through genetic risk functions: the CHARGE risk score project // Stroke. 2014. Vol. 45, N2. P. 403-412. DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.003044 / Ibrahim-Verbaas CA, Fornage M, Bis JC. Predicting stroke through genetic risk functions: the CHARGE risk score project. Stroke. 2014;45(2):403-12. DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.003044.
18. Jiang B., Ryan K.A., Hamedani A., Cheng Y., Sparks M.J., Koontz D., Bean C.J., Gallagher M., Hooper W.C., McArdle P.F., O'Connell J.R., Stine O.C., Wozniak M.A., Stern B.J., Mitchell B.D., Kittner S.J., Cole J.W. Prothrombin G20210A mutation is associated with young-onset stroke: the genetics of early-onset stroke study and meta-analysis. Prothrombin G20210A mutation is associated with young-onset stroke: the genetics of early-onset stroke study and meta-analysis // Stroke. 2014. Vol. 45, N4. P. 961-967 / Jiang B, Ryan KA, Hamedani A, Cheng Y, Sparks MJ, Koontz D, Bean CJ, Gallagher M, Hooper WC, McArdle PF, O'Connell JR, Stine OC, Wozniak MA, Stern BJ, Mitchell BD, Kittner SJ, Cole JW. Prothrombin G20210A mutation is associated with young-onset stroke: the genetics of early-onset stroke study and meta-analysis. Prothrombin G20210A mutation is associated with young-onset stroke: the genetics of early-onset stroke study and meta-analysis. Stroke. 2014;45(4):961-7.
19. Kim S.K., Park H.J., Kim J.W., Chung J.H., Yoo S.D., Kim D.H., Yun D.H., Kim H.S. T Allele of nonsense polymorphism (rs2039381, Gln71Stop) of interferon-e is a risk factor for the development of intracerebral hemorrhage // Hum Immunol. 2014. Vol. 75. P. 88-90 / Kim SK, Park HJ, Kim JW, Chung JH, Yoo SD, Kim DH, Yun DH, Kim HS. T Allele of nonsense polymorphism (rs2039381, Gln71Stop) of interferon-E is a risk factor for the development of intracerebral hemorrhage. Hum Immunol. 2014;75:88-90.
20. Kumar A., Misra S., Kumar P., Sagar R., Prasad K., Pandit A.K., Chakravarty K., Kathuria P., Yadav A.K. Association between Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and risk of ischemic stroke in North Indian population: a case-control study // Neurol Res. 2016. Vol. 38, N7. P. 575-579 / Kumar A, Misra S, Kumar P, Sagar R, Prasad K, Pandit AK, Chakravarty K, Kathuria P, Yadav AK. Association between Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and risk of ischemic stroke in North Indian population: a case-control study. Neurol Res. 2016;38(7):575-9.
21. Lehotsky J., Tothova B., Kovalska M., Dobrota D., Benova A., Kalenska D., Kaplan P. Role of Homocysteine in the Ischemic Stroke and Development of Ischemic Tolerance // Front Neurosci. 2016. Vol. 10. P. 538 / Lehotsky J, Tothova B, Kovalska M, Dobrota D, Benova A, Ka-lenska D, Kaplan P. Role of Homocysteine in the Ischemic Stroke and Development of Ischemic Tolerance. Front Neurosci. 2016;10:538.
22. Liu X., Li 0., Zhu R., He Z. Association of IL-10-1082A/G Polymorphism with Ischemic Stroke: Evidence from a Case-Control Study to an Updated Meta-Analysis // Genet Test Mol Biomarkers. 2017. Vol. 21, N6. P. 341-350 / Liu X, Li O, Zhu R, He Z. Association of IL-10-1082A/G Polymorphism with Ischemic Stroke: Evidence from a Case-Control Study to an Updated Meta-Analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2017;21(6):341-50.
23. Martin A., Domercq M., Matute C. Inflammation in stroke: the role of cholinergic, purinergic and glutamatergic signaling // Ther Adv Neurol Disord. 2018. Vol. 11. P. 1756286418774267 / Martin A, Domercq M, Matute C. Inflammation in stroke: the role of cholinergic, purinergic and glutamatergic signaling. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418774267.
24. Pastore D., Pacifici F., Capuani B., Palmirotta R., Dong C., Coppola A., Abete P., Roselli M., Sbraccia P., Guadagni F., Lauro D., Rundek T., Della Morte D. Sex-Genetic Interaction in the Risk for Cerebrovascular Disease // Curr Med Chem. 2017. Vol. 24, N24. P. 2687-2699 / Pastore D, Pacifici F, Capuani B, Palmirotta R, Dong C, Coppola A, Abete P, Roselli M, Sbraccia P, Guadagni F, Lauro D, Rundek T, Della Morte D. Sex-Genetic Interaction in the Risk for Cerebrovascular Disease. Curr Med Chem. 2017;24(24):2687-99.
25. Putaala J., Metso A.J., Metso T.M. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke. The Helsinki
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 26-33
young stroke registry // Stroke. 2009. Vol. 40, N4. P. 1195-1203 / Pu-taala J, Metso AJ, Metso TM. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke. The Helsinki young stroke registry. Stroke. 2009;40(4): 1195-203.
26. Schulz U.G., Flossmann E., Rothwell P.M. Heritability of is-chemic stroke in relation to age, vascular risk factors, and subtypes of incident stroke in population-based studies // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 819-824 /Schulz UG, Flossmann E, Rothwell PM. Heritability of is-chemic stroke in relation to age, vascular risk factors, and subtypes of incident stroke in population-based studies. Stroke. 2004;35:819-24.
27. Shemirani A.H., Antalfi B., Pongracz E., Mezei Z.A., Berec-zky Z., Csiki Z. Factor XIII-A subunit Val34Leu polymorphism in fatal atherothrombotic ischemic stroke // Blood Coagul Fibrinolysis. 2014. Vol. 25, N4. P. 364-368 / Shemirani AH, Antalfi B, Pongracz E, Mezei ZA, Bereczky Z, Csiki Z. Factor XIII-A subunit Val34Leu polymorphism in fatal atherothrombotic ischemic stroke. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014;25(4):364-8.
28. Wang D., Zhang F.H., Zhao Y.T., Xiao X.G., Liu S., Shi H.B., Lin A.L., Wang Y.J., Han O., Sun O.M. Association of polymorphism in ICAM-1 (K469E) and cytology parameters in patients' initial blood test with acute ischemic stroke // Genet Mol Res. 2015. Vol. 14, N4. P. 15520-15529 / Wang D, Zhang FH, Zhao YT, Xiao XG, Liu S, Shi HB, Lin AL, Wang YJ, Han O, Sun OM. Association of polymorphism in ICAM-1 (K469E) and cytology parameters in patients' initial blood test with acute ischemic stroke. Genet Mol Res. 2015;14(4):15520-9.
29. Wang P., He O., Liu C., He S.Z., Zhu S.Y., Li Y.W., Su W., Xiang S.T., Zhao B. Functional polymorphism rs3783553 in the 3'-untranslated region of IL-1A increased the risk of ischemic stroke: A case-control study // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, N46. P. e8522 / Wang P, He O, Liu C, He SZ, Zhu SY, Li YW, Su W, Xiang ST, Zhao B. Functional polymorphism rs3783553 in the 3'-untranslated region of IL-1A increased the risk of ischemic stroke: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2017;96(46):e8522.
30. Wang P., Yang F., Liu C.X., Wu Y.M., Gu C., Zhu H.J. Association between PDE4D rs966221 polymorphism and risk of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis // Metab Brain Dis. 2018. Vol. 33, N3. P. 637-645 / Wang P, Yang F, Liu CX, Wu YM, Gu C, Zhu HJ. Association between PDE4D rs966221 polymorphism and risk of ischem-
ic stroke: a systematic review and meta-analysis. Metab Brain Dis. 2018;33(3):637-45.
31. Wei L.K., Au A., Menon S., Griffiths L.R., Kooi C.W., Irene L., Zhao J., Lee C., Alekseevna A.M., Hassan M.R.A., Aziz Z.A. Polymorphisms of MTHFR, eNOS, ACE, AGT, ApoE, PON1, PDE4D, and Ischemic Stroke: Meta-Analysis // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017. Vol. 26, N11. P. 2482-2493 / Wei LK, Au A, Menon S, Griffiths LR, Kooi CW, Irene L, Zhao J, Lee C, Alekseevna AM, Hassan MRA, Aziz ZA. Polymorphisms of MTHFR, eNOS, ACE, AGT, ApoE, PON1, PDE4D, and Ischemic Stroke: Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(11):2482-93.
32. Williams S.R., Hsu F.C., Keene K.L., Chen W.M., Dzhivhuho G., Rowles J.L. 3rd, Southerland A.M., Furie K.L., Rich S.S., Worrall B.B., Sale M.M. GARNET (The Genomics and Randomized Trials Network) Collaborative Research Group. Genetic Drivers of von Willebrand Factor Levels in an Ischemic Stroke Population and Association With Risk for Recurrent Stroke // Stroke. 2017. Vol. 48, N6. P. 1444-1450 / Williams SR, Hsu FC, Keene KL, Chen WM, Dzhivhuho G, Rowles JL 3rd, Southerland AM, Furie KL, Rich SS, Worrall BB, Sale MM; GARNET (The Genomics and Randomized Trials Network) Collaborative Research Group. Genetic Drivers of von Willebrand Factor Levels in an Ischemic Stroke Population and Association With Risk for Recurrent Stroke. Stroke. 2017;48(6):1444-50.
33. Yamada Y., Metoki N., Yoshida H., Satoh K., Ichihara S., Kato K., Kameyama T., Yokoi K., Matsuo H., Segawa T., Watanabe S., Nozawa Y. Genetic risk for ischemic and hemorrhagic stroke // Arterio-scler Thromb Vasc Biol. 2006. Vol. 26. P. 1920-1925 / Yamada Y, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Ichihara S, Kato K, Kameyama T, Yokoi K, Matsuo H, Segawa T, Watanabe S, Nozawa Y. Genetic risk for ischemic and hem-orrhagic stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1920-5.
34. Yu Y. The CYP11B2 - 344C/T variant is associated with ischemic stroke risk: An updated meta-analysis // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. Vol. 16, N2. P. 382-388 / Yu Y. The CYP11B2 -344C/T variant is associated with ischemic stroke risk: An updated meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(2):382-8.
35. Zhang X.F., Luo T.Y. Association between the FGB gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis // Genet Mol Res. 2015. Vol. 14, N1. P. 1741-1747 / Zhang XF, Luo TY. Association between the FGB gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015 ;14(1):1741-7.
Библиографическая ссылка:
Дутова Т.И., Ермоленко Н.А. Прогноз вероятности развития инфаркта мозга у пациентов молодого возраста в зависимости от генетического полиморфизма // Вестник новых медицинских технологий. 2023. №3. С. 26-33. DOI: 10.24412/1609-2163-2023-326-33. EDN OXGMIP.
Bibliographic reference:
Dutova TI, Ermolenko NA. Prognoz veroyatnosti razvitiya infarkta mozga u patsientov molodogo vozrasta v zavisimosti ot genetich-eskogo polimorfizma [Prognosis of probability of brain infarction in young patients depending on genetic polymorphism]. Journal of New Medical Technologies. 2023;3:26-33. DOI: 10.24412/1609-2163-2023-3-26-33. EDN OXGMIP. Russian.
