CC BY
30
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(12) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2M9-2017-95-12-n06-nn
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 2017
УДК 616.453-006.55-089.87-089.7-037-074
Гуссаова Н.В., Цой У.А., Черебилло В.Ю., Пальцев А.А., Савелло А.В., Рязанов П.А., Митрофанова Л.Б., Солнцев В.Н., Гринева Е.Н.
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ РЕМИССИИ БОЛЕЗНИ КУШИНГА ПОСЛЕ ТРАНССФЕНОИДАЛЬНОЙ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ АДЕНОМЭКТОМИИ
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, 197341 Санкт-Петербург
Цель. Изучение возможностей дооперационного обследования, а именно пробы с 8 мг дексаметазона и магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза с контрастированием в оценке прогноза ремиссии болезни Кушинга после транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии (ТЭА).
Материал и методы. В исследование включили 59 пациентов с болезнью Кушинга (9 мужчин и 50 женщин, средний возраст 40 ± 13,7 года (от 15 до 72 лет), у которых была выполнена ТЭА. Перед операцией всех больных обследовали согласно протоколу, который в том числе включал МРТ гипофиза с контрастированием и пробу с 8 мг дексамета-зона. Контрольное обследование с целью оценки ремиссии гиперкортицизма проводили через год после оперативного вмешательства. Критериями ремиссии было сочетание следующих биохимических признаков: нормальная экскреция кортизола с суточной мочой, восстановление циркадности секреции кортизола, адекватное подавление кортизола сыворотки менее 50 нмоль/л в пробе с 1 мг дексаметазона или развитие вторичной надпочечниковой недостаточности, потребовавшей назначения заместительной терапии глюкокортикостероидами. Оптимальный порог снижения кортизола в сыворотке в пробе с 8 мг дексаметазона для прогнозирования ремиссии болезни Кушинга после ТЭА был рассчитан с помощью ROC-анализа. Для оценки значимости различий исходов ТЭА в зависимости от размера аденомы по данным МРТ до операции была использована четырёхпольная таблица с определением критерия х2 с поправкой Иейтса. Значимым считалиp < 0,05.
Результаты. Через 1 год после оперативного вмешательства ремиссия была подтверждена у 39 пациентов, у 20 пациентов сохранялся гиперкортицизм. Оптимальный порог подавления кортизола в сыворотке крови в пробе с 8 мг дексаметазона в прогнозировании ремиссии болезни Кушинга после ТЭА составил 72%. Чувствительность и специфичность теста составили 82 и 84% соответственно, вероятность ошибочного прогноза — 17% (p = 0,0001). Статистически значимой связи размера образования по данным МРТ гипофиза с контрастированием с результатами транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии не отмечено (х2 = 0,03, p = 0,87).
Ключевые слова: болезнь Кушинга; кортизол; адренокортикотропный гормон; большой дексаметазоновый тест; магнитно-резонансная томография; транссфеноидальная эндоскопическая аденомэк-томия; послеоперационная ремиссия.
Для цитирования: Гуссаова Н.В., Цой У.А., Черебилло В.Ю., Пальцев А.А., Савелло А.В., Рязанов П.А., Митрофанова Л.Б., Солнцев В.Н., Гринева Е.Н. Прогностические маркёры ремиссии болезни Кушинга после транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии. Клин. мед. 2017; 95 (12): 1106—1111. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
Для корреспонденции: Гуссаова Наталья Валерьевна — аспирант, врач-эндокринолог; e-mail: nvgussaova@mail.ru
Gussaova N.V., Choi W.A., Cerebillo V.Yu., Paltsev A.A., Savello A.V., Ryazanov P. A., Mitrofanova L.B., Solntsev V.N., Grineva E.N.
PROGNOSTIC MARKERS OF REMISSION OF CUSHING'S DISEASE AFTER TRANSSPHENOIDAL ENDOSCOPIC ADENOMEKTOMII
Federal North-West medical research centre. V. A. Almazov, 197341, St-Petersburg, Russia
Aim. To study the role of prognostic oral high-dose dexamethasone suppression test (HDDST) and pituitary MRI in the prognosis of Cushing's disease (CD). remission after transsphenoidal endoscopic surgery (TSS).
Material and methods. 59 patients with Cushing's disease (9 men, 50 women, mean age 40 years (15—72) underwent TSS were included. Before the TSS HDDST and pituitary MRI were performed in all cases. Postoperative examination was done one year after surgery. Remission criteria were: combination of normal midnight serum cortisol levels, normal 24 hour urine free cortisol (UFC) excretion and serum cortisol suppression less than 50 nmol/l in 1-mg dexamethasone test or secondary adrenal insufficiency (the need for glucocorticoid replacement). The optimal threshold value of serum cortisol suppression in the HDDSTfor prediction of CD remission after TSS was calculated by ROC-analysis.
Results. One year after surgery CD remission was confirmed in 39 patients, whereas in 20 patients hypercortisolism persisted. The optimal threshold value of serum cortisol suppression in the HDDSTfor prediction of CD remission after TSS was 72%. Test's sensitivity and specificity were 82% and 84%, respectively. The probability of wrong prediction was 17% (p=0,0001). In our study, the results of TSS did not correlate with MRI adenoma size.
K e y w o r d s: Cushing's disease; cortisol; ACTH — adrenocorticotropic hormone; high-dose dexamethasone suppression test; Magnetic resonance imaging, transsphenoidal endoscopic adenomectomy; remission after surgery.
For citation: Gussaova N.V., Choi W.A., Cerebello V.U., Finger A., Savello A.V., Ryazanov, P.A., Mitrofanova L.B., Solntsev V.N., Grineva E.N. Prognostic markers of remission of cushing's disease after transsphenoidal endoscopic adenomektomii. Klin. med. 2017; 95(12): 1106—1111. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
For correspondence: Natalia V. Gussaova - endocrinologis; e-mail: nvgussaova@mail.ru. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Клиническая медицина. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
Оригинальные исследования
Information about authors:
Gussaova N.V. http://orcid.org/0000-0003-1337-1719 Tsoy U.A. http://orcid.org/0000-0003-4013-4831 Cherebillo V.Yu. http://orcid.org/0000-0001-6803-9954 Savello A.V. http://orcid.org/0000-0002-1680-6119
Paltsev A.A. http://orcid.org/0000-0002-9966-2965 Ryasanov P.A. http://orcid.org/0000-0003-3684-8612 Solntsev V.N. http://orcid.org/0000-0002-2066-6542 Grineva E.N. http://orcid.org/0000-0003-0042-7680
Received 15.12.16 Accepted 17.01.17
Болезнь Кушинга — редкая тяжёлая эндокринная патология, причиной которой является секретирую-щая адренокортикотропный гормон (АКТГ) аденома гипофиза [1, 2]. Частота болезни Кушинга составляет около 0,7—2,4 новых случая на 1 млн населения в год. Заболевание поражает в основном молодых пациентов: средний возраст на момент диагностики — от 30 до 40 лет, примерно в 3 раза чаще болеют женщины [1, 3, 4]. При наличии гиперкортицизма смертность и инвали-дизация превышают общепопуляционную в 2 раза. Это в основном связано с сердечно-сосудистыми осложнениями, тяжёлыми переломами, язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, инфекционными осложнениями в связи с иммуносупрессией, развитием вторичного сахарного диабета [4—6].
Методом выбора при лечении болезни Кушинга является транссфеноидальная эндоскопическая адено-мэктомия (ТЭА) [7, 8]. По данным литературы, ремиссии, т.е. развития стойкого гипо- или эукортицизма в течение 6 мес и более после ТЭА, удается достигнуть в 52—96% случаев [4, 9, 10]. Таким образом, оперативное вмешательство не у всех пациентов приводит к ремиссии гиперкортицизма. Выявление больных с высокой вероятностью персистенции и рецидива гиперкортицизма позволит выбрать оптимальную тактику наблюдения и лечения таких пациентов, что снизит риск развития неблагоприятных последствий гиперкортицизма. В связи с этим в настоящее время ведётся поиск прогностических критериев развития ремиссии болезни Кушинга после ТЭА. В качестве критериев прогноза предлагают использовать результаты пред- и послеоперационного обследования.
Согласно данным литературы, размер аденомы по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза с контрастированием, выполненной в предоперационном периоде, могут быть использованы в качестве критерия прогнозирования ремиссии болезни Кушинга [7, 10—13]. Вместе с тем результаты исследований, посвящённых изучению этой проблемы, противоречивы. Наряду с данными о достаточно высокой информативности этого метода [7, 10, 11] существуют исследования, в которых не выявлено статистически значимой связи между размером образования и результатами оперативного вмешательства [12, 13].
Из прогностических критериев, основанных на результатах послеоперационного обследования, в настоящее время чаще всего используют клинические и лабораторные критерии. К клиническим критериям
относят наличие или отсутствие клинических проявлений надпочечниковой недостаточности и потребность в заместительной терапии глюкокортикостероидами, к лабораторным — оценку уровня кортизола в сыворотке крови утром, оценку суточной экскреции кортизола с мочой, исследование уровня АКТГ в плазме крови утром [7, 9, 10, 14—18], исследование уровня кортизола в слюне [15, 17], а также оценку результатов пробы с 1 мг дексаметазона [5, 19], с кортикотропин-рилизинг-гормоном и десмопрессином [16, 20—22]. Рекомендуемые сроки оценки этих показателей у разных авторов варьируют. Также отсутствует единое мнение о пороговых значениях показателей, позволяющих прогнозировать ремиссию или персистенцию (рецидив) болезни Кушинга [7, 9, 15—17, 19].
Таким образом, на данный момент отсутствуют общепринятые критерии прогноза ремиссии болезни Кушинга после ТЭА.
Проба с 8 мг дексаметазона (большой дексамета-зоновый тест — БДТ) является одним из тестов, используемых в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма [3, 23—25]. Впервые БДТ была предложена в 1960 г. G. Liddle [23]. Её применение основано на представлении о том, что в большинстве случаев кортикотропиномы отвечают на введение больших доз глюкокортикостероидов снижением секреции АКТГ по механизму обратной связи в отличие от эктопических АКТГ-секретирующих опухолей [23]. По данным различных исследований, если принимать за пороговое значение снижение уровня кортизола в сыворотке крови или суточной экскреции кортизола с мочой на 50% и более по сравнению с базальным уровнем, БДТ обладает 81—82% специфичностью и 67—79% чувствительностью в диагностике болезни Кушинга [3, 24, 25]. В исследовании М. Barbot и соавт. [26], опубликованном в 2016 г. и включавшем 170 пациентов с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом, специфичность и чувствительность БДТ в диагностике болезни Кушинга при подавлении уровня кортизола в сыворотке крови более чем на 52,7% составили 88 и 90% соответственно. Получены данные о повышении специфичности метода при взятии за пороговое значение более высокого процента снижения экскреции кортизола с суточной мочой по сравнению с базальным уровнем, однако при этом отмечается снижение чувствительность метода [3, 25, 27]. На основании того, что степень подавления корти-зола сыворотки крови в БДТ зависит от выраженности автономности АКТГ-секретирующего образования (ак-
тивность кортикотропиномы), мы предположили, что также может существовать связь между результатами БДТ и вероятностью развития ремиссии гиперкортицизма после ТЭА у пациентов с болезнью Кушинга.
Цель исследования — оценить возможности использования результатов МРТ гипофиза с контрастированием (размер аденомы) и БДТ, выполненных в предоперационном периоде, в прогнозировании ремиссии ги-перкортицизма после ТЭА по поводу болезни Кушинга.
Материал и методы
В исследование включили 59 пациентов с болезнью Кушинга (9 мужчин и 50 женщин в возрасте от 15 до 72 лет (средний возраст 40 ± 13,7 года), которые перенесли ТЭА. Все пациенты обследовались и лечились в эндокринологических и нейрохирургическом отделениях ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» в 2011—2016 гг.
Предоперационное обследование. Диагноз АКТГ-зависимого гиперкортицизма устанавливали согласно общепринятым рекомендациям [2, 3]. БДТ проводили по следующему протоколу: исходно определяли уровень кортизола в сыворотке крови в 8 ч, пациент получал перорально 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 дней, на 3-й день утром в 8 ч выполняли забор крови для определения уровня кортизола в сыворотке крови. В пользу эутопической гиперпродукции АКТГ свидетельствовало подавление секреции кортизола на 50% и более по сравнению с фоновым уровнем (положительный результат пробы) [2, 3]. У всех пациентов выполнена МРТ гипофиза с контрастированием (Magnetom Trio A Tim 3.0 Тесла, Siemens, Германия). У пациентов с аденомой гипофиза размером 8 мм и менее независимо от результатов БДТ, а также у пациентов с аденомой размером более 8 мм и отрицательным результатом БДТ проводили катетеризацию кавернозных и нижних петрозных синусов с забором крови на АКТГ. Методика проведения исследования описана нами ранее [28]. У всех пациентов по результатам проведённого обследования получены данные, подтверждающие АКТГ-продуцирующую аденому гипофиза. У всех пациентов выполнена ТЭА. Операцию выполнял один нейрохирург.
Диагноз болезни Кушинга считали подтверждённым, если при иммуногистохимическом исследовании послеоперационного материала выявлена экспрессия АКТГ в клетках удалённой аденомы гипофиза. У пациентов с отрицательными результатами иммуноги-стохимического исследования в послеоперационном периоде диагноз подтверждали при развитии клинической картины надпочечниковой недостаточности и потребности в заместительной терапии глюкокорти-костероидами.
Послеоперационное обследование. В послеоперационном периоде пациенты находились под наблюдением эндокринолога, проходили стационарное лечение в эндокринологических отделениях ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова». Через 1 год проводилась оценка
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
Original investigations
наличия ремиссии или персистенции (рецидива) гиперкортицизма.
Критериями ремиссии считали сочетание следующих биохимических признаков: нормальная экскреция кортизола с суточной мочой, восстановление циркадно-сти секреции кортизола (уровень кортизола в сыворотке менее 207 нмоль/л в сутки), адекватное подавление кортизола сыворотки менее 50 нмоль/л в пробе с 1 мг дексаметазона или развитие вторичной надпочечнико-вой недостаточности, требующей назначения заместительной терапии глюкокортикостероидами [16, 19].
Размер аденомы гипофиза по данным МРТ, а также процент подавления кортизола в сыворотке крови в БДТ, сопоставили у пациентов с ремиссией и с сохране -нием гиперкортицизма.
Уровень кортизола в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (Roshe Diagnostic, Германия, к аппарату ^bas E11, Швейцария). Референс-ные значения: утро - 171—536 нмоль/л, вечер в 24 ч — менее 207 нмоль/л [29, 30]. Суточную экскрецию свободного кортизола с мочой определяли методом имму-ноферментного анализа (Roshe Diagnostic, Германия, к аппарату ^bas E11, Швейцария), референсные значения 11,8—485,6 нмоль/сут. Исследование уровня АКТГ в плазме крови выполняли иммунохемилюминесцентным методом (Roshe Diagnostic, Германия, к аппарату ^bas E11, Швейцария), референсные значения 7,2—63,3 пг/мл.
Иммуногистохимическое исследование послеоперационного материала проводили с использованием моноклональных антител к АКТГ (clone AH26, Нидерланды).
Для статистической обработки материала использовали пакет Statistica 7.0. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Оптимальный порог подавления уровня кортизола в БДТ рассчитывали с помощью ROC-анализа. Для оценки значимости различий исходов ТЭА в зависимости от размера аденомы гипофиза по данным МРТ до операции использовали критерий %2 с поправкой Йейтса. Значимым считалиp < 0,05.
Результаты
Клиническая характеристика пациентов до операции представлена в табл. 1.
Диагноз болезни Кушинга после ТЭА подтвердили у всех пациентов. В 49 случаях при иммуногистохимическом исследовании послеоперационного материала выявили экспрессию АКТГ клетками аденомы гипофиза. У 10 пациентов не выявлено экспрессии АКТГ, но во всех случаях в послеоперационном периоде развилась клиническая картина надпочечниковой недостаточности, что потребовало терапии глюкокор-тикостероидами.
При обследовании через 13,06 ± 2,8 (7—18) мес после ТЭА, ремиссию заболевания подтвердили у 39 (66%) пациентов, у 20 (34%) имела место персистенция (у 16) или рецидив (у 4) гиперкортицизма.
Клиническая медицина. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
Оригинальные исследования
По результатам МРТ гипофиза с контрастированием перед операцией у 48 пациентов выявили микроаденому, у 11 — макроаденому. Среди 48 пациентов с микроаденомой гипофиза по данным МРТ ремиссию гиперкортицизма подтвердили у 32 (67%), гиперкор-тицизм сохранялся у 16 (33%). Из 11 пациентов с макроаденомой гипофиза ремиссия была установлена у 7 (64%), а гиперкортицизм — у 4 (36%) пациентов (табл. 2). Не выявлено статистически значимой разницы между частотой развития ремиссии болезни Ку-шинга после ТЭА у больных с микро- и макроаденомой гипофиза (х2 = 0,03, p = 0,87).
Степень подавления кортизола в сыворотке в БДТ у пациентов с ремиссией болезни Кушинга в среднем составила 81,2% и была в 2 раза выше, чем у пациентов с сохранением гиперкортицизма — 40,5% (см. табл. 1). Оптимальный порог подавления секреции кортизола в БДТ в прогнозировании ремиссии болезни Кушинга составил 72% (см. рисунок). Чувствительность и специфичность метода составили 82 и 84% соответственно, вероятность ошибочного прогноза — 17% (p = 0,0001). По данным БДТ, подавление секреции кортизола на 72% и более отмечено у 35 пациентов, из них ремиссию через год после операции подтвердили у 32 (91,4%), а гиперкортицизм — у 3 (8,6%). У 24 пациентов подавле-
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов до операции
Показатель Ремиссия (n = 39) Отсутствие ремиссии (n = 20)
Возраст, годы
Пол: 40,9 (21—72) 37,5 (15—63)
мужчины 6 3
женщины 33 17
Кортизол в сыворотке крови, нмоль/л 697 (224—1518) 842,9 (514—1750)
Кортизол свободный в суточной моче, нмоль/сут 988,4 (138—6406) (n = 29) 2237,2 (156,6—8740) (n = 12)
АКТГ в плазме крови, пг/мл 74,17 (15,1—200) 70,23 (19,64—241,9)
БДТ,% 81,2 (5—98) 40,5 («-» 67—96)
МРТ:
микроаденома 32 16
макроаденома 7 4
Таблица 2
МРТ гипофиза с контрастированием. Частота ремиссии и персистенции (рецидива) в группах пациентов с микроаденомой и макроаденомой
Показатель Микроаденома Макроаденома
(n = 48) (n = 11)
Частота ремиссии,% 67 (n = 32) 64 (n = 7)
Частота 33 (n = 16) 36 (n = 4)
гиперкортицизма,%
-
- . . Г"-3
1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
bip
ROC-кривая результатов пробы с 8 мг дексаметазона в качестве прогностического критерия ремиссии болезни Кушинга после транссфеноидальной аденомэктомии.
ние секреции кортизола было менее 72%, из них ремиссию через год после хирургического лечения установили у 7 (29,2%), а гиперкортицизм у 17 (70,8%).
Обсуждение
В нашем исследовании мы проанализировали возможности использования результатов МРТ гипофиза (размер аденомы) и БДТ в прогнозировании ремиссии гиперкортицизма через 1 год после ТЭА по поводу болезни Кушинга. Мы не получили статистически значимых различий частоты ремиссии у пациентов с микро-и макроаденомой гипофиза. Через 1 год после операции ремиссия была достигнута у 67% пациентов с микроаденомой и 64% пациентов с макроаденомой.
Результаты других исследователей, изучавших возможности МРТ гипофиза в прогнозировании ремиссии гиперкортицизма, противоречивы [2, 11—14, 19, 29]. В ряде работ показано, что частота ремиссии гиперкор-тицизма у пациентов с микроаденомой гипофиза была выше, чем у пациентов с макроаденомой. По данным разных авторов, ремиссия гиперкортицизма развивалась у 75—89% пациентов с микроаденомой гипофиза и 43—75% пациентов с макроаденомой и [10—12]. В 2015 г. S. Petersenn и соавт. [10] опубликовали мета-анализ 44 публикаций, включавший 6440 пациентов. Согласно полученным результатам, размер аденомы по данным МРТ гипофиза оказался самым надёжным критерием прогноза ремиссии болезни Кушинга в послеоперационном периоде [10]. По данным других исследователей, размер аденомы гипофиза не влиял на результаты хирургического лечения [12, 13]. N. Mathioudakis и соавт. [12] в исследовании, опубликованном в 2012 г. и включавшем 16 пациентов с макро- и 37 пациентов с микроаденомой, не получили статистически значимой связи между размером образования гипофиза, его гормональной активностью и вероятностью развития ремиссии гиперкортицизма после ТЭА [12]. В 2009 г.
E. Fomekong и соавт. [13] представили результаты послеоперационного обследования 40 пациентов с болезнью Кушинга, перенёсших транссфеноидальную аденомэктомию. Ремиссия в группе пациентов с макроаденомой составила 92%, с микроаденомой — 84%. Таким образом, наличие микроаденомы не повышало вероятность развития ремиссии заболевания [13]. Такое расхождение, вероятно, может быть объяснено характе -ром роста макроаденомы. В исследовании L. Blevins и соавт. [33], опубликованном в 1998 г., включавшем 124 пациента с болезнью Кушинга, инвазивный рост опухоли в кавернозный синус у пациентов с макроаденомой являлся неблагоприятным прогностическим критерием и был сопряжён с высокой частотой персистенции и рецидива гиперкортицизма после ТЭА [33]. В случае преобладания в изучаемой популяции макроаденомы с отсутствием инвазивного роста повышается вероятность радикального удаления аденомы; в связи с этим частота ремиссии у таких пациентов может быть выше, приближаясь к частоте ремиссии в группе пациентов с микроаденомой. Так, в нашем исследовании у 11 пациентов по результатам МРТ выявлена макроаденома гипофиза; из них у всех 4 пациентов с макроаденомой, не выходящими за пределы турецкого седла (эндосел-лярный рост), а также у 2 пациентов с супраселлярным ростом образования, подтверждена ремиссия в послеоперационном периоде, тогда как из 5 пациентов с па-раселлярным распространением макроаденомы у 4 отмечалось сохранение гиперкортицизма, ремиссия была достигнута только 1 у пациента.
При анализе данных литературы нами не найдено исследований, посвящённых применению БДТ в качестве прогностического критерия ремиссии болезни Ку-шинга после транссфеноидальной аденомэктомии.
По нашим данным, ремиссия у пациентов с подавле -нием секреции кортизола на 72% и более развивалась в среднем в 3 раза чаще (у 91,4%), чем у пациентов с подавлением кортизола в плазме крови менее чем на 72% (у 29,2%), чувствительность и специфичность метода составили 82 и 84% соответственно. Полученные данные подтвердили наше предположение о том, что уровень подавления секреции кортизола в БДТ зависит от активности кортикотропиномы. Таким образом, подавление секреции кортизола на 72% и более может быть предложено в качестве прогностического критерия ремиссии болезни Кушинга после ТЭА.
Другие предоперационные критерии — возраст, пол, длительность заболевания и тяжесть клинических проявлений — не влияют на прогноз ремиссии гипер-кортицизма [31, 32].
Кроме предоперационных критериев, в настоящее время изучают послеоперационные критерии. Так, над-почечниковая недостаточность (клинические проявления надпочечниковой недостаточности и потребность в заместительной терапии глюкокортикостероидами, уровень кортизола в сыворотке крови ниже нижней границы нормы), а также снижение уровня АКТГ в плазме крови
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
Original investigations
в течение 1—2 нед после операции в некоторых исследованиях выступают в роли достаточно надёжных прогностических критериев ремиссии болезни Кушинга [7, 9, 10, 15, 16]. До сих пор нет единого мнения, какой уровень кортизола в сыворотке крови в раннем послеоперационном периоде считать оптимальным в качестве надёжного прогностического критерия ремиссии — 138 нмоль/л (5 мкг/дл), 50—55 нмоль/л (1,8—2 мкг/дл) или неопределяемый уровень. Также до сих пор не определён уровень АКТГ в плазме крови, который бы являлся оптимальным в качестве прогностического критерия ремиссии болезни Кушинга: 5, 10, или 20 пг/мл [7, 9, 10, 14—16]. Согласно данным ретроспективного исследования J. Lindsay и соавт. [16], опубликованного в 2011 г. и включавшего 331 пациента с болезнью Кушинга, у пациентов с уровнем кортизола в сыворотке крови утром в раннем послеоперационном периоде (3—5-й день после операции) менее 50 нмоль/л ремиссия гиперкортицизма составила 87— 93%, а персистенция ирецидив развивались в 2,5разареже, чем у пациентов с уровнем кортизола более 140 нмоль/л (время наблюдения от 1 до 13 лет, в среднем 3,2 года). В исследовании C. Carrasco и соавт. [17], опубликованном в 2008 г. и включавшем 68 пациентов, при уровне кортизола в сыворотке крови менее 50 нмоль/л на 5-е сутки после операции чувствительность и специфичность метода в качестве прогностического критерия ремиссии болезни Кушинга составили 93 и 74% соответственно. Уровень кортизола в суточной моче в раннем послеоперационном периоде в качестве самостоятельного прогностического критерия не показал высокой информативности [15, 17]. Использование оценки уровня кортизола в слюне в качестве предиктора ремиссии болезни Кушинга в настоящее время ограничено отсутствием чётких референсных значений, а также большой вариабельностью у различных групп пациентов [7, 17]. Следует отметить, что для предложенных методов большинство авторов не рассчитывали специфичность и чувствительность в оценке прогноза ремиссии после ТЭА [9—11, 14—17, 31].
К недостаткам нашего исследования можно отнести небольшую длительность наблюдения (1 год) и небольшое количество пациентов. В связи с этим требуется дальнейшее наблюдение и расширение группы пациентов.
Выводы
Согласно нашим данным, подавление кортизола в сыворотке крови на 72% и более в пробе с 8 мг дексаме-тазона может быть предложено в качестве прогностического критерия развития ремиссии болезни Кушинга после ТЭА с чувствительностью и специфичностью 82 и 84% соответственно, вероятность ошибочного прогноза 17% (p = 0,0001).
Статистически значимых различий частоты развития ремиссии у пациентов с микроаденомой и макроаденомой не получено, что может быть связано с отсутствием в большинстве случаев инвазивного ро-
Клиническая медицина. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1106-1111
Оригинальные исследования
ста макроаденомы в нашем исследовании (%2 = 0,03, p = 0,87).
Необходим дальнейший поиск возможных факторов прогнозирования ремиссии болезни Кушинга после транссфеноидальной аденомэктомии, основанный на данных пред- и послеоперационного обследования, для оптимизации тактики наблюдения и лечения пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Newell-Price J., Trainer P. J., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's and pseudo-Cushing's states. Endocr. Rev. 1998; 19(5): 647—72.
2. Bertagna X., Guignat L., Groussin L., Bertherat J. Cushing's disease. BestPract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 23(5): 607—23.
3. Arnaldi G., Angeli A., Atkinson A.B., Bertagna X., Cavagnini F., Chrousos G.P. et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(12): 5593—602.
4. Sharma S.T., Nieman L.K., Feelders R.A. Cushing's syndrome: epidemiology and developments in disease management. Clin. Epidemiol. 2015; 7: 281—93.
5. Invitti C., Pecori Giraldi F., De Martin M., Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing's syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the pathophysiology of the hypotalamic-pituitary-adrenal axis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(2): 440—8.
6. Clayton R.N., Raskauskiene D., Reulen R.C., Jones P.W. Mortality and morbidity in Cushing's disease over 50 years in Stoke-on-Trent, UK: audit and meta-analysis of literature. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(3): 632—42.
7. Abellán Galiana P., Fajardo Montañana C., Riesgo Suárez P.A., Gómez Vela J., Escrivá C.M., Lillo V.R. Predictors of long-term remission after transsphenoidal surgery in Cushing's disease. Endocrinol. Nutr. 2013; 60(8): 475—82.
8. Biller B.M., Grossman A.B., Stewart P.M., Melmed S., Bertagna X., Bertherat J. et al. Treatment of adrenocorticotrop independent Cushing's syndrome: a consensus statement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(7): 2454—62.
9. Hameed N., Yedinak C.G., Brzana J., Gultekin S.H., Coppa N.D., Dogan A. et al. Remission rate after transsphenoidal surgery in patients with pathologically confirmed Cushing's disease, the role of cortisol, ACTH assessment and immediate reoperation: a large single center experience. Pituitary. 2013; 16(4): 452—8.
10. Petersenn S., Beckers A., Ferone D., van der Lely A., Bollerslev J., Boscaro M. et al. Outcomes in patients with Cushing's disease undergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence. Eur. J. Endocrinol. 2015; 172(6): R227—39.
11. Hofmann B.M., Hlavac M., Martinez R., Buchfelder M., Muller O.A., Fahlbusch R. Long-term results after microsurgery for Cushing disease: experience with 426 primary operations over 35 years. J. Neu-rosurg. 2008; 108(1): 9—18.
12. Mathioudakis N., Pendleton C., Quinones-Hinojosa А., Wand G.S., Salvatori R. ACTH-secreting pituitary adenomas: size does not correlate with hormonal activity. Pituitary. 2012; 15(4): 526—32.
13. Fomekong E., Maiter D., Grandin C., Raftopoulos C. Outcome of transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a high remission rate in ACTH-secreting macroadenomas. Clin. Neurol. Neurosurg. 2009; 111(5): 442—9.
14. Esposito F., Dusick J.R., Cohan P., Moftakhar P., McArthur D., Wang C. et al. Clinical review: Early morning cortisol levels as a predictor of remission after transsphenoidal surgery for Cushing's disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(1): 7—13.
15. Pendharkar A.V., Sussman E.S., Ho A.L., Hayden Gephart M.G., Katznelson L. Cushing's disease: predicting long-term remission after surgical treatment. Neurosurg. Focus. 2015; 38(2): E13.
16. Lindsay J.R., Oldfield E.H., Stratakis C.A., Nieman L.K. The postoperative basal cortisol and CRH tests for prediction of long-term remission from Cushing's disease after transsphenoidal surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): 2057—64.
17. Carrasco C.A., Coste J., Guignat L., Groussin L., Dugue M.A., Gaillard S. Midnight salivary cortisol determination for assessing the outcome of transsphenoidal surgery in Cushing's disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(12): 4728—34.
18. Srinivasan L., Laws E.R., Dodd R.L., Monita M.M., Tannenbaum C.E., Kirkeby K.M. et al. The dynamics of post-operative plasma ACTH values following transsphenoidal surgery for Cushing's disease. Pituitary. 2011; 14(4): 312—7.
19. Alwani R.A., de Herder W.W., van Aken M.O., van den Berge J.H., Delwel E.J., Dallenga A.H. Biochemical predictors of outcome of pituitary surgery for Cushing's disease. Neuroendocrinology. 2010; 91(2): 169—78.
20. Colombo P., Dall'Asta C., Barbetta L., Re T., Passini E., Faglia G. et al. Usefulness of the desmopressin test in the postoperative evaluation of patients with Cushing's disease. Eur. J. Endocrinol. 2000; 143(2): 227—34.
21. Romanholi D.J., Machado M.C., Pereira C.C., Danilovic D.S., Pereira M.A., Cescato V.A. et al. Role for postoperative cortisol response to desmopressin in predicting the risk for recurrent Cushing's disease. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008; 69(1): 117—22.
22. Le Marc'hadour P., Muller M., Albarel F., Coulon A.L., Morange I., Martinie M. et al. Postoperative follow-up of Cushing's disease using cortisol, desmopressin and coupled dexamethasone-desmopres-sin tests: a head-to-head comparison. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015; 83(2): 216—22.
23. Liddle G.W. Tests of pituitary-adrenal suppressibility in the diagnosis of Cushing's syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1960; 20: 1539—60.
24. Suda T., Kageyama K., Nigawara T., Sakihara S. Evaluation of diagnostic tests for ACTH-dependent Cushing's syndrome. Endocr. J. 2009; 56(3): 469—76.
25. Aron D.C., Raff H., Findling J.W. Effectiveness versus efficacy: the limited value in clinical practice of high dose dexamethasone suppression testing in the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82(6): 1780—5.
26. Barbot M., Trementino L., Zilio M., Ceccato F., Albiger N., Daniele A. et al. Second-line tests in the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing's syndrome. Pituitary. 2016; 19(5): 488—95.
27. Flack M.R., Oldfield E.H., Cutler G.B. Jr, Zweig M.H., Malley J.D., Chrousos G.P. et al. Urine free cortisol in the high-dose dexametha-sone suppression test for the differential diagnosis of the Cushing syndrome. Intern. Med. 1992; 116(3): 211—7.
28. Гуссаова Н.В., Савелло А.В., Цой У.А., Черебилло В.Ю., Рязанов П.А., Митрофанова Л.Б., Гринёва Е.Н. Опыт применения катетеризации пещеристых и нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Трансляционная медицина. 2015; 2-3(31-32): 39—47. {Gussaova N.V., Savello A.V., Tsoy U.A., Cherebillo V.Yu., Ryazanov P.A., Mitrofanova L.B., Grineva E.N. Exerience in the application of catheterization of the cavernous and inferior petrosal sinuses in differential diagnosis of ACTH-dependent hypercorticoidism. Trans-lyatsionnaya meditsina. 2015; [2-3(31-32)]: 39—47.} (in Russian)
29. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M. et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocri-nol. Metab. 2008; 93(5): 1526—40.
30. Papanicolaou D.A., Yanovski J.A., Cutler Jr. G.B., Chrousos G.P., Nieman L.K. A single midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing's syndrome from pseudo-Cushing states. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(4): 1163—7.
31. Lambert J.K., Goldberg L., Fayngold S., Kostadinov J., Post K.D., Geer E.B. Predictors of mortality and long-term outcomes in treated Cushing's disease: a study of 346 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(3): 1022—30.
32. Ayala A., Manzano A.J. Detection of recurrent Cushing's disease: proposal for standardized patient monitoring following transsphenoi-dal surgery. J. Neurooncol. 2014; 119(2): 235—42.
33. Blevins L.S. Jr., Christy J.H., Khajavi M., Tindall G.T. Outcomes of therapy for Cushing's disease due to adrenocorticotropin-secreting pituitary macroadenomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(1): 63—7.
Поступила 15.12.16 Принята в печать 17.01.17
