CC BY
11
© Коллектив авторов, 2023
Иванов М.Ф.1, Балмасова И.П.2, Жестков А.В.1, Константинов Д.Ю.1, Малова Е.С.3
Прогностическое значение фенотипических изменений лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099, г. Самара, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
3 Общество с ограниченной ответственностью Медицинская компания «Гепатолог», 443063, г. Самара, Российская Федерация
Резюме
Введение. Хантавирусы широко распространены в природе, поражая животных и формируя природные резервуары. У людей, проживающих в зоне природных очагов, эти вирусы чаще всего вызывают геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС) - тяжелое заболевание с поражением сосудов и почек при большой вероятности летального исхода, имеющее огромное медико-социальное значение.
Цели - иммунопатогенетическое обоснование роли отдельных субпопуляций лимфоцитов в развитии ГЛПС тяжелого течения и разработка на этой основе критериев прогнозирования тяжести течения в начальный период заболевания.
Материал и методы. Были обследованы 37 человек, у 24 из них была диагностирована ГЛПС (у 16 пациентов - среднетяжелого течения, у 8 пациентов - тяжелого). Остальные 15 человек были клинически здоровы и составили группу сравнения. Всем обследованным лицам в первые дни заболевания выполнялась проточная цитофлуори-метрия клеток крови с определением фенотипа лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета.
Результаты. В процессе исследования было установлено, что у пациентов наблюдались два типа иммунологических сдвигов в зависимости от степени тяжести, которую принимала впоследствии ГЛПС. При тяжелом течении заболевания отмечено снижение соотношения содержания Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) (СБ3+СБ4+/ СБ3+СБ8+) среди лимфоцитов крови, а также рост соотношения содержания ККв2Б+-ЦТЛ и СБ8+-Трег (СВ3+СВ8+СВ314+/СВ3+СБ8+РохР3+). Последнее соотношение оказалось более диагностически значимым и получило название цитотоксическо-регулятор-ного индекса (ЦРИ). При ЦРИ > 2,4 рекомендуется относить пациента с ГЛПС к группе риска развития тяжелого течения заболевания.
Заключение. Полученные результаты создают научную и клинически значимую основу для прогнозирования ГЛПС тяжелого течения, используя соотношение содержания КК02Б+-ЦТЛ и СБ8+-Трег среди лимфоцитов крови, что должно быть уточнено в дальнейшем при обследовании большей выборки пациентов.
Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом; тяжесть течения; цитотоксические Т-лимфоциты; регуляторные Т-клетки; рецептор МК02Б
Статья получена 12.11.2022. Принята в печать 16.01.2023.
Для цитирования: Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В., Константинов Д.Ю., Малова Е.С. Прогностическое значение фенотипических изменений лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Иммунология. 2023; 44 (2): 181-190. Б01: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-181-190
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В.; сбор и обработка материала - Иванов М.Ф., Константинов Д.Ю.; статистическая обработка - Иванов М.Ф.; написание текста - Иванов М.Ф.; редактирование - Балмасова И.П., Малова Е.С.
Для корреспонденции
Иванов Михаил Федорович -кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Ivanov M.F.1, Balmasova I.P.2, Zhestkov A.V.1, Konstantinov D.Yu.1, Malova E.S.3
Prognostic significance of phenotypic changes of lymphocytes in hemorrhagic fever with renal syndrome
1 Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 443099, Samara, Russian Federation
2 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine & Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
3 Limited Liability Medical company «Hepatologist», 443063, Samara, Russian Federation
Abstract
Introduction. Hantaviruses are widespread in nature, affecting animals and forming natural reservoirs. In people living in natural foci, these viruses most often cause hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) - a serious disease with vascular and kidney damage with the likelihood of death, which has medical and social significance.
Aims - immunopathogenic substantiation of the role of certain lymphocyte phenotypes in the development of severe HFRS and the development of criteria for predicting the severity of the course in the initial period of the disease.
Material and methods. 37 people were examined, among whom 24 people were diagnosed with HFRS (16 patients of moderate course and 8 patients of severe course). The remaining 15 people were clinically healthy and made up the comparison group. All persons in the first days of the disease were examined by flow cytometry of the blood сells with the determination of lymphocyte phenotypes in the innate and adaptive immunity.
Results. It was found that two types of immunological shifts, depending on the HFRS severity, were observed. In the severe course of the disease, there was a decrease in the ratio of T-helper/CTL (CD3+CD4+/CD3+CD8+), as well as an increase in the ratio of NKG2D+ CTL/CD8+ Treg (CD3+CD8+CD314+/CD3+CD8+FoxP3+). The ratio of NKG2D+ CTL/CD8+ Treg was more diagnostically significant and was called the cytotoxic-regulatory index (CRI). If the patients in HFRS had CRI > 2.4, it was recommended to be attributed them to the risk group for the development of a severe course of the disease.
Conclusion. The results create a scientific and clinically significant basis for predicting severe HFRS using the ratio of NKG2D+ CTL and CD8+ Treg that should be clarified further in a larger group of patients.
Keywords: hemorrhagic fever with renal syndrome; severity of the course; cytotoxic T-lymphocytes; regulatory T-cells; receptor NKG2D
Received 12.11.2022. Accepted 16.01.2023.
For citation: Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V., Konstantinov D.Yu., Malova E.S. Prognostic significance of phenotypic changes of lymphocytes in hemorrhagic fever with renal syndrome. Immunology. 2023; 44 (2): 181-90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-181-190 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Concept and design of the study - Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V.; data collection and processing - Ivanov M.F., Konstantinov D.Yu.; statistical data processing - Ivanov M.F.; text writing -Ivanov M.F.; article editing - Balmasova I.P., Malova E.S.
For correspondence
Mikhail F. Ivanov -PhD, Associate Professor of the Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology of SamSMU, MOH of Russia, Samara, Russian Federation E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Введение
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острое вирусное природно-очаговое заболевание, характеризующееся системным поражением мелких сосудов, геморрагическим диатезом и поражением почек с развитием острой почечной недостаточности [1, 2].
ГЛПС вызывается РНК-содержащими ханта-вирусами, принадлежащими к роду Orthohantaviruses и включающими, в частности, вирусы Hantaan, Seoul,
Dobrava/Belgrade, Puumala и Tula [3, 4]. На территории России наиболее активный природный очаг расположен в хвойно-широколиственных лесах Приуралья и Среднего Поволжья, где и выполнялось данное исследование. В этом регионе возбудителем заболевания в подавляющем большинстве случаев является вирус Puumala, а основным природным резервуаром служит грызун европейская рыжая полевка. Заболеваемость колеблется от 11,4 до 21,1 на 100 тыс. населения и превышает среднероссийские показатели в 4,2 раза [5].
Тяжесть течения заболевания зависит от варианта хантавируса, при этом летальность колеблется от 1 до 40 % [6]. Одной из основных причин летальных исходов при ГЛПС служит инфекционно-токсический шок [1]. Наиболее легкое течение ГЛПС при минимальной летальности (0,1 %) этиологически обусловлено вирусом Риита1а [7]. Тем не менее даже в последнем случае полное восстановление деятельности почек происходит только у больных легкой формой ГЛПС, а у больных среднетяжелой и тяжелой формами заболевания сохраняются нарушения со стороны как почек, так и гормональных систем, которые восстанавливаются в течение 1-4 лет [8].
Исследователи подчеркивают ведущую роль иммунной системы при ГЛПС, отмечая прямые и опосредованные эффекты хантавирусов при очень широком спектре их клеточных мишеней, в число которых наряду с эндотелиальными и эпителиальными клетками входят макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, нейтро-филы, имеющие непосредственное отношение к развитию иммунного ответа, а также тромбоциты [9]. В связи с этим ГЛПС присуще развитие системного воспаления, сопровождающегося «цитокиновым штормом» [10].
В последние годы особый интерес исследователей прикован к роли лимфоцитов различных фенотипов в иммунопатогенезе ГЛПС [11-13] с акцентом на механизмах, определяющих тяжесть течения инфекционного процесса, в первую очередь на ранних этапах развития заболевания [14-16].
В связи с этим цели данного исследования - им-мунопатогенетическое обоснование роли отдельных субпопуляций лимфоцитов в развитии ГЛПС тяжелого течения и разработка на этой основе критериев прогнозирования тяжести течения в начальный период заболевания.
Материал и методы
Участники исследования. В процессе выполнения работы было обследовано 39 человек, из них были сформированы 2 группы исследования: основная и группа сравнения. В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации от всех обследованных лиц получено информированное согласие на участие в исследовании, а исследование одобрено этическим комитетом СамГМУ (протокол № 204 от 11.12.2019).
В основную группу входили 24 пациента с верифицированным диагнозом ГЛПС, которые наблюдались в Инфекционном отделении №2 1 Клиник Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ). Все эти пациенты поступили в стационар на 2-3-й день заболевания, у 16 из них (9 женщин и 7 мужчин) заболевание впоследствии приняло среднетяжелое течение, а у 8 пациентов (5 женщин и 3 мужчин) - тяжелое. Группа сравнения включала 15 клинически здоровых доноров отделения переливания крови клиник СамГМУ (8 женщин и 7 мужчин). Обследованные были в воз-
расте от 24 до 59 лет при среднем возрасте пациентов в основной группе 45,4 ± 13,8 года, в группе сравнения - 40,7 ± 14,6 года.
Лабораторные исследования. У пациентов с ГЛПС начиная 4-5-го дня заболевания проводилось серологическое исследование в реакции непрямой иммунофлуо-ресценции (РНИФ) с парными сыворотками для верификации диагноза заболевания. Тяжесть течения ГЛПС определяли на основе рекомендуемых критериев [1].
Всем обследованным пациентам, как правило, в день поступления в стационар проводили забор крови для фенотипирования лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии. Исследование проводилось на приборе FACSCanto II (Becton Dickinson, США) с использованием моноклональных антител (МкАт) BD Biosciences (США) в соответствии с инструкцией производителя по применению прибора и МкАт. Были использованы следующие наборы меченных МкАт: стандартизированный набор МкАт BD Multitest 6-Color TBNK Reagent (BD Biosciences, США), содержащий меченные PerCP-Cy5.5 anti-CD45 МкАт, меченные FITC anti-CD3 МкАт, меченные PE-Cy7 anti-CD4 МкАт, меченные APC-Cy7 anti-CD8 МкАт, меченные APC anti-CD19 МкАт, меченные PE anti-CD16/anti-CD56 МкАт, а также МкАт производства IOTest (Beckman Coulter, США) к отдельным маркерам лимфоцитов, несущие флуоресцентные метки с учетом их сочетанного использования: меченные РЕ-Су5 anti-CD3 МкАт, меченные РЕ anti-СD25 МкАт; меченные РЕ-Су5 anti-CD56 МкАт, меченные РЕ anti-CD314 МкАт; меченные FITC anti-FoxP3 МкАт с дополнением пермеабилизирующих компонентов. Относительное содержание лимфоцитов разных фенотипов в крови рассчитывали автоматически по отношению к общему числу лимфоцитов.
Статистическая обработка данных выполнялась на основе пакета статистических программ SPSS (версия 21) в соответствии с инструкцией по применению. Использовался непараметрический подход с применением методов описательной статистики (медиана, минимум, максимум), сравнительной статистики (критерий Манна-Уитни), корреляционного анализа (коэффициент корреляции Спирмена), расчета 95 % доверительных интервалов показателей, ROC-анализа с определением AUC (площади под ROC-кривой).
Результаты
В образцах крови пациентов с ГЛПС на 2-5-й день от начала заболевания с последующим развитием среднетяжелого или тяжелого течения и здоровых доноров исследовались особенности фенотипического состава лимфоцитов (табл.). Определялось процентное содержание В-лимфоцитов (CD19+), Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, CD3+СD8+), НК-клеток (CD3-СD16+CD56+), натуральных киллерных Т-лимфоцитов (НКТ, CD3+CD56+), Т-лимфоцитов, экспрессирую-щих маркер активации CD25 (CD3+CD25+), НК и ЦТЛ, экспрессирующих маркер активации NKG2D (CD3-
Фенотипический состав лимфоцитов крови у пациентов с ГЛПС разной степени тяжести в ранний период заболевания и в группе сравнения
Популяция/субпопуляция и фенотип лимфоцитов Медиана [минимум; максимум] Рг Р2 Рз
пациенты с ГЛПС средней тяжести, п = 16 пациенты с ГЛПС тяжелого течения, п = 8 группа сравнения, п = 15
В-лимфоциты СБ19+, % 9 [8,5; 15,7] 12,5 [9; 12,5] 10,5 [2,5; 16] 0,953 0,184 0,583
Т-лимфоциты СБ3+, % 73,7 [62; 87] 62 [62; 73,7] 75 [62; 87] 0,812 0,014* 0,346
Т-хелперы СБ3+СБ4+, % 58,7 [46; 67] 32 [23,6; 35] 41 [14; 57] 0,038* 0,019* 0,019*
ЦТЛ СБ3+СБ8+, % 12,6 [10,6; 17,8] 32 [25,9; 46] 28 [16; 71] 0,011* 0,185 0,019*
НКТ СБ3+СБ56+ 3,1 [1,5; 11,7] 2,5 [1,1; 12,8] 3,4 [2,3; 5] 0,998 0,747 0,794
Т-лимфоциты, экспрессирующие СБ25 СБ3+СБ25+, % 9,6 [9,4; 27] 5,9 [3,7; 18,7] 7,5 [2,6; 7,8] 0,013* 0,398 0,191
ЦТЛ, экспрессирующие КК02Б СВ3+СБ8+СБ314+, % 11,9 [8,3; 24,3] 29,7 [27,7; 42,3] 12,6 [9,6; 27] 0,840 0,001* 0,019*
СБ4+-Трег СБ3+СБ4+РохР3+, % 6,2 [4,9; 7,5] 15,0 [6,8; 15,5] 3,05 [2,3; 8,1] 0,290 0,009* 0,175
СБ8+-Трег СБ3+СБ8+РохР3+, % 10,4 [8,3; 12,5] 3,8 [2,5; 4,1] 0,45 [0,1; 4,4] 0,034* 0,118 0,042*
НК (СБ3 -СБ16+СБ56+) 11 [8,6; 19,4] 17,8 [7,7; 21,6] 12,9 [9,5; 28] 0,722 0,275 0,794
НК, экспрессирующие КК02Б СБ3- ' СВ16+СБ56+СБ314+, % 3,4 [3,9; 12,7] 2,6 [1,8; 7,2] 9,6 [7,7; 21,6] 0,009* 0,001* 0,661
Примечание. п - число обследуемых в группе; р1 - вероятность различий данных в группах ГЛПС средней тяжести и сравнения; р2 - вероятность различий данных в группах ГЛПС тяжелого течения и сравнения; р3 - вероятность различий данных в группах ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения; * - достоверность различий по критерию Манна-Уитни при р < 0,05.
СВ16+СБ56+СБ314+ и СВ3+СБ8+СБ314+), регулятор-ных СБ4+- и СБ8+-Т-клеток (Трег, СБ3+СБ4+РохР3+ и СБ3+СБ8+РохР3+).
Полученные результаты показали, что уже на начальных этапах ГЛПС преобладание определенных фенотипов Т-лимфоцитов в крови пациентов тесно связано с тяжестью течения заболевания. Достоверные различия данных при среднетяжелом и тяжелом течении ГЛПС касаются четырех субпопуляций клеток иммунной системы - Т-хелперов, ЦТЛ, ККв2Б+-ЦТЛ, СБ8+-Трег.
Содержание Т-хелперов (СБ3+СБ4+) в крови пациентов с ГЛПС изменялось разнонаправленно: возрастало при среднетяжелом течении и снижалось при тяжелом течении, в результате медиана процентного содержания этих клеток среди лимфоцитов крови при разной степени тяжести изменялась в 1,8 раза. Также разнонаправленно изменялось и относительное содержание ЦТЛ
(СБ3+СБ8+), но противоположным образом: падало при заболевании средней тяжести и возрастало при тяжелом течении в 2,5 раза. Поскольку процентное содержание субпопуляций Т-хелперов и ЦТЛ в крови обычно связано друг с другом, а в нашем случае взаимосвязь была еще и разнонаправленной, далее для прогнозирования тяжести течения ГЛПС было решено исследовать соотношение СБ3+СВ4+/СВ3+СБ8+.
Возможная функциональная связь между процентным содержанием ЦТЛ, экспрессирующих рецептор ЖШБ (СВ3+СБ8+СБ314+), и СБ8+-Трег (СБ3+СБ8+РохР3+) среди лимфоцитов крови была показана нами в предыдущих публикациях [17]. В данном исследовании характер изменений содержания этих клеток в начале заболеваний при разной тяжести течения ГЛПС был различным. Процентное содержание ККв2Б+-ЦТЛ среди лимфоцитов крови при среднетя-
ROC-кривые
ГЛПС, тяжелое течение
ГЛПС, среднетяжелое течение
0,4 0,6 Специфичность
Рис. 1. 95 % доверительные интервалы иммунорегуляторного индекса (ИРИ) у больных ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения и ЯОС-кривая прогностической значимости индекса
желом течении достоверно не отличалось от такового в группе сравнения, а при тяжелом течении значительно возрастало в 2,5 раза. Содержание СБ8+-Трег возрастало при любом варианте течения ГЛПС, но при тяжелом течении этот рост был в 2,7 раза менее значительным. Учитывая предполагаемую функциональную взаимосвязь между этими субпопуляциями, нами была сделана попытка оценить значимость еще и соотношения СВ3+СВ8+СВ314+/СВ3+СБ8+РохР3+ в качестве прогностического критерия тяжелого течения изучаемой вирусной инфекции.
Результаты использования индекса СБ3+СБ4+/ СБ3+СБ8+ (или иммунорегуляторного индекса, ИРИ) при ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения на уровне 95 % доверительных интервалов и определения его прогностической значимости путем построения ЯОС-кривых с расчетом площади под ЯОС-кривой (АиС) представлены на рис. 1.
Как следует из рис. 1, 95 % доверительные интервалы ИРИ при ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения отличаются друг от друга, но при этом видно, что диапазоны величин частично перекрывают друг друга. Это сказывается на прогностическом значении данного теста, выраженном величиной АиС, которая составляет 0,746 при максимуме, равном 1.
Аналогичному анализу было подвергнуто соотношение СВ4+СВ8+СВ314+/СВ4+СБ8+РохР3+ (цитотокси-ческо-супрессорный индекс, ЦСИ). Однако, поскольку каждый показатель, входящий в состав ЦСИ, при тяжелом течении ГЛПС также имел достоверные различия с показателями группы сравнения, предварительно определялась возможность диагностического использования каждого из этих показателей. Результаты анализа представлены на рис. 2 и 3.
Как следует из рис. 2, 95 % доверительные интервалы содержания в крови КК02Б+-ЦТЛ (СВ3+СБ8+СБ413+) при тяжелом течении ГЛПС значимо выше показателей и в группе сравнения, и при среднетяжелом течении заболевания. Это подтверждает ЯОС-анализ, при котором
величина площади под ЯОС-кривой (АИС) достигала 0,856, т. е. прогностическая значимость теста была высокой.
Что касается содержания регуляторных СБ8+-Т-кле-ток (СВ3+СБ8+РохР3+), наиболее значительные отклонения этого параметра были получены при среднетяжелом течении ГЛПС. При тяжелом течении прогностическая значимость этого показателя была недостаточной и в единицах АИС при ЯОС-анализе составляла только 0,5.
Использование соотношения анализируемых показателей, т. е. расчет ЦСИ, как показывает рис. 3, значительно увеличивало прогностическую значимость теста (АИС = 0,937), которая становилась очень высокой.
95 % доверительный интервалы ЦСИ при среднетя-желом и тяжелом течении ГЛПС показывают выраженное различие по диапазону величин, а при значениях индекса > 2,4 и наличии клинических проявлений позволяют с высокой прогностической значимостью предполагать у пациента наличие риска развития тяжелого течения уже на начальном этапе заболевания.
Обсуждение
Важным фактором предотвращения осложнений и летальных исходов при ГЛПС является раннее распознавание тяжелой формы заболевания путем определения ее прогностически значимых биомаркеров [18]. До настоящего времени это остается довольно сложной задачей в связи с особенностями патофизиологии и клинического течения заболевания [19]. Среди биомаркеров тяжелого течения ГЛПС особое внимание уделяется иммунологическим показателям.
Еще в 1995 г. во время крупнейшей эпидемии ГЛПС в Хорватии было показано, что повышенная экспрессия как ранних, так и поздних молекул активации Т-клеток, например СБ25, СБ71, ИЬА-БК, sCD23 и др. положительно коррелировала с биохимическими показателями (АСТ, АЛТ, мочевина, о^-глобулин) в острой фазе ГЛПС. Эти данные стали основой для вывода, что наблюдаемые фенотипические изменения экспрессии маркеров
186
Рубрика Клиническая иммунология
ъ
о
а 3,00-
I I
Группа сравнения
ГЛПС, среднетяжелое течение
Группа сравнения
ГЛПС, среднетяжелое течение
ГЛПС, тяжелое течение
ROC-кривые
0,4 0,6 Специфичность
Рис. 2. 95 % доверительные интервалы процентного содержания 1ЯК02Б+-ЦТЛ и СБ8+-Трег среди лимфоцитов крови у пациентов с ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения и ЯОС-кривые прогностической значимости каждого их этих показателей
Рис. 3. 95 % доверительные интервалы ЦСИ у больных ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения, в группе сравнения и ЯОС-кривая прогностической значимости индекса
ранней и поздней активации Т-клеток, а также маркеров клеток памяти, могут служить параметрами для оценки течения ГЛПС и прогностическими факторами тяжести этой вирусной инфекции [20]. В дальнейшем было показано, что одним из наиболее надежных предикторов тяжелого течения ГЛПС является ответ регуляторных БОХР3+-Т-клеток [15].
По мере совершенствования наших знаний о механизмах развития иммунного ответа на хантавирусы при ГЛПС в роли биомаркеров для прогнозирования ее тяжелого течения в разное время рассматривались различные молекулярные компоненты иммунной системы, включая цитокины и другие биологически активные молекулы. Так, при ГЛПС, вызванной ханта-
вирусом Риита1а, подчеркивалось прогностическое значение высокого уровня ИЛ-6, связанного с большинством переменных, отражающих тяжесть течения заболевания [21]. Отмечено, что с тяжелым течением заболевания на ранней стадии хантавирусной инфекции связаны высокий уровень С-реактивного белка и низкий уровень трансформирующего фактора роста в (ТФРР) в сыворотке крови [22].
Еще один цитокин - ИМвБ1, или амфотерин, также может быть прогностическим биомаркером тяжести заболевания при инфекции, вызванной вирусом Риита1а, поскольку выявлены значительные различия его уровня в группах пациентов с легкой и тяжелой формой заболевания [18]. Будучи ядерным белком, ИМвБ1 может высвобождаться при некрозе клеток и тканей и связываться с рецептором ТЬЯ4, что приводит к секреции ци-токинов макрофагами с последующим развитием воспалительной реакции [23].
К числу маркеров тяжести течения ГЛПС относят такие иммунологические показатели, как высокий уровень экспрессии CD163 и CD206 моноцитами [24], а также обнаружение растворимой формы маркера плаз-магических клеток (В-лимфоцитов) CD138 в крови [25].
Многофакторный анализ показал, что количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, уровень креа-тинина в сыворотке и уровень азота мочевины в крови были связаны с уровнями растворимого CD100 (лейкоцитарного семафорина, экспрессируемого при активации Т-лимфоцитами) и независимо способствовали повышению его уровня. При этом повышенный уровень растворимого CD100 был связан с тяжестью заболевания [26]. В последние годы даже была описана особая субпопуляция цитотоксических Т-лимфоцитов - CD8lowCD100- [27]. Поскольку известно, что молекула СD100 способствует поляризации дендритных клеток в сторону индукции гуморального иммунного ответа [28], то субпопуляция ЦТЛ, не несущая таких молекул, характеризуется высоким уровнем цитотоксической активности, активно продуцирует ИФН-у и ФНОа, участвует в формировании иммунологической памяти. Было установлено, что CD8lowCD100- характерны для ранних стадий развития ГЛПС, а их высокое содержание в крови пациентов коррелирует с мягким течением ГЛПС [27].
В наших исследованиях в качестве биомаркера тяжелого течения ГЛПС в начальный период заболевания предлагается соотношение содержания ЦТЛ, экспрес-сирующих лектиновый рецептор NKG2D, и СD8+-Трег среди лимфоцитов крови. Как показывают представленные выше данные литературы, процентное содержание среди лимфоцитов крови и ЦТЛ, и Трег как биомаркеров тяжести течения данной инфекции упоминается, однако функциональное значение этих клеток при ГЛПС, как правило, противоположное: основная функция ЦТЛ - элиминация вируса через цитотоксическое повреждение клеток, в которых этот вирус реплицируется, что нередко еще и усугубляет повреждение тканей, а Трег призваны ограничивать воспалительный и иммунный ответ, что особенно важно при инфекционных
процессах системного характера [29-31]. Исходя из этих особенностей, соотношение иммунных функций циготоксического повреждения тканей и его ограничения может влиять на тяжесть течения инфекции.
В то же время, поскольку цитотоксические реакции выполняют защитные вирус-элиминирующие функции, а раннее проявление иммуносупрессорных механизмов может нарушить их эффективность, следует обратить внимание на фенотипические признаки ЦТЛ и Трег. При определенных фенотипических характеристиках указанные клетки могут иметь некоторую общую направленность функциональных признаков.
Например, известно, что ЦТЛ наряду с НК-клетками могут экспрессировать NKG2D - активирующий лектиновый рецептор С-типа. Лигандами этого рецептора являют стресс-индуцированные молекулы (MICA, MICB, ULBP) на поверхности клеток, в том числе поврежденных вирусом [32]. ЦТЛ, экспрессирующие NKG2D, отвечают на взаимодействие с такими лигандами цитолизом клеток-мишеней при двух условиях: (1) если они ассоциированы со специфическим Т-клеточным рецептором (TCR) и (2) если эти клетки активированы [33].
В дополнение к своей костимулирующей активности NKG2D участвует в формировании иммунологической памяти [34], к развитию которой при вирусной инфекции причастны и CD8+-Трег как тимусного происхождения, так и индуцированные в периферических тканях [35]. При этом функциональный потенциал клеток памяти может реализоваться с первых дней инфекционного процесса, поскольку наличие в Т-лимфоците TCR с соответствующей структурой является достаточным условием возникновения такого потенциала [36]. Принципиальная возможность существования клеточного ансамбля, причастного к формированию иммунологической памяти как чрезвычайно важной составляющей протективного противовирусного иммунного ответа и состоящего из NKG2D+-U,TH и CD8+-Трег, как раз и делает оправданным наше предложение о введении цитотоксическо-регуляторного индекса для прогнозирования тяжелого течения ГЛПС, что, впрочем, требует в дальнейшем подтверждения с участием большей выборки пациентов с этим заболеванием.
Заключение
Проведенные исследования позволили установить, что развитие тяжелого течения ГЛПС патогенетически может быть связано с такими фенотипами лимфоцитов как NKG2D+-U,Tn (CD3+CD8+CD314+) и CD8+-Трег (CD3+CD8+FoxP3+). Прогностическим критерием развития ГЛПС тяжелого течения на ранних стадиях заболевания может служить соотношение процентного содержания этих клеток среди лимфоцитов крови, получившее название цитотоксическо-регуляторного индекса (ЦРИ). Было показано, что при величине ЦРИ > 2,4 можно высокой диагностической точностью отнести пациента с ГЛПС к группе риска по развитию тяжелого течения заболевания.
■ Литература
1. Валишин Д.А., Шестакова И.В., Мурзабаева Р.Т., Иванис В.А., Суздальцев А.А., Фазылов В.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых. Клинические рекомендации. Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов», 2016. 49 с.
2. Tkachenko E.A., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Bernsh-tein A.D., Morozov V.G., Siniugina A.A., Kurashova S.S., Balkina A.S., Tkachenko P.E., Kruger D.H., Klempa B. Hemorrhagic fever with renal syndrome, Russia. Emerg Infect Dis. 2019; 25 (12): 2325-8. DOI: https:// www.doi.org/10.3201/eid2512.181649
3. Хунафина Д.Х., Валишин Д.А., Шайхуллина Л.Р., Галиева А. Т. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Обзор литературы. Международный журнал экспериментального образования. 2014; (8): 14-7.
4. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Mol Phylogenet Evol. 2019; 136: 35-43. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.ympev.2019.03.020
5. Суздальцев А.А., Морозов В.Г., Лукаев Р.Р., Ткаченко Е.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (Пуумала) в природных очагах на территории Среднего Поволжья: динамика клини-ко-лабораторных проявлений в 1997-2012 гг. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2014; 4 (9): 44-50.
6. Kruger D.H., Figueiredo L.T., Song J.W., Klempa B. Hantaviruses - globally emerging pathogens. J Clin Virol. 2015; 64: 128-36. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjcv.2014.08.033
7. Mustonen J., Makela S., Outinen T., Laine O., Jylhava J., Arstila P.T., Hurme M., Vaheri A. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions. Antiviral Res. 2013; 100 (3): 589-604. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.10.001
8. Latus J., Schwab M., Tacconelli E., Pieper F.M., Wegener D., Dip-pon J., Müller S., Zakim D., Segerer S., Kitterer D., Priwitzer M., Mezger B., Walter-Frank B., Corea A., Wiedenmann A., Brockmann S., Pöhlmann C., Alscher M.D., Braun N. Clinical course and long-term outcome of hantavi-rus-associated nephropathia epidemica, Germany. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (1): 76-83. DOI: https://www.doi.org/10.3201/eid2101.140861
9. Manigold T., Vial P. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Swiss Med Wkly. 2014; 144: 13937-55. DOI: https://www.doi.org/10.4414/smw.2014.13937
10. Wang P.Z., Li Z.D., Yu H.T., Zhang Y., Wang W., Jiang W., Bai X.F. Elevated serum concentrations of inflammatory cytokines and chemokines in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome. J Int Med Res. 2012; 40 (2): 648-56. DOI: https://www.doi. org/10.1177/147323001204000227
11. Bjorkstrom N.K., Ljunggren H.-G., Michaelsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (5): 310-20. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri.2016.34
12. Klingstrom J., Smed-Sorensen А., Maleki K.T., Sola-Riera C., Ahlm C., Björkström N.K., Ljunggren H.G. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus-asso-ciated syndromes. J Intern Med. 2019; 285 (5): 510-23. DOI: https://www. doi.org/10.1111/joim.12876
13. Ma Y., Yuan B., Zhuang R., Zhang Y., Liu B., Zhang C., Zhang Y., Yu H., Yi J., Yang A., Jin B. Hantaan virus infection induces both Th1 and ThGranzyme B+ cell immune responses associated with viral control and https://www.doi.org/clinical outcome in humans. PLoS Pathol. 2015; 11 (4): e1004788. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.ppat.1004788
14. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/ fcimb.2016.00001
15. Koivula T.T., Tuulasvaara A., Hetemaki L., Makela S.M., Mustonen J., Sironen T., Vaheri A., Arstila T.P. Regulatory T cell response correlates with the severity of human hantavirus infection. J Infect. 2014; 68 (4): 387-94. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jinf.2013.11.007
16. Wang M., Wang J., Zhu Y., Xu Z., Yang K., Yang A., Jin B. Cellular immune response to Hantaan virus nucleocapsid protein in the acute phase of hemorrhagic fever with renal syndrome: correlation with disease severity. J Infect Dis. 2009; 199 (2): 188-95. DOI: https://www.doi. org/10.1086/595834
17. Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В. Иммунопатогене-тические особенности и прогностические критерии тяжелого течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2020; 3: 207-17.
18. Resman Rus K., Fajs L., Korva M., Avsic-Zupanc T. HMGB1 Is a Potential Biomarker for Severe Viral Hemorrhagic Fevers. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10 (6): e0004804. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal. pntd.0004804
19. Гареев И.Ф., Бейлерли О.А., Павлов В.Н., Измайлов А.А., Хуснутдинова Е.К., Хасанова Г.М., Гилязова И.Р., Хасанова А.Н., Го -цин Ван Г.В., Хунлан Хуан Х.Х., Цзяхуй Пан Ж.П., Тонг Шао Т.С., Хаочен Яо Х.И., Вэньфан Ван В.В., Хасанов Д.Н. Потенциальная роль микрорнк в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Урология. 2021; (1): 112-9. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/ urology.2021.1.112-119.
20. Markotk A., Dask G., Gagro A., Sabioncello A., Rabatic S., Kuz-man I., Zgorelec R., Smoljan I., Beus I., Zupanc T.A., Dekaris D. Role of peripheral blood mononuclear cell (PBMC) phenotype changes in the pathogenesis of haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). Clin Exp Immunol. 1999; 115 (2): 329-234. DOI: https://www.doi.org/10.1046/ j.1365-2249.1999.00790.x
21. Outinen T.K., Makela S.M., Ala-Houhala I.O., Huhtala H.S., Hurme M., Paakkala A.S., Porsti I.H., Syrjanen J.T., Mustonen J.T. The severity of Puumala hantavirus induced nephropathia epidemica can be better evaluated using plasma interleukin-6 than C-reactive protein determinations. BMC Infect Dis. 2010; 10: 132. DOI: https://www.doi. org/10.1186/1471-2334-10-132
22. Sadeghi M., Lahdou I., Ettinger J., Navid M.H., Daniel V., Zeier M., Hofmann J., Opelz G., Schnitzler P. Association of low serum TGF-p level in hantavirus infected patients with severe disease. BMC Immunol. 2015; 16: 19. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12865-015-0085-0
23. Andersson U., Wang H., Palmblad K., Aveberger A.C., Bloom O., Erlandsson-Harris H., Janson A., Kokkola R., Zhang M., Yang H., Tracey K.J. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates proinflam-matory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med. 2000; 192 (4): 565-70. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.192.4.565
24. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res. 2018; 253: 92-102. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.virusres.2018.05.021
25. Li J., Du H., Bai X.F., Wang X.-Y., Zhang Y., Jiang H., Wang P.Z. Study on expression of plasma sCD138 in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. BMC Infect Dis. 2018; 18 (1): 100. DOI: https:// www.doi.org/10.1186/s12879-018-3005-0
26. Liu B., Ma Y., Yi J., Xu Z., Zhang Y.S., Zhang C., Zhuang R., Yu H., Wang J., Yang A., Zhang Y., Jin B. Elevated plasma soluble Se-ma4D/CD100 levels are associated with disease severity in patients of hemorrhagic fever with renal syndrome. PLoS One. 2013; 8 (9): e73958. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0073958
27. Liu B., Ma Y., Zhang Y., Zhang C., Yi J., Zhuang R., Yu H., Yang A., Zhang Y., Jin B. CD8low CD100- T cells identify a novel CD8 T cell subset associated with viral control during human Hantaan virus infection. J Virol. 2015; 89 (23): 11834-11844. DOI: 10.1128/JVI.01610-15.
28. Kumanogoh A., Suzuki K., Ch'ng E., Watanabe C., Marukawa S., Takegahara N., Ishida I., Sato T., Habu S., Yoshida K., Shi W., Kikutani H. Requirement for the lymphocyte semaphorin, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells. J Immunol. 2002; 169 (3): 1175-81. DOI: https://www.doi.org/10.4049/jimmunol.169.3.1175
29. Серебрякова М.К., Кудрявцев И.В., Полевщиков А.В. Цито-метрическая оценка связывания лектинов с различными популяциями тимоцитов мыши. Иммунология. 2019; 40 (6): 41-9. DOI: https://www. doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16006
30. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010; 10 (7): 514-26. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2802
31. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/ fcimb.2016.00001
32. Lanier L.L. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (6): 575-82. DOI: https://www.doi. org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0098
33. Verneris M.R., Karami M., Baker J., Jayaswal A., Negrin R.S. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD 8+ T cells. Blood. 2004; 103 (8): 3065-72. DOI: https://www.doi. org/10.1182/blood-2003-06-2125
34. Prajapati K., Perez C., Rojas L.B.P., Burke B., Guevara-Patino J.A. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2018; 15 (5): 470-79. DOI https://www. doi.org/10.1038/cmi.2017.161
35. Liu Q., Zheng H., Chen X., Peng Y., Huang W., Li X., Li G., Xia W., Sun Q., Xiang A.P. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(-) regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2015; 12 (6): 708-18. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ cmi.2014.118
36. Казанский Д.Б., Калинина А. А., Замкова М.А., Хромых Л.М., Персиянцева Н.А. Феномен цепецентричности Т-клеточных рецепторов - возможности и проблемы применения в медицине. Иммунология. 2020; 41 (5): 421-31. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-421-431
■ References
1. Valishin D.A., Shestakova I.V., Murzabaeva R.T., Ivanis V.A., Suzdaltsev A.A., Fasilov V.H. Hemorrhagic fever with renal syndrome in adults. Clinical guidelines. Non-Profit Partnership «National Scientific Society of Infectious Disease Specialists», 2016. 49 p. (in Russian)
2. Tkachenko E.A., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Bernsh-tein A.D., Morozov V.G., Siniugina A.A., Kurashova S.S., Balkina A.S., Tkachenko P.E., Kruger D.H., Klempa B. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Russia. Emerg Infect Dis. 2019; 25 (12): 2325-8. DOI: https:// www.doi.org/10.3201/eid2512.181649
3. Khunafina D.Kh., Valishin D.A., Shaikhullina L.R., Galieva A.T. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Literature review. International Journal of Experimental Education, 2014; (8): 14-17. (in Russian)
4. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Mol Phylogenet Evol. 2019; 136: 35-43. DOI: https://www. doi.org/10.1016/j.ympev.2019.03.020
5. Suzdaltsev A.A., Morozov V.G., Lukaev R.R., Tkachenko E.A. Hemorrhagic fever with renal syndrome (Puumala) in natural foci in the Middle Volga region: dynamics of clinical and laboratory manifestations in 1997-2012. Infectionnie bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. 2014; 4 (9): 44-50. (in Russian)
6. Kruger D.H., Figueiredo L.T., Song J.W., Klempa B. Hantaviruses - globally emerging pathogens. J Clin Virol. 2015; 64: 128-136. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjcv.2014.08.033
7. Mustonen J., Makela S., Outinen T., Laine O., Jylhava J., Arstila P.T., Hurme M., Vaheri A. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions. Antiviral Res. 2013; 100: 589-604. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.10.001
8. Latus J., Schwab M., Tacconelli E., Pieper F.M., Wegener D., Dip-pon J., Müller S., Zakim D., Segerer S., Kitterer D., Priwitzer M., Mezger
B., Walter-Frank B., Corea A., Wiedenmann A., Brockmann S., Pöhlmann
C., Alscher M.D., Braun N. Clinical course and long-term outcome of hantavirus-associated nephropathia epidemica, Germany. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (1): 76-83. DOI: https://www.doi.org/10.3201/eid2101.140861
9. Manigold T., Vial P. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Swiss Med Wkly. 2014; 144: 13937-55. DOI: https://www.doi.org/10.4414/smw.2014.13937
10. Wang P.Z., Li Z.D., Yu H.T., Zhang Y., Wang W., Jiang W., Bai X.F. Elevated serum concentrations of inflammatory cytokines and chemokines in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome. J Int Med Res. 2012; 40 (2): 648-56. DOI: https://www.doi. org/10.1177/147323001204000227
11. Bjorkstrom N.K., Ljunggren H.-G., Michaelsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (5): 310-20. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri.2016.34
12. Klingstrom J., Smed-Sorensen A., Maleki K.T., Sola-Riera C., Ahlm C., Björkström N.K., Ljunggren H.G. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus-asso-ciated syndromes. J Intern Med. 2019; 285 (5): 510-23. DOI: https://www. doi.org/10.1111/joim.12876
13. Ma Y., Yuan B., Zhuang R., Zhang Y., Liu B., Zhang C., Zhang Y., Yu H., Yi J., Yang A., Jin B. Hantaan virus infection induces both Th1 and ThGranzyme B+ cell immune responses associated with viral control and clinical outcome in humans. PLoS Pathol. 2015; 11 (4): e1004788. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.ppat.1004788
14. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell
Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/ fcimb.2016.00001
15. Koivula T.T., Tuulasvaara A., Hetemaki L., Makela S.M., Mustonen J., Sironen T., Vaheri A., Arstila T.P. Regulatory T cell response correlates with the severity of human hantavirus infection. J Infect. 2014; 68 (4): 387-94. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjinf.2013.11.007
16. Wang M., Wang J., Zhu Y., Xu Z., Yang K., Yang A., Jin B. Cellular immune response to Hantaan virus nucleocapsid protein in the acute phase of hemorrhagic fever with renal syndrome: correlation with disease severity. J Infect Dis. 2009; 199 (2): 188-95. DOI: https://www.doi. org/10.1086/595834
17. Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V. Immunopathogenetic features and prognostic criteria for the severe course of hemorrhagic fever with renal syndrome. Vestnik RUDN. Series: Medicine, 2020; 3: 207-17. (in Russian)
18. Resman Rus K., Fajs L., Korva M., Avsic-Zupanc T. HMGB1 Is a Potential Biomarker for Severe Viral Hemorrhagic Fevers. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10 (6): e0004804. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal. pntd.0004804
19. Gareev I.F., Beylerli O.A., Pavlov V.N., Izmailov A.A., Khusnut-dinova E.K., Khasanova G.M., Gilyazova I.R., Khasanova A.N., Guoq-ing Wang G.W., Honglan Huang H.H., Jiahui Pan J.P., Tong Shao T.S., Haochen Yao H.Y., Wenfang Wang W.W., Khasanov D.N. The potential role of mirnas in the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome. Urologiia. 2021; (1): 112-9. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urol-ogy.2021.1.112-119. (in Russian)
20. Markotic A., Dasic G., Gagro A., Sabioncello A., Rabatic S., Kuz-man I., Zgorelec R., Smoljan I., Beus I., Zupanc T.A., Dekaris D. Role of peripheral blood mononuclear cell (PBMC) phenotype changes in the pathogenesis of haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). Clin Exp Immunol. 1999; 115 (2): 329-234. DOI: https://www.doi.org/10.1046/ j.1365-2249.1999.00790.x
21. Outinen T.K., Makela S.M., Ala-Houhala I.O., Huhtala H.S., Hurme M., Paakkala A.S., Pörsti I.H., Syrjänen J.T., Mustonen J.T. The severity of Puumala hantavirus induced nephropathia epidemica can be better evaluated using plasma interleukin-6 than C-reactive protein determinations. BMC Infect Dis. 2010; 10: 132. DOI: https://www.doi. org/10.1186/1471-2334-10-132
22. Sadeghi M., Lahdou I., Ettinger J., Navid M.H., Daniel V., Zeier M., Hofmann J., Opelz G., Schnitzler P. Association of low serum TGF-ß level in hantavirus infected patients with severe disease. BMC Immunol. 2015; 16: 19. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12865-015-0085-0
23. Andersson U., Wang H., Palmblad K., Aveberger A.C., Bloom O., Erlandsson-Harris H., Janson A., Kokkola R., Zhang M., Yang H., Tracey K.J. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates proinflam-matory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med. 2000; 192 (4): 565-70. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.192.4.565
24. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res. 2018; 253: 92-102. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.virusres.2018.05.021
25. Li J., Du H., Bai X.F., Wang X.Y., Zhang Y., Jiang H., Wang P.Z. Study on expression of plasma sCD138 in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. BMC Infect Dis. 2018; 18 (1): 100. DOI: https:// www.doi.org/10.1186/s12879-018-3005-0
26. Liu B., Ma Y., Yi J., Xu Z., Zhang Y.S., Zhang C., Zhuang R., Yu H., Wang J., Yang A., Zhang Y., Jin B. Elevated plasma soluble
Sema4D/CD100 levels are associated with disease severity in patients of hemorrhagic fever with renal syndrome. PLoS One. 2013; 8 (9): e73958. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0073958
27. Liu B., Ma Y., Zhang Y., Zhang C., Yi J., Zhuang R., Yu H., Yang A., Zhang Y., Jin B. CD8low CD100- T cells identify a novel CD8 T cell subset associated with viral control during human Hantaan virus infection. J Virol. 2015; 89 (23): 11834-11844. DOI: 10.1128/JVI.01610-15.
28. Kumanogoh A., Suzuki K., Ch'ng E., Watanabe C., Marukawa S., Takegahara N., Ishida I., Sato T., Habu S., Yoshida K., Shi W., Kikutani H. Requirement for the lymphocyte semaphorin, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells. J Immunol. 2002; 169 (3): 1175-81. DOI: https://www.doi.org/10.4049/ jimmunol.169.3.1175
29. Serebryakova M.K., Kudryavtsev I.V., Polevshchikov A.V. Cytometric assessment of lectin binding with different populations of mouse thymocytes. Immunologiya. 2019; 40 (6): 41-9. DOI: https://www. doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16006 (in Russian)
30. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010; 10 (7): 51426. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2802
31. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell
Сведения об авторах
Иванов Михаил Федорович - канд. мед. наук, доцент кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Балмасова Ирина Петровна - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: iri.balm@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8194-2419
Жестков Александр Викторович - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО CамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: avzhestkov2015@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3960-830X
Константинов Дмитрий Юрьевич - д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: d.u.konstantinov@samsmu.ru https://orcid.org/0000-0002-6177-8487
Малова Елена Сергеевна - д-р мед. наук, доцент, зам. директора ООО Медицинская компания «Гепатолог», Самара, Российская Федерация E-mail: alenamalova@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5710-3076
Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/ fcimb.2016.00001
32. Lanier L.L. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (6): 575-82. DOI: https://www.doi. org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0098
33. Verneris M.R., Karami M., Baker J., Jayaswal A., Negrin R.S. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8+ T cells. Blood. 2004; 103 (8): 3065-72. DOI: https://www.doi. org/10.1182/blood-2003-06-2125
34. Prajapati K., Perez C., Rojas L.B.P., Burke B., Guevara-Patino J.A. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2018; 15 (5): 470-9. DOI: https://www. doi.org/10.1038/cmi.2017.161
35. Liu Q., Zheng H., Chen X., Peng Y., Huang W., Li X., Li G., Xia W., Sun Q., Xiang A.P. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(-) regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2015; 12 (6): 708-18. DOI: https://www.doi.org/10.1038/cmi.2014.118
36. Kazansky D.B., Kalinina A. A., Zamkova M.A., Khromykh L.M., Persiantseva N. A. Phenomenon of chain-centricity of T-cell receptors -possibilities and problems of application in medicine. Immunologiya. 2020; 41 (5): 421-31. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-421-431 (in Russian)
Authors' information
Mikhail F. Ivanov - PhD, Associate Prof. of the of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology Dept. of the SamSMU of the MOH of Russia, Samara, Russian Federation
E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Irina P. Balmasova - MD, PhD, Prof., Head of the Pathogenesis and Treatment Methods of Infectious Diseases Lab. of the A.I. Evdokimov MSUMD of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: iri.balm@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8194-2419
Aleksandr V. Zhestkov - MD, PhD, Prof., Head of the of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology Dept. of the SamSMU of the MOH of Russia, Samara, Russian Federation E-mail: avzhestkov2015@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3960-830X
Dmitry Yu. Konstantinov - MD, PhD, Associate Prof., Head of the Infectious Diseases with Epidemiology Dept. of the SamSMU of the MOH Russia, Samara, Russian Federation
E-mail: d.u.konstantinov@samsmu.ru https://orcid.org/0000-0002-6177-8487
Elena S. Malova - MD, Associate Prof., Deputy Director of Medical Company «Hepatologist», Samara, Russian Federation
E-mail: alenamalova@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5710-3076
