Прогноз развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© ЛАГУТЧЕВ В.В., 2011

ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ

НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

ЛАГУТЧЕВ В.В.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра госпитальной терапии

Резюме. С целью прогнозирования индивидуального риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОАНК) проведено пятилетнее динамическое наблюдение за 48 пациентами (все мужчины), страдающими ОАНК, в возрасте 53,11±5,47 лет, и 20 практически здоровыми мужчинами (средний возраст 47,70±7,33 года).

У пациентов с ОАНК в 50% случаев за пятилетний период развиваются клинические манифестации атеросклероза других локализаций. Для предсказания вероятности развития сосудистой катастрофы у больных ОАНК наибольшее значение имеет уровень ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, С-РБ и инфицированность Chlamydophilia pneumoniae и Virus herpes simplex II.

Ключевые слова: облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, холестериновый профиль, Chlamydophilia pneumoniae, Virus herpes simplex II.

Abstract. With the purpose of prognosing individual risk of cardiovascular events development in patients with obliterating atherosclerosis of the lower limbs arteries (ОАLL) five-year dynamic observation of 48 patients (all males) at the age of 53,11±5,47 years, suffering from ОАLL and 20 practically healthy men (mean age 47,70±7,33 years) was made.

In patients with ОАLL in 50% of cases during five years ’ period clinical manifestations of atherosclerosis of other localizations develop. To prognose the probability of vascular accident development in patients with ОАLL, the level of HDL-C,VLDL-C, C-rp and the presence of Chlamydophilia pneumoniae and Virus herpes simplex II are of the greatest value.

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей находится на первом месте среди заболеваний периферических артерий атеросклеротического генеза [1]. Известно, что у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей преобладает доброкачественный характер течения перемежающейся хромоты и прогноз для большинства из них в отношении сохранения нижних конечностей благоприя-

Адрес для корреспонденции: 2210032, г.Витебск, ул.Чкалова, 32-6-192. Тел.: 8 (0212) 22-77-93 -Лагутчев В.В.

тен [2, 3]. Прогноз жизни и состояния данной категории больных определяется возникновением или прогрессированием клинической манифестации распространенного атеросклеротического поражения коронарных, мезентеральных и мозговых артерий [4-7]. По данным [8], у 60-70% пациентов с ОАНК зарегистрировано поражение коронарных артерий и сосудов головного мозга [9, 10]. Все эти заболевания обладают общностью факторов риска, патогенеза и клинических проявлений.

Ранняя диагностика этиологических факторов, стадии развития, патогенетических

механизмов, ответственных за формирование атеросклеротического поражения и его клинической манифестации любой другой локализации у пациентов с ОАНК может способствовать снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний. В настоящее время недостаточно изучена ассоциация каждого из вышеуказанных факторов с сочетанным атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и коронарных, мозговых артерий, артерий брюшной полости.

Цель - оценить индивидуальный риск развития неблагоприятного прогноза у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с учетом изменений функционирования липидтранспортной системы и инфицированности Chlamydophilia pneumoniae и Virus herpes simplex II типа.

Методы

Проведено пятилетнее динамическое наблюдение за 48 пациентами (все мужчины) с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей ( ОАНК) в возрасте от 35 до 60 лет, средний возраст 53,11±5,47 лет, длительность заболевания - 5,82±2,65 года. Из них 7 человек с I степенью хронической артериальной недостаточности ( ХАН), 24 - со II степенью, 17 - с III степенью. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин в возрасте от 35 до 60 лет, средний возраст 47,70±7,33 лет. Кратность обследования 1 раз в год. При динамическом наблюдении оценивали “конечные точки” или неблагоприятные исходы за пять лет наблюдения. За неблагоприятный исход принимались следующее клинические проявления: документированный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения (ФК

II-III), подтвержденный ишемический инсульт и/или транзиторная ишемическая атака, тромбоз мезентериальных сосудов и тромбоз и/или полная окклюзия артерии нижней конечности с последующей ампутацией ноги. Данные сопоставлялись с контрольной группой. Специализированного лечения, кроме того, что получали пациенты по месту основного обслуживания, пациентам не назначалось.

Ни у одного обследуемого на момент включения в исследование не зарегистрировано нарушение мозгового кровообращения в виде ишемического инсульта или транзитор-ной ишемической атаки, ишемической болезни сердца, хронической абдоминальной ишемии, тромбоза мезентериальных сосудов и ампутации нижних конечностей.

Всем больным выполнено исследование липидного состава сыворотки крови, определение уровня С-реактивного белка (С-РБ) и молекул адгезии эндотелиальных клеток (sVCAM-1). Материалом для исследования явилась сыворотка крови, полученная после

12-часового голодания. Для определения содержания уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) использовались ферментные наборы и полуавтоматический спектрофотометр фирмы «Cormay». В присутствии ионов марганца методом преципитации гепарином получали липопроте-ины высокой плотности и определяли содержание холестерина в них. Стандартными расчетными методами определяли количество холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП).

Уровень С-РБ, sVCAM-1 определяли иммуноферментным методом. Для определения уровня С-РБ использовался количественный набор Cormay CRP (Польша), для определения количества молекул адгезии sVCAM-1 в сыворотке крови - набор sVCAM-1 (Bender MedSystems, Австрия).

Всем пациентам выполнено определение антител (АТ) к Chlamydophilia pneumoniae (C.pn), Virus herpes simplex II (HSV-II) с использованием иммуноферментных методов: АТ класса IgM и IgG к антигенам C.pn (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск), суммарных АТ к HSV-II («Герпес-скрин», «Биосервис», Россия).

Математическая обработка результатов проводилась с использованием прикладных программ «Statistica 6.0». Расчетные показатели представлены в виде среднего и стандартного отклонения. Использовались пошаговый дискриминантный анализ и логистическая регрессия, коэффициент несогласия или отно-

шение шансов (odds ratio — OR) с 95% ДИ, рассчитываемый по четырехпольной таблице сопряженности для анализа связи качественных изменений. Относительный риск (ОР) вычисляли по формуле:

ОР = {ЛП / (ИП + ЛП)} / {ИО / (ИО + ЛО)};

где ЛП - число ложноположительных прогнозов;

ИП - число истинно положительных прогнозов;

ИО - число истинно отрицательных прогнозов;

ЛО - число ложноотрицательных прогнозов.

Для оценки статистической достоверности ОР рассчитывали характеризующие его показатели: «разность рисков» (РР), чем выше, тем выше прогностическая ценность данного конкретного показателя, и коэффициент асимметрии (если связь полностью отсутствует, ко -эффициент асимметрии равен единице, если имеется - значимо отличается от единицы).

РР = 100*{(ИП / (ИП+ЛП) - ЛО / (ИО+ЛО)};

Коэффициент асимметрии = (ИП*ИО) / (ЛП*ЛО)

Для прогностического фактора (ОР) рассчитывались следующие характеристики: специфичность, чувствительность и процент пра-

вильного прогноза, данные показатели рассчитывались по формулам:

Специфичность = 100 * ИО / (ИО+ЛП);

Чувствительность = 100 * ИП / (ИП+ЛО);

Доля правильного прогноза = 100*(И0+ЛП) / (ИО+ИП+ЛО+ЛП)

Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента для независимых выборок и двустороннему коэффициенту Фишера.

Результаты и обсуждение

При исследовании сыворотки крови обнаружено, что показатели холестеринового профиля и уровень sVCAM-1 и С-РБ достоверно значимо (р<0,05) отличались от показателей контрольной группы (табл. 1).

На момент окончания наблюдения серопозитивная реакция на АТ к HSV-II была выявлена у 33 (68,75%) пациентов ОАНК и у 9 (45%) обследованных контрольной группы (р<0,05) (табл. 2). Серопозитивная реакция на антихламидийные АТ класса 1§М была у 1 (2,08%) человека, в контрольной группе (п=20) зарегистрирована не была. Антихламидийные АТ класса 1§0 были зарегистрированы у 29 (60,42%) больных ОАНК, что может отражать серологический ответ на перенесенную в прошлом инфекцию, в контрольной группе - у 4

Таблица 1

Показатели холестеринового профиля и содержание sVCAM-1, С-РБ

у обследованных, ш±8

Контрольная группа, n=20 Пациенты с ОАНК, n=48

Показатель начало окончание начало окончание

исследования исследования исследования исследования

ОХС, ммоль/л, ш±5 4,63±0,48 4,74±0,46 6,62±0,91* 6,73±0,86#

ХС ЛПНП, ммоль/л, ш±5 2,71±0,47 2,81±0,42 4,69±0,86* 4,88±0,83#

ХС ЛПВП, ммоль/л, ш±5 1,33±0,19 1,34±0,18 1,14±0,24* 1,15±0,22#

ТГ, ммоль/л, ш±5 1,24±0,36 1,29±0,38 1,72±0,41* 1,52±0,38#

sVCAM-1, нг/мл, ш±5 812,24±253,4 854,14±241,5 1379,2±427,1* 1356,2±439,4#

С-РБ, мг/л, ш±5 4,98±1,87 5,03±1,92 10,19±3,72* 9,3±3,51#

Примечание: * - разница в сравнении с контрольной группой достоверна, р<0,05 (на момент начала исследования); # - разница в сравнении с контрольной группой достоверна, р<0,05 (на момент окончания исследования).

Таблица 2

Инфицированность ИБУ-П и С.рп у обследованных, п (%)

Контрольная группа, п=20 Больные ОАНК, п=48

Показатель начало окончание начало окончание

исследования исследования исследования исследования

АТ к ШУ-П, п (%) 8 (40%) 9 (45%) 31 (64,6%)* 33 (68,8%)#

АТ класса ^М к С.рп, п (%) - - - 1 (2,1%)

АТ класса к С.рп, п (%) 3 (15%) 4 (20%) 25 (52,1%)* 29 (60,4%)#

Примечание: * - разница в сравнении с контрольной группой достоверна, р<0,05 (на момент начала исследования); # - разница в сравнении с контрольной группой достоверна, р<0,05 (на момент окончания исследования).

(20%), разница достоверна (р<0,05). Титр ан-тихламидийных АТ класса 1§0 1: 5 обнаружен у 8 больных ОАНК, 1:10 - у 7, 1:20 - у 8 и 1:40

- у 6 человек.

По истечении пяти лет наблюдения были получены следующие результаты. В контрольной группе из 20 человек у 2 (10%) пациентов возник неосложненный инфаркт миокарда, не приведший к гибели пациентов. В группе больных ОАНК возникли следующие заболевания (табл. 3).

У 7 пациентов сердечно-сосудистые осложнения привели к летальному исходу, у 2 больных инфаркт миокарда стал причиной смерти, у

1 - ишемический инсульт и у 1 - тромбоз мезентериальных артерий, после ампутации нижней конечности - 3 смертельных случая.

Таким образом, в 50% случаев у больных ОАНК за пятилетний период развилась клиническая манифестация атеросклероза других локализаций, приводящая в 29,1% случаев к летальному исходу.

С целью установления показателей ли-пидтранспортной системы и инфицированно-сти, изменения которых наиболее значимы для клинической манифестации атеросклероза у пациентов ОАНК, был проведен пошаговый дискриминантный анализ, с помощью которого были определены классифицирующие признаки, по первой дискриминантной функции (ё^) в порядке значимости - инфицированность С.рп, уровень С-РБ, инфицированность НБУ-II, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП; по второй (ё£,) -инфицированность НБУ-П, инфицированность

Таблица 3

Распространенность сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОАНК

Показатель Смертельный исход всего

Контрольная группа

инфаркт миокарда 0 2

всего 0 2

Больные ОАНК

инфаркт миокарда 2 6

стенокардия напряжения П-Ш ФК 7

ишемический инсульт 1 4

ТИА 3

тромбоз ХАИ 1 4

ампутация нижней конечности 3 9

всего 7 33

Рис. 1. Средние значения дискриминантных функций.

^ = -4,628 + 0,795*(титр С.рп) + 0,466*(СРБ) + 0,361*(титр И8У2) + + 0,306*(ХС ЛПОНП) - 0,29(ХС ЛПВП)

^ = 3,27 - 0,81(титр ШУ2) - 0,569*(титр С.рп) + 0,298*(ХС ЛПВП) -

- 0,166*(СРБ) - 0,093*(ХС ЛПОНП)

С.рп, уровень ХС ЛПВП, С-РБ и ХС ЛПОНП.

Полученные данные демонстрируют, что по можно было выделить четыре обо-

собленные группы (рис. 1): 1) общая группа -здоровые лица (контрольная группа (1 группа, п=20) и больные ОАНК с серонегативными результатами к обоим возбудителям (5 группа, п=7); 2) больные ОАНК с серопозитивными результатами к НБУ-ІІ (2 группа, п=12); 3) больные ОАНК с серопозитивными результатами к С.рп (3 группа, п=8); 4) больные ОАНК с серопозитивной реакцией к обоим возбудителям (4 группа, п=21).

По наличию инфицированности С.рп и ШУ-ІІ, уровню С-РБ, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП наибольшие отличия от здоровых лиц и пациентов 5 группы имели больные ОАНК с серопозитивной реакцией к обоим возбудителям, а также ОАНК с серопозитивными результатами к С.рп. Менее выраженные разли-

чия имели больные ОАНК с серопозитивными результатами к НБУ-П.

По второй дискриминантной функции (ё^), для которой в качестве классифицирую -щих признаков оказалась инфицированность НБУ-ІІ, инфицированность С.рп и уровень ХС ЛПВП, С-РБ и ХС ЛПОНП, можно было выделить четыре группы: 1) группа, состоящая из больных ОАНК с серопозитивными результатами к С.рп (3 группа), 2) общая группа -здоровые лица (1 группа) и больные ОАНК с серонегативными результатами к обоим возбудителям (5 группа); 3) больные ОАНК с серопозитивной реакцией к обоим возбудителям (4 группа); 4) больные ОАНК с серопозитивными результатами к НБУ-ІІ (2 группа).

По наиболее близко к показателям здоровых лиц располагались показатели больных пятой и четвертой групп, больных с серонегативными результатами к обоим возбудите-

Таблица 4

Коэффициенты соответствия логистической регрессии у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

Показатель Коэффициент

Константа -4,628

ХС ЛПВП -2,390

ХСЛПОНП 1,906

С-РБ 3,466

Титр антител к C.pn. 2,795

Титр антител к HSV-II 2,397

лям ОАНК и больные ОАНК с серопозитивной реакцией к обоим возбудителям. Максимальные отличия наблюдались у больных ОАНК с серопозитивными результатами к HSV-II и больных ОАНК с серопозитивными результатами к C.pn.

При значении дискриминантных функций по df1<2,06 и по df2>-0,03 обследуемый относится к группе пациентов с ОАНК с риском развития сосудистой катастрофы.

С целью выявления предикторов развития сосудистой катастрофы у больных ОАНК мы применили логистическую регрессию.

Предикторы и константа для модели: Х2 (4)= 19,437, р<0,0016 - модель значима.

На основании рассчитанных коэффициентов (табл. 4) производится расчет суммы (S) по формуле при выполнении условия (табл. 5) для каждого показателя:

S = - Константа + 2,795*(титр C.pn) + +3,466*(С-РБ) + 2,397*(титр HSV) + +1,906*(ХС ЛПОНП) - 2,390*(ХС ЛПВП)

Риск развития сосудистой катастрофы у пациентов с ОАНК рассчитывали по формуле:

р = exp(S)/(1 + exp(S))

Подставляя полученные коэффициенты в модель, получаем различные величины р -предсказанной вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ОАНК (табл. 6).

При коэффициенте (р) более 0,5 индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений атеросклеротического поражения других локализаций у больных облите-рирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей считается высоким.

Специфичность модели 77,8%, чувствительность - 94,7%, процент правильного прогноза - 89,3%.

На основании полученных данных была предпринята попытка рассчитать относительный риск (ОР) [relative risk] прогнозируемого исхода в группе фактор-положительных пациентов.

Согласно полученным данным в ходе проведенного динамического наблюдения ОР неблагоприятного прогноза (развития сердечно-сосудистых осложнений у больного ОАНК) равен:

ОР = 0,47; РР = 50,36; коэффициент асимметрии = 23,56;

Таблица 5

Условия для расчета суммы (S)

ХС ЛПВП ХС ЛПОНП С-РБ АТ к HSV-II АТ к C.pn

<=1,15 >=0,70 >=9,3 >=1:10 >=1:10

условие ммоль/л ммоль/л мг/л титр титр

Таблица 6

Модель расчета индивидуального риска

ХС ЛПВП <=1,15 ХС ЛПОНП >=0,70 С-РБ >=9,3 АТ к HSV-II >=10 АТ к C.pn >=10 сумма р

1 1 1 1 1 3,546 0,972

1 1 1 0 1 1,149 0,759

1 1 1 1 0 0,751 0,679

1 0 1 0 1 -0,757 0,319

0 1 1 1 1 5,936 0,997

0 0 0 0 1 -1,833 0,138

0 0 0 1 1 0,564 0,637

0 1 1 1 1 5,936 0,997

Для данного рассчитанного показателя ОР: специфичность = 60,32%; чувствительность = 93,94%; доля правильного прогноза = 55,36%.

Заключение

1. У больных ОАНК в 50% случаев за пятилетний период развивается клиническая манифестация атеросклероза других локализаций.

2. Для предсказания вероятности развития сосудистой катастрофы у больных ОАНК наибольшее значение имеет уровень ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, С-РБ и инфицирован-ность Chlamydophilia pneumoniae и Virus herpes simplex II.

3. У пациентов с ОАНК существует высокий относительный риск развития (ОР=0,47) сосудистой катастрофы, приводящей в 29% к летальному исходу.

Таким образом, пятилетняя выживаемость у пациентов с ОАНК при наличии изменений функционирования липидтранспортной системы, инфицированности Chlamydophilia pneumoniae и/или Virus herpes simplex II и высокого уровня С-РБ составляет 71%.

Литература

1. Клинические рекомендации. Кардиология / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 640 с.

2. Dormandy, J.A. // J. Cardiovasc. Surg. / J.A. Dormandy

[et al.] - 1989. Vol. 30. - P. 50-57.

3. Regensteiner, J. G. Current medical therapies for patients with peripheral arterial disease: A critical review. / J.G. Regensteiner, W.R. Hiatt // American Journal of Medicine. - 2002. - 112 (1): - P. 49-57.

4. Menke A. Relation of borderline peripheral arterial disease to cardiovascular disease risk. / А. Menke [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2006; 98: 9: - С. 1226-1230.

5. Абалмасов, К.Г. Качество жизни больных с хронической ишемией нижних конечностей / К.Г. Абал -масов [ и др.]. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2004; 10: 2: - С. 8-13.

6. Комаров, А. Л. Течение перемежающейся хромоты и прогноз больных атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Анализ результатов проспективного наблюдения / А. Л. Комаров [и др.]. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2000; 6: 2: - C. 9-18.

7. Савельев, В.С. Критическая ишемия нижних конечностей / В. С. Савельев, В.М. Кошкин. - М: Медицина, 2002.

8. Кошкин, В.М. // Ангиол. и сосуд. хир. / В.М. Кошкин, Ю.М. Стойко. - 2005. - Т. 11, № 1. - С. 132-135.

9. Белов, Ю.В. Диагностика и хирургическое лечение ишемической болезни сердца у больных окклюзи-рующими поражениями артерий нижних конечностей / Ю.В. Белов, В.С. Горюнов, И.С. Аслибекян // Хирургия. - 1992. - С. 5-6; С. 52-56.

10. Белов, Ю.В. Хирургическое лечение больных с множественными поражениями артерий нижних конечностей / Ю.В. Белов, А.Б. Степаненко, А.П. Генс // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. -Т. 8. N 1. - С. 72.

Поступила 10.01.2011 г. Принята в печать 18.02.2011 г.