CC BY
47
Текущий раздел: Лучевая терапия
Прогностическое значение некоторых клинических и биологических факторов при комбинированном и комплексном лечении глиом головного мозга низкой степени злокачественности.
Милюков С.М.1, Паньшин Г.А.2, Харченко Н.В.1, Кунда М.А.1, Запиров Г.М.1, Измайлов Т.Р.2
1ФГАОУ ВО «Российский Университет Дружбы Народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, г. Москва.
Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6
2ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения России, г. Москва.
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
Адрес документа для ссылки: http://vestnik-mcrr.ru/vestnik/v15/papers/milyukov_v15.htm Статья опубликована 19 июня 2015 года.
Информация об авторах:
Милюков Сергей Михайлович - аспирант кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН». Тел. + 7 (926) 100-60-67. E-mail: docsemi@yandex.ru
Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Тел.: +7 (495) 333-9341. E-mail: g.a.panshin@mail.ru
Харченко Наталья Владимировна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН». Тел.: +7 (495) 334-8675.
Кунда Михаил Александрович - к.м.н., доцент кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН». Тел.: +7 (495) 334-86-75.
Запиров Гаджимурад Магомедович - к.м.н., доцент кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН». Тел.: +7 (495) 334-8675, e-mail: zapirov@mail.ru
Измайлов Тимур Раисович - к.м.н., врач-радиотерапевт отделения дистанционной лучевой терапии ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Тел.: +7 (495) 333-54-30. E-mail: T-izm@mail.ru
Контактное лицо: Милюков Сергей Михайлович, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6, контактный тел.: + 7 (926) 100-60-67, e-mail: docsemi@yandex.ru
Резюме
Цель исследования. Анализ и выявление дополнительных прогностически значимых факторов, непосредственно влияющих на результаты комбинированного и комплексного лечения глиом головного мозга низкой степени злокачественности (Grade II).
Материалы и методы. Ретроспективный анализ был проведен на основе клинического материала собранного с 2008 по 2014 годы в радиотерапевтической клинике ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ (РНЦРР). Всего в исследование было включено 25 человек. Всем пациентам на первом этапе лечения было выполнена хирургическая операция или стереотаксическая биопсия. В дальнейшем все пациенты прошли курс дистанционной лучевой терапии. Следует отметить, что некоторым больным также проводилась химиотерапия. По результатам морфологической верификации в 100% случаев была диагностирована глиома головного мозга низкой степени злокачественности (Grade II). При этом у 16 человек (64%) была выявлена диффузная астроцитома, у 2 (8%) -олигодендроглиома и у 7 пациентов (28%) - олигоастроцитома. Проведена оценка показателя общей кумулятивной болезнь специфической выживаемости методом Каплана-Майера с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics.
Результаты. По данным проведенного исследования к прогностически неблагоприятным факторам до начала лечения можно отнести возраст старше 40 лет, наличие выраженного неврологического дефицита, индекс Карновского 70% и ниже, размер опухоли более 6 см, переход опухоли через среднюю линию головного мозга, отсутствие эписиндрома, острая манифестация опухолевого процесса с развитием клиники инсульта. Супратенториальная или субтенториальная локализация опухолевого образования, морфологические особенности опухоли (гистология) и объем хирургического вмешательства достоверно не влияли на результаты лечения. Модель EORTC для благоприятной и неблагоприятной прогностических групп пациентов показала свою значимость в ходе исследования.
Выводы. Необходимо учитывать значимые прогностические факторы при планировании лечения глиом головного мозга низкой степени злокачественности.
Ключевые слова: глиомы головного мозга низкой степени злокачественности (Grade II), прогностические факторы, комбинированное и комплексное лечение.
The multi-modality treatment low-grade cerebral gliomas. Prognostic factors.
Milyukov S.M.1, Panshin G.A 2, Kharchenko N.V.1, 1 Kunda M.A. 1, Zapirov G.M.1, Izmailov T.R.2.
1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow Address: 117198, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 6,
2 Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russia, Moscow. Address: 117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86
The contact person:
Milyukov Sergey M., 117198, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 6, tel. + 7 (926) 100-60-67, email: docsemi@yandex.ru
Summary
Objectives: Analysis of the most significant prognostic factors in low grade cerebral gliomas (LGG).
Materials and methods: 25 patients with morphologically proven low grade cerebral gliomas were included. In 25 patients was found grade II, diffuse astrocytoma - 16 (64%), oligoastrocytoma - 7 (28%), oligodendroglioma - 2 (8%). We analyzed the cumulative overall survival using the Kaplan-Meier analysis.
Results: According to research risk factors include age > 40 years, tumor size of more than 6 cm, tumor cross the midline of the brain, no seizures and acute cerebral circulatory disorder disease manifestation. Supratentorial localization or subtentorial localization of the tumor, histology and extent of surgical excision the tumor no effect on the outcome of LGG treatment. Model EORTC can be used to identify low-risk and high-risk patients.
Conclusion: The most significant risk factors to be introduced in the multi-modality treatment low grade cerebral gliomas.
Keywords: low-grade cerebral gliomas (LGG) (Grade II), prognostic factors, multi-modality treatment.
Введение
Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) включают в себя большое количество различных самостоятельных нозологических единиц, отличающихся друг от друга по морфологическим особенностям, клиническому течению, прогнозу и находятся на 3-м месте по темпам роста заболеваемости среди всех онкологических новообразований (Дяченко и др., 2013а; Дяченко и др., 2013б; Под ред. А.Д. Каприна, В.В. и др. 2015; Измайлов Т.Р. и др., 2012; Buckner JC et. al., 2007; Hottinger AF et. al., 2009). При этом рост заболеваемости первичными опухолями головного мозга связан, в том числе и с успехами диагностики, в частности с внедрением в практику новых методов визуализации опухолевого процесса (МРТ, КТ) (Измайлов Т.Р. и др., 2010a; Louis et al., 2007). По данным центрального регистра опухолей головного мозга США (Central Brain Tumor Registry of the United States - CBTRUS), в период с 2004 по 2008 г.г. средняя стандартизованная по возрасту заболеваемость незлокачественными (доброкачественными и пограничными) опухолями ЦНС составляла 12,6 на 100 000 для всего населения и 16,9 на 100 000 в возрастной категории 20+. Соответствующие показатели для злокачественных опухолей были почти вдвое меньше - 7,3 и 8,9 на 100 000 соответственно (CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004-2008, 2012).
Согласно современным международным рекомендациям лечение глиом головного мозга при отсутствии высокого риска развития витальных осложнений начинают с хирургического вмешательства, которое должно преследовать цель максимальной резекции опухоли (Ассоциация нейрохирургов России, 2013; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2014; Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSCCO), 2014; National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015; Soffietti R. et al. 2010; Stupp R., 2014). Следует отметить, что тактика ведения больного с внутримозговыми глиомами головного мозга после хирургического лечения зависит от морфологических особенностей опухоли, функционального состояния пациента и ряда других прогностических признаков, определяющих принадлежность пациентов к благоприятной или неблагоприятной прогностическим группам (Ассоциация нейрохирургов России, 2013; Измаилов Т.Р. и др., 2010b; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2014; Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSCCO), 2014; Curran WJ Jr et al., 1993; Gorlia T. Et al., 2008; Nader Pouratian et al., 2010; National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015; Pignatti et al., 2002; Soffietti R. et al. 2010; Stupp R., 2014).Следует заметить, что вопрос о влиянии объема хирургического вмешательства на результаты лечения для ГНСЗ остается в настоящее время не до конца решенным. Ряд исследований показывают, что степень резекции опухолевого образования оказывает значимое влияние на результаты лечения (Berger MS et. al, 1994; Claus EB et al., 2005; Shaw E et al., 2002; Van den Bent MJ et al., 2005), а некоторые исследования свидетельствуют о том, что объем хирургического вмешательства не коррелирует со значением показателя общей выживаемости пациентов с ГНСЗ (Shibamoto Y et. al., 1993; Spych M et al., 2012). Также необходимо отметить, что сроки и целесообразность проведения лучевой терапии и химиотерапии для ГНСЗ после хирургической операции остается дискутабельным, и некоторыми исследователями оспаривается необходимость активного лечения до наступления прогрессирования опухолевого процесса (Pignatti et al., 2002). В тоже время есть исследования, показывающие преимущество наиболее раннего начала проведения
лучевой терапии и химиотерапии после хирургического лечения перед активным наблюдением пациентов до наступления прогрессирования (Shaw E. et. al., 2006).
Цель исследования.
Анализ и выявление дополнительных прогностически значимых факторов, непосредственно влияющих на результаты комбинированного и комплексного лечения глиом головного мозга низкой степени злокачественности (Grade II).
Материалы и методы.
В радиотерапевтической клинике ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ (РНЦРР) с 2008 по 2014 годы проведено послеоперационное адьювантное лечение 25 больным с морфологически подтвержденными внутричерепными глиомами низкой степени злокачественности (Grade II). При этом у 16 человек (64%) была диагностирована диффузная астроцитома, у 2 (8%) - олигодендроглиома и у 7 пациентов (28%) - олигоастроцитома.
Диаграмма 1. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от функционального состояния (индекс Карновского) в общей группе.
Диаграмма 2. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от возраста по группам сравнения.
Функциональное состояние всех наблюдаемых больных оценивалось по шкале Карновского и составляло в пределах от 50 до 90% при стандартном отклонении +/-9,70 (диаграмма 1). Среди 25 больных было 12 женщин (48%) и 13 мужчин (52%), средний возраст которых составил 38,97 лет (стандартное отклонение +/-12,64) (диаграммы 2 и 4).
Супратенториальная локализация опухоли отмечалась у 18 больных (72%), а у 7 пациентов (28%) диагностирована субтенториальное ее расположение. На первом этапе специального лечения 15 больным (60%) было проведено хирургическое лечение в виде тотального удаления опухоли (4 человека, 16%) или субтотальная ее резекция (11 человек, 44%), а 10 пациентам (40%) с целью верификации диагноза выполнена стереотаксическая биопсия опухоли. В последующем всем пациентам проводилась адъювантная дистанционная лучевая терапия с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8Гр, 2Гр и 3Гр (облучение проводилось ежедневно в течение 5 дней, 2 дня перерыва), при этом суммарная очаговая доза (СОД) составила от 45Гр до 60Гр (пересчет подведенной суммарной очаговой дозы лучевой терапии проводился по модели ВДФ для режима стандартного фракционирования РОД 2Гр с ритмом облучения 5 дней в неделю ежедневно, 2 дня перерыва). Объем облучения включал в себя зону послеоперационных изменений (при тотальном удалении опухоли), остаточную опухоль (если была проведена субтотальная резекция опухолевого образования) или первичную опухоль (при проведении на 1 этапе лечения СТБ), а также зону возможного субклинического распространения опухолевого процесса с обязательным включение в объем облучения областей с перифокальным отеком рядом с опухолевым образованием (CTV=GTV + 1-2см от края опухоли). Всем больным до начала лечения проводилось МРТ головного мозга с контрастным усилением в режимах T1, Т1 с контрастом, Т2 и FLAIR. Показанием для
проведения лучевой терапии пациентам с ГНСЗ являлись следующие критерии: отсутствие у больного на первом этапе комплексного или комбинированного лечения хирургической операции, наличие у пациента остаточной опухоли после хирургического вмешательства, принадлежность больного к неблагоприятной прогностической группе. Пациенты, у которых отмечались значения индекса Карновского ниже 80%, получали лучевую терапию в режиме фракционирования РОД 3Гр, при этом значение экв.СОД было более 54Гр. После завершения радикальной дистанционной радиотерапии 12 больным (48%) проводилась дополнительная адъювантная химиотерапия (ХТ). При этом, показанием для проведения ХТ являлось наличие у пациентов остаточной опухоли или отсутствие операции на 1 этапе лечения в сочетании с принадлежностью больных к неблагоприятной прогностической группе. В нашем исследовании, у пациентов, получавших химиотерапию, было несколько различных режимов лечения, а именно: PCV (6 курсов), Нидран + Винкристин (6 курсов), Нидран + Ломустин (6 курсов), Темозоломид (от 6 до 10 курсов, путь введения - per os). Следует отметить, что режимы химиотерапии были рекомендованы тем пациентам, у которых по данным гистологического исследования были верифицированы олигодендроглиома и олигоастроцитома. В настоящее время в информационной аналитическо-статистической базе РНЦРР интегрированы более 70 различных параметрических и непараметрических факторов на каждого пролеченного больного. При этом при расчете кумулятивной выживаемости для анализа результатов лечения использовался метод Каплан-Майера, а вычисление непосредственных результатов выполнялось по вышеуказанному методу статистической обработке с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics.
Результаты исследования
Проведен анализ общей кумулятивной болезнь специфической выживаемости методом Каплана-Майера с использованием различных статистических критериев. Оценивались наиболее значимые прогностические факторы до начала лечения, а именно: функциональное состояние пациентов, неврологический дефицит, возраст пациентов, локализация опухолевого образования и его размеры, наличие смещения срединных структур головного мозга с супратенториальной локализацией опухоли, результаты гистологического исследования, дебют заболевания, наличие эписиндрома в клинической картине у пациентов с супратенториальной локализацией опухолевого процесса, объем хирургического вмешательства. Также проведена оценка прогностической значимости модели EORTC, разработанной для глиом низкой степени злокачественности, с выделением благоприятной и неблагоприятной прогностических групп среди исследуемых пациентов (за основу взят протокол исследования EORTC trial 22844+22845) (Pignatti et al., 2002).
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от выраженности неврологического дефицита.
Часто одним из первых проявлений опухолевого процесса в области головного мозга является очаговая неврологическая симптоматика, которая может проявляться в виде снижения мышечной силы, нарушения координации движений, расстройств чувствительности, когнитивных изменений и других специфических патологических симптомов. Степень выраженности неврологического дефицита у пациентов с ГНСЗ может быть весьма значительной, что, в ряде случаев, серьезно затрудняет реализацию
процесса специального лечения и заранее предполагает необходимый учет его при выборе тактики ведения пациентов.
В связи с этим нами проведен анализ влияния выраженности неврологического дефицита на показатель общей болезнь специфической выживаемости среди исследуемых пациентов. При этом все наблюдаемые больные были разделены на две группы как с полным отсутствием неврологического дефицита или с минимально выраженными его проявлениями (общее состояние удовлетворительное, отсутствие грубых очаговых нарушений, незначительное ограничение повседневной активности пациентов), так и с выраженным неврологическим дефицитом (общее состояние средней тяжести, неврологические нарушения затрудняли выполнение привычных действий больных, значимое ограничение ежедневной активности пациентов). Распределение пациентов по группам сравнения представлено в таблице 1.
Таблица 1. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита по группам сравнения.
Неврологический дефицит Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Минимальный неврологический дефицит 4,23 лет 16 3 13 81,2%
Выраженный неврологический дефицит 2,20 лет 9 7 2 22,2%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
Как видно из таблицы 1, 16 пациентов не имели грубых неврологических нарушений, а у 9 больных отмечались неврологические расстройства, приводящие к значительному ухудшению их общего состояния. При этом медиана наблюдения среди пациентов с минимальным неврологическим дефицитом оказалась в 2 раза больше, чем среди больных с выраженным неврологическим
дефицитом. И при этом, как
следует из рис. 1, показатель 2-летней, 5-летней и 9-летней кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости составил в группе пациентов с минимальным неврологическим дефицитом 87,5% (п=14), 81,3% (п=13) и 81,3% (п=13), а
Рисунок 1. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера, в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита.
в группе больных с выраженным неврологическим дефицитом, соответственно, 55,6% (п=5), 33,3% (п=3) и 33,3% (п=3). При этом различия оказались статистически достоверными (р=0,005).
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от функционального состояния
(индекса
Карновского).
Как показал ряд предыдущих
исследований, важное прогностическое значение может иметь функциональное состояние пациентов. В основе распределения больных по группам согласно индексу Карновского (ИК) лежит способность самостоятельно себя
обслуживать. В
нашем исследовании все пациенты были разделены на 2 группы с ИК 80-100% (существенно не ограничена способность к самообслуживанию, пациент в посторонней помощи не нуждается) и ИК 50-70% (ограничена функция самообслуживания, пациенту необходима посторонняя помощь, часть повседневных жизненный потребностей способен удовлетворить самостоятельно). При этом пациенты с ИК ниже 50% (самостоятельно себя обслуживать не в состоянии) в исследование не включались. Из общей группы пациентов с ГНСЗ у 17 человек ИК составлял 80-100%, а у 8 - соответствовал значениям 50-70%. Распределение больных по ИК в группах сравнения с ИК 50-70% и ИК 80100% представлено в таблице 2 и на диаграмме 3. При этом средний показатель индекса Карновского в группе пациентов с ИК 50-70% составил 66,25% (стандартное отклонение +/- 7,44), а в группе пациентов с ИК 80-100% - 82,94% (стандартное отклонение +/- 4,70).
Таблица 2. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от уровня индекса Карновского по группам сравнения._
Индекс Карновского Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
50-70% 3,39 лет 8 6 2 25,0%
80-100% 4,09 лет 17 4 13 76,5%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
Диаграмма 3. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от функционального состояния (индекс Карновского) по группам сравнения.
При анализе показателей общей кумулятивной выживаемости исследуемой группы больных у 40% (п=10) пациентов зафиксирован летальный исход. Число смертельных случаев в группе пациентов с ИК 50-70% составило 6 человек (75% от общего количества пациентов в группе), а в группе пациентов с ИК 80-100% - 4 человека (23,5% от общего количества пациентов в группе). Показатель общей кумулятивной выживаемости больных с ГНСЗ представлен на рисунке 2.
Рисунок 2. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от функционального состояния (индекса Карновского).
Как видно из рисунка 2, у пациентов с уровнем ИК 80-100% показатель общей 2-летней, 5-летней и 9-летней болезнь специфической выживаемости составил 82,4% (п=14), 76,5% (п=13) и 76,5% (п=13), а в группе больных с ИК 50-70%, соответственно, 62,5% (п=5), 37,5% (п=3) и 37,5% (п=3) (р=0,028). При этом ни один больной не дожил до 10 лет после окончания специального лечения.
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от возраста. Учитывая средний возраст пациентов с ГНСЗ, составивший
38 лет (диаграмма 2), был проведен статистический анализ общей кумулятивной болезнь специфической выживаемости в возрастных группах больных до и после 40 лет. Распределение пациентов по группам сравнения в зависимости от возраста представлено в таблице 3 и на диаграмме 4. Число наблюдаемых было несколько больше в группе до 40 лет (14 человек, 56%). При этом медиана наблюдения в группе старше 40 лет оказалась почти в 2 раза меньше в сравнении с группой пациентов до 40 лет (таблица 3).
Диаграмма 4. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от возраста в общей группе пациентов.
Таблица 3. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от возраста по группам
равнения.
Возраст Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Возраст < 40 лет 4,66 лет 14 3 11 78,6%
Возраст > 40 лет 2,41 лет 11 7 4 36,4%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
В группе больных в возрасте более 40 лет показатель 2-летней, 5-летней и 9-летней общей кумулятивной выживаемости составил 63,6%9 (п=7), 45,5% (п=5) и 45,5% (п=5), а в группе больных до 40 лет, соответственно, 85,7% (п=12), 78,6% (п= 11) и 78,6% (п=11). При этом различия оказались статистически значимыми (р=0.041) (рисунок 3).
Рисунок 3. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от возраста. Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от наличия в клинической картине заболевания эписиндрома. У
пациентов с супратенториальной локализацией часто первыми проявлениями болезни бывает развитие эписиндрома, а иногда до начала специального лечения в клинической симптоматике приступы судорог остаются единственным проявлением глиом головного мозга низкой степени
злокачественности. Нами
проведен анализ двух групп пациентов с супратенториальной локализацией процесса, с наличием и отсутствием в клинической картине заболевания судорожного синдрома. Как видно из таблицы 4, медиана наблюдения пациентов с отсутствием приступов судорог до начала лечения составляет 1,52 лет, что почти в 3 раза меньше медианы наблюдения (4,37 лет) у пациентов с наличием в клинической симптоматике судорожного синдрома.
Таблица 4. Распределение больных с ГНСЗ супратенториальной локализации в зависимости от наличия в клинической картине заболевания эписиндрома по группам равнения.
Наличие эписиндрома в клинической картине заболевания Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Отсутствует 1,52 лет 7 5 2 28,6%
Присутствует 4,37 лет 11 2 9 81,8%
Все пациенты 3,17 лет 18 7 11 61,1%
Как следует из рисунка 4, показатель 2-летней, 5-летней и 9 летней выживаемости у пациентов в группе с отсутствием эписиндрома и в группе с его наличием составил 28,6%
(n=2), 28,6% (n=2), 28,6% (n=2) и 90,9% (n=10), 81,8% (n=9), 81,8% (n=9), соответственно (р=0.011).
Рисунок 4. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ супратенториальной локализацией, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от наличия в клинической картине эписиндрома.
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от дебюта опухолевого заболевания. Острый
дебют опухолевого заболевания с развитием клиники инсульта (до постановки диагноза по данным нейровизуализации - КТ/МРТ) рассматривался нами как независимый прогностический признак, в связи с отсутствием четкой корреляции с ИК наблюдаемых пациентов. Следует отметить, что в группу больных с острым началом заболевания не были включены те пациенты, у которых манифестация опухолевого процесса происходила с приступа судорог (симптоматическая эпилепсия). Единственным критерием отбора пациентов в разные группы являлось наличие на первоначальном этапе постановки диагноза подозрения на развитие острого нарушения мозгового кровообращения. Как
следует из таблицы 5, пациентов в группе с острой манифестацией опухолевого процесса было 4 человека, а пациентов в группе с постепенным развитием очаговой неврологической симптоматики (в том числе пациентов, у которых процесс дебютировал с эписиндрома) был 21пациент. При этом медиана периода наблюдения больных с острым дебютом заболевания составила 1,58 лет, что в 3 раза больше медианы периода наблюдения пациентов с постепенным развитием очаговой неврологической симптоматики, которая составила 4,58 лет
Таблица 5. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от дебюта опухолевого
заболевания по группам сравнения.
Дебют опухолевого заболевания Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Постепенное развитие неврологической симптоматики 4,58 лет 21 7 14 66,7%
Острая манифестация опухолевого процесса 1,58 лет 4 3 1 25,0%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
По данным полученным в ходе наблюдения, более 2 лет прожили 25% (п=1) пациентов с псевдоинсультным началом заболевания от общего количества человек группе, а среди больных, у которых заболевание развивалось постепенно, более 2 лет прожили 85,7% (п=18) пациентов от общего их количества в группе (рисунок 5). При этом, различия оказались статистически значимыми (р=0.023).
Рисунок 5. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от дебюта опухолевого заболевания.
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от локализации опухолевого процесса. В
современные стандарты лечения внутричерепных глиом низкой степени злокачественности не включены образования с субтенториальной локализацией, а именно опухоли ствола головного мозга и мозжечка. При этом особенностью локализации процесса в данной анатомической области является зачастую невозможность проведения хирургического лечения, а иногда и стереотаксической биопсии в связи с высокой вероятностью летального исхода. Однако в ряде случаев, у пациентов с ГНСЗ с супратенториальной локализацией удается диагностировать опухолевый процесс уже на поздней стадии его развития на фоне большого объема поражения вещества головного мозга, а нередко и с поражением глубинных структур с переходом процесса на противоположное полушарие, что также делает нецелесообразным проведение хирургической операции. При этом, современные подходы к проведению химиолучевого лечения у данной категории больных с супратенториальной и субтенториальной локализацией образования не имеют принципиальных
различий. С
учетом вышесказанного, нами проведена оценка значимости локализации опухолевого процесса у пациентов с ГНСЗ, как независимого прогностического фактора, способного оказать влияние на результаты специального лечения. При этом в группах больных с субтенториальной локализацией (п=7) и супратенториальной локализацией (п=18) опухолевого процесса (таблица 6) общая 2-летняя выживаемость составила 100% (п=7) и 66,7% (п= 11), а 5-летнняя и 9-летняя общая выживаемость составила 71,4% (п=5), 71,4% (п=5) и 61,1% (п=11), 61,1% (п=11), соответственно (р=0.638) (рисунок 6).
Таблица 6. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от локализации опухолевого образования по группам сравнения._
Цензурированные
Локализация опухолевого образования Медиана наблюдения Число больных Число умерших N Процент
Субтенториальная 5,02 лет 7 3 4 57,1%
Супратенториальная 3,17 лет 18 7 11 61,1%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60%
Рисунок 6. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости локализации опухолевого образования.
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от размеров опухолевого процесса. Для
внутричерепных глиом вопрос о понятии «размеры опухоли» в настоящее время остается не до конца решенным в силу их диффузного роста и отсутствия четкой границы со здоровыми тканями нервной системы. В ходе нашего исследования оценивали визуализируемую часть объемного образования по МРТ (режимы Т1, Т1 с контрастом, Т2, FLAIR), и при этом зона перифокального отека в размеры опухолевого процесса не включалась. Все
больные были разделены на 2 группы в зависимости от максимального линейного (вертикальный, поперечный или передне-задний) размера опухолевого образования в пределах 6 или более см. При этом группа пациентов с максимальными линейными размерами опухоли 6 и более см составила 15 человек, а с размерами до 6 см - 10 человек. Как следует из рисунка 7, при ГНСЗ достаточно высокие показатели выживаемости наблюдались в группе пациентов с максимальными размерами опухолевого образования до 6 см. В то же время среди нескольких пациентов с максимальными размерами 6 и более сантиметров продолжительность жизни достигла 8-10 лет.
Рисунок 7. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от размеров опухолевого образования. _
В целом, в группе пациентов с размерами опухолевого образования до 6 см показатель 2-летней, 5-летней и 9-летней кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости составил, соответственно, 100% (n=10), 90% (n=9) и 90% (n=9) от общего количества пациентов в группе. Среди пациентов с размерами опухолевого образования 6 и более см показатель 2-летней, 5-летней и 9-летней кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости составил, соответственно, 60,0% (n=9), 46,7% (n=7) и 46,7% (n=7) от всех пациентов в группе. При этом, медиана наблюдения в группе пациентов с размерами
опухоли до 6 см составила 4,80 лет, что в 2 раза больше медианы наблюдения в группе с размерами опухоли более 6см (медиана наблюдения 2,41лет) (таблица 7). Полученные различия оказались достоверно значимыми (р=0.016).
Таблица 7. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от размеров опухолевого
образования по группам сравнения.
Размер опухолевого образования Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Размер опухоли< 6см 4,80 лет 10 2 8 80,0%
Размер опухоли> 6см 2,41 лет 15 8 7 46,7%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от перехода опухоли через среднюю линию головного
мозга.
Как уже упоминалось выше, у пациентов с супратенториальной локализацией опухолевого процесса при поражении глубинных структур головного мозга с переходом образования на противоположное полушарие выполнение хирургической операции бывает затруднено, что несомненно влияет на итоговый результат
лечения. Нами
проведена оценка значимости перехода опухоли через среднюю линию как независимого прогностического фактора. Распределение пациентов по группам сравнения представлено в таблице 8.
Таблица 8. Распределение больных с ГНСЗ супратенториальной локализации в зависимости от перехода опухоли через среднюю линию головного мозга по группам сравнения.
Переход опухоли через среднюю линию Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Присутствует 4,23 лет 12 2 10 83,3%
Отсутствует 1,58 лет 6 5 1 16,7%
Все пациенты 3,17 лет 18 7 11 61,1%
Как видно из таблицы 8, среди пациентов с супратенториальной локализацией по данным нейровизуализации у 12 человек отмечался переход через среднюю линию головного мозга, а у 6 - он отсутствовал. При этом медиана наблюдения в группе пациентов с переходом опухолевого образования через среднюю линию головного мозга составила 1,58лет, что более чем в 2 раза меньше медианы наблюдения в группе без смещения срединных структур головного мозга (р=0.009).
В целом, показатель 2-летней, 5-летней и 9-летней общей кумулятивной выживаемости среди пациентов с отсутствием смещение срединных структур головного мозга составил 83,3% (п=10), 83,3% (п=10) и 83,3% (п=10), а у пациентов без перехода опухоли через среднюю линию значение показателя 2-летней, 5-летней общей кумулятивной выживаемости - 33,3% (п=2) и 16,7% (п=1), соответственно. При этом ни один из больных из этой группы не дожил до 6 лет (рисунок 8).
Рисунок 8. Показатель распределения больных с ГНСЗ супратенториальной локализации, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от размеров опухолевого образования. _
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от морфологических особенностей опухолевого
образования
Внутричерепные глиомы низкой степени злокачественности по своей природе и морфологическим особенностям представляют весьма неоднородную группу опухолей. По классификации Всемирной организации здравоохранения опухолей ЦНС выделяют несколько гистологических вариантов внутримозговых ГНСЗ, обладающих разной степенью злокачественности (Ассоциация нейрохирургов России, 2013; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2014; Louis and al., 2007). В частности, в наше исследование включены опухоли со следующей гистологической картиной: диффузная астроцитома, олигодендроглиома и олигоастроцитома (степень
злокачественности Grade II). Все пациенты были разделены на 2 группы: диффузная астроцитома и опухоли, которые в своей структуре имели олигодендроглиальный компонент. Распределение пациентов по группам отражено в таблице 9.
Таблица 9. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от морфологических особенностей опухолевого образования по группам сравнения.
Гистология
Медиана наблюдения
Число больных
Число умерших
Цензурированные
N
Процент
Астроцитома 2,85 лет 16 8 8 50,0%
Олигодендроглиома + Олигоастроцитома 4,74 лет 9 2 7 77,8%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
Как видно из таблицы 9, медиана наблюдения пациентов в группе с чистыми астроцитомами составила 2,85 лет, а в группе с пациентами, у которых по данным гистологического исследования были выявлены олигоастроцитома и олигодендроглиома 4,74 лет. При этом показатель 2-летней, 5-летней и 9-летней общей болезнь специфической выживаемости составил 68,8% (п=11), 50,0% (п=8) и 50,0% (п=8) для больных с чистой астроцитомой и, соответственно, 88,9% (п=8), 88,9% (п=8) и 88,9% (п=8) для больных с опухолями, имеющими олигодендроглиальный компонент (рисунок 9). Однако при этом достоверных различий по данным статистического анализа получено не было (р=0.114).
Рисунок 9. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от морфологических особенностей опухолевого образования.
Общая выживаемость больных с ГНСЗ в зависимости от объема хирургического вмешательства.
Для ГНСЗ остается не до конца решенным вопрос о роли степени резекции опухолевого образования. В нашем исследовании мы провели оценку значимости наличия или отсутствия хирургического вмешательства на 1 этапе комбинированного или комплексного лечения у пациентов данной нозологической группы, а также оценили влияние степени резекции опухоли на результаты лечения. Необходимо отметить, что по данным статистического анализа наличие хирургического вмешательства с тотальным или субтотальным удалением опухолевого образования не оказалось достоверно значимым ф=0,132) (рисунок 10). При этом, степень резекции опухолевого образования также не оказала достоверно значимого влияния на общую выживаемость пациентов (р=0,320) (рисунок 11). Значение медианы периода наблюдения представлено в таблице 10 и таблице 11.
Таблица 10. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от наличия хирургической
операции на 1 этапе комбинированного или комплексного лечения.
Хирургическая операция Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Операции не было 2,90 лет 10 6 4 40,0%
Операция была 4,37 лет 15 4 11 73,3%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
Рисунок 10. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от наличия хирургической операции на 1 этапе комбинированного или комплексного лечения.
Таблица 11. Распределение больных с ГНСЗ в зависимости от степени резекции опухолевого образования._
Степень резекции опухоли Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
СТБ 2,90 лет 10 6 4 40,0%
Субтотальная резекция 4,74 лет 11 3 8 72,7%
Тотальная резекция 3,81 лет 4 1 3 75,0%
Все пациенты 4,09 лет 25 10 15 60,0%
Рисунок 11. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера в зависимости от степени резекции опухолевого образования.
Оценка прогностической значимости модели ЕОЯТС для ГНСЗ с выделением благоприятной и неблагоприятной прогностической
групп Согласно
проспективному рандомизированному исследованию БОЯТС было выделено 5 прогностически неблагоприятных факторов для ГНСЗ с супратенториальной локализации до начала лечения: чистая астроцитома, возраст > 40 лет, неврологический дефицит, размер опухоли > 6см, переход опухоли через среднюю линию головного мозга. При наличии у пациента каждого неблагоприятного прогностического признака начислялся 1 балл, за наличие благоприятного прогностического признака - 0 баллов. При этом пациенты с суммой баллов от 0 до 2 были отнесены к прогностически благоприятной группе, а пациенты с суммой балов от 3 до 5, соответственно. к прогностически неблагоприятной (Р1§пай1 й а1., 2002). Нами
проведен анализ исследуемой группы пациентов по аналогичным прогностическим признакам и при этом разделение пациентов по группам также соответствовало критериям модели БОЯТС. В то же время опухоли с субтенториальной локализацией не включались в данный анализ. Распределение по группам сравнения представлено в таблице 10.
Таблица 10. Распределение больных с ГНСЗ по группам риска.
Группы риска Медиана наблюдения Число больных Число умерших Цензурированные
N Процент
Прогностически благоприятная группа (0-2 балов) 4,37 лет 11 1 10 90,9%
Прогностически неблагоприятная группа (3-5 балов) 1,52 лет 7 6 1 14,3%
Все пациенты 3,17 лет 18 7 11 61,1%
Как следует из таблицы 10 медиана наблюдения в неблагоприятной прогностической группе (1,52 лет) существенно отличалась от медианы наблюдения в благоприятной прогностической группе (4,37 лет), причем разница в значениях составила почти 3 раза. Показатель кумулятивной общей 2-летней и 5-летней выживаемости в неблагоприятной прогностической группе составил 14,3% (п=1) и 14,3% (п=1), соответственно и при этом до 10 лет никто из наблюдаемых пациентов не дожил. В то же время в благоприятной прогностической группе показатель кумулятивной общей 2-х, 5-и и 9-летней выживаемости составил, соответственно, 90,9% (п=10), 90,9% (п=10) и 90,9% (п=10) (рисунок 10). При этом различия оказались статистически значимы (р=0.001).
Рисунок 12. Показатель кумулятивной общей болезнь специфической выживаемости больных с ГНСЗ, рассчитанный методом Каплан-Майера для благоприятной и неблагоприятной прогностических групп риска.
Обсуждение результатов Результаты
проведенного исследования свидетельствуют о значимости ранее выделенных прогностических факторов для глиом низкой степени злокачественности, таких как функциональное состояние, неврологический дефицит, возраст, переход опухоли через среднюю линию головного мозга, размер опухолевого образования. В тоже время определенных различий при анализе групп сравнения по морфологическим особенностям опухолевых образований и по объему хирургического вмешательства получено не было. Данное обстоятельство может свидетельствовать в какой-то степени о недостаточно большой выборке пациентов.
Следует также отметить, что модель, предложенная EORTC с разделением пациентов на благоприятную и неблагоприятную прогностические группы в нашем ретроспективном анализе показала весьма высокую значимость. Возможно, в будущем данная модель может стать основой для отсутствующей в настоящее время общепринятой системы стадирования глиом низкой степени злокачественности.
Хотелось бы также подчеркнуть и тот факт, что анализ влияния на итоговый результат лечения супратенториальной или субтенториальной локализации объемного образования показал отсутствие значимости данного прогностического фактора, и скорее всего, даже при увеличении выборки пациентов различия в этих группах сравнения будут недостоверными. Вместе с тем, наличие эписиндрома в клинической картине заболевания до начала лечения и постепенное развитие неврологической симптоматики без острой манифестации опухолевого процесса, показали свою практическую значимость, что позволяет отнести их к благоприятным прогностическим факторам, в то время, как острый дебют заболевания с развитием клиники инсульта и отсутствие эписиндрома в клинической картине заболевания свидетельствуют, по всей видимости, о том, что процесс имеет более агрессивное течение.
Список литературы:
1. Ассоциация нейрохирургов России. Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. // Москва. 2013. [URL:http://ruans.org/Files/Pdf/Guidelines/tumors.pdf (Дата обращения: 05.06.2015г.)]
2. Дяченко А.А., Субботина А.В., Измайлов Т.Р. и др. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга: (обзор литературы) // Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии", 2013, №1 [URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/valkov1_v13.htm (Дата обращения: 29.03.2013г.)
3. Дяченко А.А., Субботина А.В., Измайлов Т.Р. и др. Выживаемость больных первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы в Архангельской области в 2000-2011 гг.: популяционное когортное исследование. // Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии", 2013, №13 [URL:http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/dyachenko2_v13.htm (Дата обращения: 01.06.2013г.)]
4. Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными опухолями головного мозга. // Москва. 2014. [URL: http://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/32vz-rek.pdf (Дата обращения: 05.06.2015г.)]
5. Измаилов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Опухоли головного мозга. Общие принципы современной диагностики и лечения // Поволжский Онкологический Вестник, 2010, №3, С.9-14.
6. Измаилов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Отдаленные результаты лечения при опухолях головного мозга 3 - 4 степени злокачественности // Вопросы онкологии, 2010, Т.56, №5, С.565-570.
7. Измайлов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В Развитие нейрохирургической службы в России // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской
помощи, 2012, №1, С. [URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/izm_v12.htm (Дата обращения: 20.06.2012)]
8. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015.
9. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSCCO) / под редакцией В.М. Моисеенко. - М.: Общество онкологов-химиотерапевтов, 2014. - Стр. 48-74.
10. Berger MS, Deliganis AV, Dobbins J and Keles GE: The effect of extent of resection on recurrence in patients with low grade cerebral hemisphere gliomas. Cancer. 74:1784-1791. 1994.
11. Buckner JC, O'Fallon JR, Dinapoli RP et al. Prognosis in patients with anaplastic oligoastrocytoma is associated with histologic grade // J Neurooncol. 2007 Sep;84(3):279-86. Epub 2007 Apr 13.
12. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004-2008 // URL http://www.cbtrus.org/2012-NPCR-SEER/CBTRUS_Report_2004-2008_3-23-2012.pdf (дата обращения 28.12.2012).
13. Claus EB, Horlacher A, Hsu L, et al: Survival rates in patients with low-grade glioma after intraoperative magnetic resonance image guidance. Cancer. 103:1227-1233. 2005.
14. Curran WJ Jr, Scott CB, Horton J, Nelson JS, Weinstein AS, Fischbach AJ, Chang CH, Rotman M, Asbell SO, Krisch RE, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. // J Natl Cancer Inst. 1993 May 5;85(9):704-10.
15. Gorlia T, van den Bent MJ, Hegi ME, Mirimanoff RO, Weller M, Cairncross JG, Eisenhauer E, Belanger K, Brandes AA, Allgeier A, Lacombe D, Stupp R. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3. // Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):29-38. Epub 2007 Dec 21.
16. Hottinger AF, Yoon H, DeAngelis LM. Neurological outcome of long-term glioblastoma survivors // J Neurooncol. 2009 Dec;95(3):301-5. Epub 2009 Jun 26.
17. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D. and al. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. IARC: Lyon, 2007.
18. Nader Pouratian, David Schiff. Management of Low-Grade Glioma. // Curr Neurol Neurosci Rep. 2010 May; 10(3): 224-231.
19. National Comprehensive Cancer Network Guidelines/ version 1.2015 // [URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf (Дата обращения: 05.06.2015г.)]
20. Pignatti F, van den Bent M, Curran D et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. // J Clin Oncol. 2002. Apr 15; 20(8): 2076-84.
21. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, et al: Prospective randomized trial of low versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 20:2267-2276. 2002.
22. Shaw E. , Berkey S., Coons D. Initial' report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802: Prospective studies in* adult low-grade glioma (LGG) // J. Clin. Oncol. 2006. - № 18S. - P. 1500.
23. Shibamoto Y, Kitakabu Y, Takahashi M, et al: Supratentorial low-grade astrocytoma. Correlation of computed tomography findings with effect of radiation therapy and prognostic variables. Cancer. 72:190-195. 1993.
24. Soffietti R, Baumert BG, Bello L et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force. Eur J Neurol 2010; 17: 1124-33.
25. Spych M, Gottwald L, Jesien-Lewandowicz E, Sztajer S, Fijuth J. Response to postoperative radiotherapy as a prognostic factor for patients with low-grade gliomas. Oncol Lett. 2012 Sep;4(3):455-460. Epub 2012 Jun 14.
26. Stupp G; ESMO Guidelines Working Group. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice R, Brada M, van den Bent MJ, Tonn JC, Pentheroudakis Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Ann Oncol. 2014. Sep;25 Suppl 3:iii93-101.
27. Van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, et al: Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomized trial. Lancet. 366:985-990. 2005.
