CC BY
75
#
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИСХОДНОГО УРОВНЯ... | 63
УДК 616.8+616.431-006-037:577.1.08
1 2 12 2 2 Г.С. Емельянова , В.А. Горбунова , Н.В. Любимова , Н.Ф. Орел , A.A. Маркович , В.Ю. Сельчук
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ИСХОДНОГО УРОВНЯ ХРОМОГРАНИНА А У БОЛЬНЫХ НЭО
1МГМСУ имени А.И. Евдокимова, Москва 2ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина», Москва
Контактная информация
Емельянова Галина Сергеевна, старший лаборант кафедры онкологии адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(903)199-19-48; e-mail: docgalina@mail.ru
Статья поступила 08.04.2014, принята к печати 16.04.2014.
Резюме
Цель данного исследования - изучение прогностического значения исходного уровня хромогранина А в крови больных распространенными секретирующими высокодифференцированными НЭО, получающих биотерапию.
Представлены результаты применения биотерапии у 69 больных высокодифференцированными распространенными НЭО. Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, при котором получаемые различия в выживаемости без прогрес-сирования носили статистически значимый характер, он составил 200 Ед/л.
В соответствии с полученными данными можно сделать вывод о том, что больные с исходным уровнем (до начала лечения) хромогранина А в крови ниже 200 Ед/л будут иметь лучший прогноз в отношении ВДП.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, биохимические маркеры, хромогранин А.
G.S. Emelianova1, V.A. Gorbunova2, N.V. Lubimova1, N.F. Orel2, A.A. Markovich2, V.Yu. Selchuk2 PROGNOSTIC SIGNIFICANCE
OF DYNAMICS BASELINE CHROMOGRANIN A NEUROENDOCRINE TUMOR PATIENTS
1Moscow state university of medicine and dentistry
2FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
Abstract
The purpose of this research - the study of the prognostic value of baseline CgA in the blood of patients with common secreting highly differentiated NETs receiving biotherapy .The results of application of biotherapy in 69 patients with highly differentiated NETs common. Step method of increasing the value of chromogranin A, starting with the upper limit of normal, was allocated the lowest level at which the obtained differences in progression-free survival were of statistically significant character, he was 200 U / l .In accordance with the data obtained , we can conclude that patients with baseline ( prior to treatment ) Blood CgA below 200 IU / l would be the best estimate for the TTP.
Key words: neuroendocrine tumors, biochemical markers, chromogranin A.
Введение
Среди многообразия злокачественных опухолей выделяется группа новообразований различной локализации, способных синтезировать биологически активные вещества, и которые могут проявлять себя особыми клиническими симптомами. Источником этих гормонально-активных веществ являются клетки, относящиеся к диффузной эндокринной системе, концепцию существования которой в конце 1970-х гг. выдвинул английский гистохимик Пирс [9].
В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочно-кишечного тракта до сих пор используют несколько синонимов. Оберн-дорфер в 1907 г. предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением [8]. Термин «карциноид» в 2000 г. был заменен определением «эндокринная опухоль» согласно классификации НЭО ЖКТ ВОЗ [10]. В настоящее время термин «карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких. Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома».
По данным реестра SEER в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 года составила 5,25 случаев на 100 000 населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет [11]. Наиболее частая локализация (66 %) - желудочно-кишечный тракт, около 30 % НЭО встречаются в бронхопуль-мональной системе. НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным того же регистра половина больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы. В РФ до сегодняшнего дня нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма [1].
Секреторные свойства НЭО были подтверждены еще в 1950-х гг. при исследованиях сыворотки крови и мочи больных с проявлениями кар-циноидного синдрома. Выделение серотонина (промежуточного метаболита Три) из опухоли привело к пониманию того, что этот биогенный амин и конечный продукт его метаболизма экскретируемая с мочой 5-оксииндолилуксусная кислота, связаны с проявлением карциноидной симптоматики.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ф
64 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИСХОДНОГО УРОВНЯ...
Эти опухоли синтезируют большое количество биологически активных веществ, таких как серотонин, хромогранины А, В и С, НСЕ, 5-гидрокситриптофан, инсулин, АДГ, вазоактивные интестинальные пептиды, гормон роста, нейропеп-тиды, аденокортикотропный гормон, гастрин, панкреатический полипептид, кальцитонин, рилизинг-гормон, тахикинины.
Однако особое место в группе общих маркеров НЭО занимает хромогранин А, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А относится к боль-
шому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринны-ми клетками. ЕКЕТ8 рекомендует хромогранин А как обязательный маркер для биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Этот маркер характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95 %), подвздошной кишки (80 %), синдроме множественных эндокринных неоплазий (78 %), бронхолегочной системы (70 %), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость хромогранина А от распространенности процесса [6].
Таблица
Показатель Абс. %
Пол
Мужчины 19 27
Женщины 50 73
Возраст, лет
Медиана 57
Диапазон 19-80
Grade
G1 (Ki-67= 0-2%) 17 25
G2a (Ki-67= 3-20%) 36 52
G3 (Ki-67>20%) 2 3
Gx (цитологическая верификация) 14 20
Локализация первичного очага
Тимус и легкое 8 11
Поджелудочная железа 17 25
ЖКТ 27 39
НПО 17 25
Распространенность
Печень 53 76
Кости 11 16
Лимфоузлы 9 13
Легкие 8 11
Брюшина 7 10
Мягкие ткани 1 1.5
Селезенка 1 1.5
Число зон поражения
1 48 70
>1 21 30
Лечение
Пролонгированный октреотид 37 53.6
Пролонгированный октреотид+иммунотерапия 32 46.4
Доза АС
20 мг 24 35
30-40 мг 45 65
Цитостатическая терапия в анамнезе
Да 26 38
Нет 43 62
§ ю
3 о.""
1- хромогранин А ниже 200 ЕД/л
2- хромогранин А выше 200 ЕД/л
р=0.02
Рис. Медиана ВДП у больных в зависимости от исходного уровня хромогранина А.
12,0 24,0 30,0 48,0 60,0 72,0 64,0
Время до прогрессирования(мес)
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
#
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИСХОДНОГО УРОВНЯ... 1 65
По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ при обследовании 55 больных гастро-энтеропанкреатическими НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 гг., секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [2].
Зарубежные исследования показали, что уровень хромогранина А у больных НЭО имеет прогностическое значение: высокий уровень этого маркера ассоциирован с худшей выживаемостью [3-5; 7].
Материалы и методы
Клиническая часть исследования проводилась на базе отделений химиотерапии и амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».
В исследование вошли данные о больных с морфологически подтвержденным диагнозом ней-роэндокринной опухоли, как ранее нелеченые, так и получавшие лечение. Больные с цитологически подтвержденным диагнозом НЭО, имели очевидные проявления карциноидного синдрома - клинические и биохимические. У больных, которые получали данное лечение не в 1 линии, было зарегистрировано прогрессирование, либо отмечалось повышение биохимических маркеров и недостаточный контроль симптомов «карциноидного синдрома». Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс. Предшествующая цитостати-ческая терапия включала режимы с аранозой, схемы XELOX или ЕР.
Всего лечение получали 69 человек. Проводилась биотерапия: аналоги соматостатина пролонгированного действия в дозе 20 мг и 30-40 мг в монорежиме и в сочетании с интерфероном альфа в дозе 3 млн Ед 3 раза в неделю п/к.
Оценка ответа опухоли на лечение проводилась в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, v. 1.0).
До начала лечения и каждые последующие 3 мес лечения проводилось контрольное обследование: КТ или УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических узлов, КТ или рентгенография грудной клетки. В случае поражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы.
Основным оцениваемым показателем было ВДП, которое представляло собой промежуток времени от начала лечения до прогрессирования процесса или смерти, связанной с опухолью.
Литература
Определение хромогранина А проводилось в лаборатории клинической биохимии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина», использовались тест-системы Chromogranin A ELISA kit (DAKO). Взятие крови всем больным производилось в утренние часы натощак. Рекомендуемая норма для хромогранина А составила 18 Ед/л.
На момент начала лечения хромогранин А был определен у 62 пациентов. Повышение маркера наблюдалось у 55 больных (88,7 %), у 7 (11,3 %) уровень хромогранина А был в норме.
В таблице представлена характеристика больных, включенных в исследование.
Результаты
Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился уровень хромогранина А в крови выше 200 Ед/л.
Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, при котором получаемые различия в выживаемости без прогрессирования носили статистически значимый характер - 200 Ед/л.
Больные, у которых уровень хромогранина А в крови на момент начала лечения был более 200 Ед/л прогрессировали в первый год лечения чаще, чем больные с исходным уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л. Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 69 и 93 % соответственно, медиана ВДП составила 19 и 29 мес., различие статистически (р=0,02) значимо (см. рисунок).
Заключение
Была выявлена зависимость медианы ВДП от исходного уровня хромогранина А. Больные, у которых уровень в крови хромогранина А на момент начала лечения был более 200 Ед/л прогрессировали в первый год лечения чаще, чем пациенты с исходным уровнем маркера ниже 200 Ед/л. Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 69 и 93 % соответственно, медиана ВДП составила 19 и 29 мес., различие статистически значимо (р=0,02).
В соответствии с полученными данными, можно сделать вывод о том, что больные с исходным уровнем (до начала лечения) хромогранина А в крови ниже 200 Ед/л будут иметь лучший прогноз в отношении ВДП при проведении биотерапии.
1. Горбунова В.А., Егоров А.В., Кочатков А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения. - М.: Б.И., 2009. - 196 с.
2. Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович А.А. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты // Вестник Московского онкологического общества. -2010. - 10. - С. 6-8.
3. Ardill J.E. Circulating markers for endocrine tumors of the gastroenteropancreatic trac // Ann Clin Biochem. - 2008. - 45. - P. 539-59.
4. Arnold R., Wilke A., Rinke A. et al. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - 6. - P. 820-7.
5. Janson E.T., Holmberg L., StridsbergM. et al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center // Ann Oncol. - 1997. - 8. - P. 685-90.
6. Kolby L., Bernhardt P., Sward C. et al. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume // Regul. Pept. - 2004. - 120(1-3). - P. 269-73.
7. Modlin I.M., Gustafsson B.I., Moss S.F. et al. Chromogranin A - biological function and clinical utility in neuroendocrine tumor disease // Ann Surg Oncol. - 2010. - 17. - P. 2427-43.
8. Obendorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms // Frankf Z Pathol. - 1907. -1. - P. 425-9.
№ 2/tom 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ф
66 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИСХОДНОГО УРОВНЯ...
9. Pearse A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. - 1969. - 17. - P. 303-13.
10. Solcia E., Kloppel G.., Sobin L. World Health Organization: International Histological Classification of Tumors: Histological Typing of Endocrine Tumors. - Berlin: Springer, 2000.
11. Yao J-C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States // J Clin Oncol. - 2008. - 26. - P. 3063-72.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
AC - аналоги соматостатина
ВДП - время до прогрессирования
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
КТ - компьютерная томография
НСЕ - нейрон -специфическая енолаза
НЭО - нейроэндокринные опухоли
УЗИ - ультразвуковое исследование
ENETS - European Neuroendocrin Tumors Studi society
Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей SEER - Surveillance, Epidemiology, and End Results
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
