Прогностическое значение некоторых показателей перекисного окисления липидов и нейроимунных маркеров у больных с алкогольным делирием Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ф

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

© A.C. Березкин, Н.В. Говорин, 2014 УДК 616.89-008.441.13-07

Для корреспонденции

Березкин Александр Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», заместитель главного врача по медицинской части - заведующий филиалом ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева» Департамента здравоохранения г. Москвы Адрес: 117152, г. Москва, Загородное ш., д. 2 Телефон: (926) 143-00-11 E-mail: asberezkin@yandex.ru

A.C. Березкин1, Н.В. Говорин2

Прогностическое значение некоторых показателей перекисного окисления липидов и нейроимунных маркеров у больных с алкогольным делирием

Prognostic significance of some indicators of lipid peroxidation and neuroimmune markers in patients with delirium tremens

A.S. Berezkini, N.V. Govorin2

A study of 170 patients with delirium tremens of varying severity was conducted. There was a substantial imbalance present in the LPO-AOD system with a shift towards intensification of processes of lipid peroxidation with underlying lack of antiradical protection as well as significant changes in the processes of neurodestruction and neuroreparation. The results obtained show a direct relationship between the expression of neuroimmune disturbances and the severity of the patient's clinical condition. The outcomes of the study can be used to forecast the dynamics of delirium tremens and timely correction of treatment policy. Keywords: delirium tremens, lipid peroxidation, antioxidant defense, LPO-AOD system, neurodestruction, neuroreparation

1 ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

2 ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

2 Chita State Medical Academy

Проведено исследование 170 больных алкогольным делирием (АД) различной степени тяжести. Выявлены выраженный дисбаланс в системе перекисного оксиления липидов-антиокислительной защиты (ПОЛ-АОЗ) со смещением процессов в сторону интенсификации липопероксидации на фоне недостаточной антирадикальной защиты, а также значительные изменения в процессах нейродеструкции и нейрорепарации. Полученные результаты выявили прямую зависимость выраженности нейроиммунных нарушений от тяжести клинического состояния больного. Результаты данного исследования могут быть использованы в целях прогноза динамики развития АД и своевременной коррекции лечебной тактики.

Ключевые слова: алкогольный делирий, перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита, система ПОЛ-АОЗ, нейродеструкция, нейрорепарация

Алкоголизм представляет собой одну из важнейших проблем современности, что обусловлено как его высокой распространенностью, так и социально-медицинскими последствиями. Объективным критерием, отражающим уровень алкоголизации населения, являются металкогольные психозы, которые составляют значительную часть неотложных состояний в наркологии и психиатрии. За последние годы частота возникновения металкогольных психозов возросла в Российской Федерации более чем на 70%, а в Читинской области -на 360% [16]. Подавляющее большинство (более 80%) металкогольных психозов представлено алкогольным делирием (АД) [13]. При этом отмечается неблагоприятная тенденция увеличения числа тяже-

56

А.С. Березкин, Н.В. Говорин

лых и атипичных форм психозов. Значимость медико-социальной проблемы металкогольных психозов определяется не только относительно высокой летальностью, но и возрастанием числа неблагоприятных исходов: формированием энцефалопатии с тяжелыми и даже необратимыми когнитивными нарушениями, приводящими к стойкой утрате трудоспособности.

Установлено, что патогенез АД складывается из нескольких звеньев. Наиболее хорошо изучен токсический механизм, основанный на действии этанола и ацетальдегида. Последний легко проникает через клеточные мембраны, модифицирует цито-плазматические ферменты, нарушает метаболизм клеток, вызывает в них энергетический дефицит, дистонию, дисгидрию [2].

В литературе имеются сведения о возможном участии иммунных механизмов в формировании хронического алкоголизма (ХА) и металкогольных психозов [1]. На сегодняшний день известно, что у больных алкогольными психозами возникает иммунодефект. Так, в исследованиях С.И. Михай-ленко [12] показано, что у больных АД возникает выраженная Т-лимфопения, снижается количество циркулирующих лимфоцитов с фенотипами CD4+ и CD8+, повышается общий уровень циркулирующих иммунных комплексов за счет наиболее патогенных среднемолекулярных пептидов. Более того, отмечено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови.

В настоящее время исходя из концепции единой нейроиммуноэндокринной системы регуляции гомеостаза можно говорить о том, что при АД происходит формирование нейрогенного иммунодефицита, так как головной мозг - один из главных и первых органов-мишеней этанольной интоксикации. В развитии нейродегенеративных процессов важная роль отводится нейротокси-ческому действию гипергомоцистеинемии, обязательной при хронической алкогольной интоксикации [16].

Таким образом, современные исследования позволяют рассматривать алкогольную болезнь как нейроиммунопатологический синдром [4, 6, 17, 20]. При хронической алкогольной интоксикации на фоне нейрогенного иммунодефицита развивается аутоиммунное состояние с повышением уровня противомозговых антител в ответ на выброс ауто-антигенов в результате тканевой деструкции [6-8].

Основная часть работ по изучению нейроспеци-фических белков и нейротрофических факторов при хронической алкоголизации и алкогольной абстиненции проводилась в экспериментах на животных [18, 19, 21, 22]. Работ по углубленному изучению аутоиммунных нарушений, а также нейро-репарационных процессов при АД на сегодня явно недостаточно, так как представления о нейроим-

мунных механизмах в патогенезе алкогольного делирия не только вызывают теоретический интерес, но и весьма важны для клинической практики.

Согласно теории функциональных систем П.К. Анохина, целостный организм объединяет множество слаженно взаимодействующих функциональных систем, обеспечивающих своей содружественной деятельностью гомеостазис и адаптацию организма к окружающей среде [15]. Адаптация осуществляется разными механизмами на различных структурно-функциональных уровнях организма. Реализация адаптационных процессов на клеточном и молекулярном уровнях является базисным механизмом адаптации целого организма [11]. В этих процессах активное участие принимает метаболическая система, составной частью которой являются системы перекисного окисления липидов-антиокислительной защиты (ПОЛ-АОЗ) и нейроэндокринной регуляции. Металкогольные психозы, причем наиболее часто встречающимся из них является алкогольный делирий, характеризуются комплексом психоневрологических и соматических нарушений, свидетельствующих о выраженной дезадаптации организма. В литературе имеются многочисленные указания на повышение активности ПОЛ у лиц, злоупотребляющих алкоголем [3, 14], но при этом данных об особенностях ПОЛ и АОЗ у больных с АД с учетом оценки тяжести психоза фактически нет.

На сегодняшний день, несмотря на интенсивность и комплексность терапевтических мероприятий, летальность при АД все еще остается высокой. В связи с этим актуальным является изучение патогенеза тяжелых форм АД с анализом факторов, играющих неблагоприятную роль в динамике развития психоза и поиском специфических маркеров, лабораторный анализ которых позволил бы прогнозировать исход АД и проводить своевременную патогенетически обоснованную коррекцию терапии.

Многими авторами предпринимались попытки поиска как клинических, так и биологических критериев прогнозирования течения АД, но до настоящего времени этот вопрос остается открытым [5, 9, 10]. При АД происходит органическое поражение церебральной ткани, что клинически выражается в явлениях так называемой энцефалопатии, острой во время психоза и хронической впоследствии. Выраженность и длительность энцефалопатии у разных больных широко варьируют от преходящей компенсированной до затяжной глубокой или даже необратимой деменции. В генезе указанного органического церебрального поражения значительную роль могут играть аутоиммунные нарушения.

Цель настоящего исследования - изучение роли процессов нейродеструкции и нейрорепарации в церебрально-органическом повреждении у больных с АД в зависимости от клинической тяжести психоза.

Ф

57

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

117

□ Абортивный делирий ■ Типичный делирий

□ Тяжелопротекающий делирий

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от тяжести алкогольного делирия

Материал и методы

В исследование вошли 170 больных (142 мужчины и 28 женщин) с АД (рубрика F10.4 по МКБ-10). Тяжесть алкогольного психоза оценивалась по выраженности психических, неврологических и соматовегетативных нарушений как клинически, так и с использованием специальных шкал.

По степени тяжести психоза все больные были разделены на 3 группы: # • абортивный делирий (п=24);

• типичный делирий (п=117);

• тяжелопротекающий делирий (п=29).

Контрольную группу составили 23 здоровых человека (18 мужчин и 5 женщин).

Всем больным было проведено биохимическое исследование, которое включало измерение в плазме крови продуктов ПОЛ - малонового диаль-дегида (МДА) в тесте с тиобарбитуровой кислотой, а также измерение интенсивности ПОЛ и активности АОЗ регистрацией хемилюминесценции (ХЛ), инициированной ионами двухвалентного

железа. Параметры хемилюминесценции и их значение представлены в табл. 1.

Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли некоторые специфические показатели нейродеструкции и нейрорепарации, а именно антитетела к миелинассоциированному гликопротеину (атМАГ), нейронспецифичную енола-зу (НСЕ) и нейротрофический фактор (НТФ). Результаты исследования были обработаны статистически, для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение

При анализе показателей были выявлены достоверно выраженные нарушения в системе ПОЛ-АОЗ у больных АД по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

Как видно из табл. 2, у больных с АД достоверно (р<0,001) повышена концентрация промежуточного продукта ПОЛ - МДА. Это свидетельствует об интенсификации процессов липопероксидации и последующей мембранодеструкции. Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ у больных с АД подтверждается хемилюминесцентным методом. У данной группы больных повышены показатели как пред-образованных продуктов ПОЛ (h), так и общей интенсивности липопероксидации (H), а короткий латентный период (t) свидетельствует о явно недостаточной антирадикальной защите организма при АД.

При оценке указанных параметров в зависимости от степени тяжести клинического состояния больных оказалось, что интенсивность ПОЛ и слабость АОЗ прямо зависят от тяжести психоза. Так, показатель концентрации МДА увеличивался с утяжелением психоза и в группе тяжелопротека-ющего делирия достоверно отличался от такового в группе абортивного делирия (р<0,001). По данным ХЛ концентрация предобразованных продуктов липопероксидации и общая интенсивность ПОЛ

Таблица 1. Параметры хемилюминесценции и их значение

Параметр Обозначение Значение параметра

Быстрая вспышка хемилюминесценции h Интенсивность 1 характеризует уровень предобразованных продуктов ПОЛ

Латентный период t Продолжительность ? отражает интенсивность эндогенной антиоксидантной защиты

Фаза медленного нарастания максимальной интенсивности ХЛ Н Высота Н отражает максимальную интенсивность ПОЛ

Таблица 2. Показатели перекисного окисления липидов у больных с алкогольным делирием (АД)

Группа МДА, мкмоль/мг липидов h, mV t, c И, mV

Контроль (n=23) 1,63±0,02 47,3±1,12 379,3±15,91 363,2±13,34

АД (все) (n=170) 2,02±0,021 65,2±11 264,0±5,51 432,5±8,281

Легкий АД (n=24) 1,98±0,041 62,5±2,291 311,9±10,741 420,8±15,371

Типичный АД (n=117) 2,06±0,031 63,1±0,841 273,0±5,971, 2 409,5±7,511

Тяжелый АД (n=29) 2,2±0,071 2 70,1±2,31 2, 3 210,1±27,11, 2, 3 470,3±18,11, 2, 3

П р и м е ч а н и е. Расшифровка аббревиатур и обозначений здесь и в табл. 3 дана в тексте.1 - достоверные отличия от контрольной группы;2 - достоверные отличия от группы легкого АД;3 - достоверные отличия от группы типичного АД.

■ I

А.С. Березкин, Н.В. Говорин

Таблица 3. Показатели нейродеструкции и нейрорепарации у больных с алкогольным делирием (АД)

Группа атМАГ, мкг/л НСЕ, мкг/л НТФ, мкг/л

Контроль (n=23) 182,2±30,94 46,5±0,95 1470,1 ±76,9

АД (все) (n=170) 277,5±23,91 62,3±4,81 513,1±24,281

Легкий АД (n=24) 222,2±17,38 56,8±4,391 630,3±28,951

Типичный АД (n=117) 296,9±28,41, 2 64,6±7,51 469,8±15,71,2

Тяжелый АД (n=29) 313,3±27,61,2 65,4±8,61 439,2±47,61,2

также увеличивались от абортивного к тяжелопро-текающему делирию и в группе последнего были выявлены достоверные отличия от соответствующих показателей групп как абортивного, так и типичного делирия (р<0,001). Вместе с тем латентный период ХЛ, продолжительность которого отражает силу антиоксидантной защиты организма, значительно уменьшался с нарастанием тяжести делирия, и в группе тяжелопротекающего психоза этот параметр был самым низким, достоверно отличаясь при этом от показателей и абортивного, и типичного АД (р<0,001). Полученные факты, несомненно, указывают на важную роль процессов свободноради-кального окисления в мембранодеструкции мозговой ткани при тяжелых формах АД.

Противомозговая направленность выявленных биохимических нарушений подтверждается исследованием специфических показателей нейро-деструкции и нейрорепарации (табл. 3).

О массивной демиелинизации в мозговой ткани при АД свидетельствует достоверное повышение концентрации атМАГ, которое отличается от контрольных значений в 1,5 раза (р<0,001). Наряду с этим у больных с АД отмечается достоверное (р<0,001) повышение концентрация маркера проницаемости ге-матоэнцефалического барьера (ГЭБ) - НСЕ. Процессы репарации мозговой ткани оказались значительно сниженными, о чем свидетельст-вует выраженное снижение содержания НТФ, необходимого для нейрорепарации мозговой ткани. Показатели у больных были ниже контрольных значений в 2,8 раза (р<0,001).

При анализе глубины выявленных нарушений при различных вариантах АД оказалось, что в большей степени тяжесть психоза отражают показатели атМАГ и НТФ. Показатель концентрации атМАГ при

тяжелопротекающем делирии был максимально высоким и достоверно отличался от аналогичного параметра при легком АД (р<0,001). Концентрация НТФ была наименьшей при тяжелопротекающем психозе и также достоверно отличалась от таковой в группе легкого АД (р<0,001). По показателю НСЕ разные группы АД достоверно не отличались.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют говорить о выраженном дисбалансе в системе ПОЛ-АОЗ со смещением процессов в сторону интенсификации липоперок-сидации на фоне недостаточной антирадикальной защиты. Нейроспецифичность указанных нарушений подтверждают выявляемые у данных больных значительные изменения в процессах нейродеструкции и нейрорепарации. Процессы мембранодеструкции в мозговой ткани при АД можно рассматривать с позиций аутоиммунных нарушений. Усиленные свободнорадикальные процессы приводят к повышению проницаемости ГЭБ и образованию аутоантител к нейроспецифи-ческим белкам. Ситуацию осложняет имеющаяся у данных больных выраженная недостаточность н ейрореп араци он н ы х и н ей роп ласти ч ески х п ро-цессов, что подтверждается крайне низкой концентрацией НТФ у больных.

Полученные результаты позволяют говорить о прямой зависимости выраженности нейроиммунных нарушений от тяжести клинического состояния больного. Наиболее характерными маркерами тяжести АД, по данным проведенного исследования, можно считать показатели ХЛ, концентрации в плазме МДА, атМАГ и НТФ. Данные параметры могут быть использованы в целях прогноза динамики развития АД и своевременной коррекции лечебной тактики.

Сведения об авторах

Березкин Александр Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», заместитель главного врача по медицинской части -заведующий филиалом ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: asberezkin@yandex.ru

Говорин Николай Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России E-mail: Govorin-Nik@yandex.ru

Российский психиатрический журнал № 6, 2014 59

ф

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ

Литература

1. Анохина И.П., Иванец Н.Н, Дробышева В.Я. // Основные достижения в области наркологии. - 1998. - № 1. -С. 50-53.

2. Афанасьев В.В., Рубитель Л.Т., Афанасьев А.В. Острая интоксикация этанолом. - СПб.: Интермедика, 2002. - 54 с.

3. Бойко Е.Р. Молекулярные механизмы процессов свободно-радикального окисления в динамике острых алкогольных психозов у жителей Крайнего Севера // Наркология. -2006. - № 11. - С. 40-44.

4. Бохан Н.А. Иммунологические аспекты алкоголизма // Медико-биологические и социальные аспекты наркологии. - М., 1997. - C. 15-17.

5. Губский Л.В. Диагностика, прогностическое значение и лечение вторичных метаболических энцефалопатий у больных с алкогольным делирием // Вестн. практ. неврологии. - 1997. - № 3. - C. 60-63.

6. Давыдова Т.В. Нейроиммунные механизмы в развитии алкоголизма: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1994.

7. Даренский И.Д. Феномен появления в крови больных алкоголизмом антител к модифицированному ацеталь-дегидом сывороточному альбумину человека // Вопр. наркологии. - 1997. - № 2. - C. 42-50.

8. Евсеев В.А. Антитела к нейромедиаторам в механизмах нейроиммунопатологии. - М.: Изд-во РАМН, 2007. - 144 с.

9. Имамов Ш.А. Прогностическое значение факторов риска для клиники и течения алкогольного делирия // Рос. психиатр. журн. - 2000. - № 6.- C. 19-20.

10. Картелищев А.В., Морковкин В.М., Вернекина Н.С. и др. Патохимические маркеры в прогнозировании и ранней диагностике острой алкогольной энцефалопатии // Пробл. наркологии. - 1989. - C. 74-75.

11. Крыжановский Г.Н. Основы общей патофизиологии. -М.: Медицинское информационное агентство, 2011. - 256 с.

12. Михайленко С.И. Иммунные нарушения у больных метал-когольным делирием и их коррекция // История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической

больницы № 15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И.И. Куть-ко, П.Т. Петрюка. - Харьков, 1996. - Т. 3. - С. 512-513.

13. Наркология: Национальное руководство + CD / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. 2008. -720 с. (Серия «Национальные руководства»)

14. Селедцов А.М. Корреляции между характером психоорганических расстройств и состоянием системы окисления липидов в динамике течения различных видов наркоток-сикоманий и алкоголизма // Вопр. наркологии. - 1994. -№ 2. - C. 33-37.

15. Судаков К.В. Нормальная физиология. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 920 с.

16. Цыбикова Е.А. Некоторые аспекты нейроиммунных нарушений при алкогольном делирии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Чита, 2008.

17. Черенько В.Б. Состояние системы иммунитета у больных алкоголизмом с экзогенно-органическими поражениями головного мозга: Дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 1994. - 213 с.

18. Barone F.C., Clerk R.K., Price W.J. et al. Neuron-specific eno-lase increases in cerebral and systemic circulation following focal ishemia // Brain Res. - 1993. - Vol. 1. - P. 71-82.

19. Bonhomme V., Hans P., Collette I., Moonen G. Neuron-specific enolase as a marker of in vitro neuronal damage. Part III. Investigation of the astrocyte protective effect against keinate-induced neurotoxicity // J. Neurosurg. Anesthesiol. -1993. - Vol. 2. - P. 9-22.

20. Joe K.H., Kim Y.K., Kim T.S. et al. Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in patients with alcohol dependence // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2007. - Vol. 31, N 11. - P. 1833-1838.

21. Miller M.W., Mooney S.M. Chronic exposure to ethanol alters neurotrophin content in the basal forebrain-cortex system in the mature rat: effects on autocrine-paracrine mechanisms // J. Neurobiol. - 2004. - Vol. 60, N 4. - P. 490-498.

22. Schaarschmidt H., Prange H.W., Reiber H. Neuron-specific enolase and S-100 protein levels in cerebrospinal fluid of patients with various neurological diseases // J. Neurolog. Sci. -1983. - Vol. 60. - P. 443-451.

60