CC BY
2
Прогностические клинико-инструментальные критерии оценки эффективности лечения пациентов
V I V
с аутоиммунной офтальмопатиеи
Кринец Ж.М.1, Красильникова В.Л.2
Тродненский государственный медицинский университет, Беларусь 2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Krinets Zh.M.1, Krasilnikova V.L.2
'Grodno State Medical University, Belarus 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Prognostic clinical and instrumental criteria for the treatment efficacy assessment of patients with autoimmune ophthalmopathy
Резюме. В исследование включены 90 пациентов с клиническими признаками аутоиммунной офтальмопатии (АИО). В зависимости от степени тяжести процесса рандомизированы в группу' (65 пациентов) - легкая степень тяжести, и группу 2 (25 человек) - средняя степень тяжести. На основе бинарных регрессионных моделей определены клинико-инструментальные критерии оценки эффективности лечения пациентов с АИО. Предложенные системы позволяют расширить представления о прогнозировании течения АИО на фоне проводимого лечения и имеют в модели прогноза выздоровления через 3 месяца после начала терапии чувствительность 62,5%, специфичность - 66,67%, точность - 66,'5%, в модели прогноза 6 месяцев: чувствительность - 93,94%, специфичность - 87,5%, точность - 90,77%, в модели '2 месяцев: чувствительность - 84,78%, специфичность - 47,37%, точность - 73,85%. Ключевые слова.: аутоиммунная офтальмопатия, бинарные регрессионные модели, прогноз лечения.
Медицинские новости. — 2022. — №8. — С. 66-69. Summary. The study included 90 patients with clinical signs of autoimmune ophthalmopathy (AIO). Depending on the severity of the process, they were randomized into group ' (65 patients) - mild severtty and group 2 (25 patients) - moderate severity. On the basis of binary regression models, clinical and instrumental criteria for the treatment efficacy assessment of patients with AIO were determined. The proposed systems make it possible to expand the conception of the AIO course prediction under the treatment and have a sensitivity of 62.5%, specificity - 66.67%, accuracy - 66.'5% in the forecast model of recovery 3 months after the start of treatment for patients with AIO, and in the forecast model of 6 months - sensitivity of93.94%, specificity - 87.5%, accuracy - 90.77%, in the model of'2 months - sensttivity of84.78%, spedfictty - 47.37%, accuracy - 73.85%. Keywords: autoimmune ophthalmopathy, regression models, treatment prognosis.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N8. - P. 66-69.
Аутоиммунная офтальмопатия (АИО) (офтальмопатия Грейвса; тиреотоксический, эндокринный экзофтальм; инфильтративная, тирео-идная, эутиреоидная, дистиреоидная, эндокринная офтальмопатия или ор-битопатия) - аутоиммунное воспаление мягких тканей орбиты и глазного яблока, чаще возникающее на фоне дисфункции щитовидной железы [1]. Диагностические критерии манифестации патологического процесса при АИО достаточно хорошо известны, тем не менее изучению их изменений в результате лечения уделяется мало внимания. Факт уменьшения проявления симптомов заболевания и является критерием эффективности лечения. Поэтому актуальной становится проблема прогноза эффективности лечения, решение которой может быть в изучении динамики реагирования клинико-инструменталь-ных критериев в процессе проводимой терапии.
Цель исследования - определить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности лечения пациен-
тов с АИО на основе бинарных регрессионных моделей.
Материалы и методы
В исследование включены 90 пациентов (180 орбит) с клиническими признаками АИО. В зависимости от степени тяжести процесса они рандомизированы в группы 1 и 2. Группа 1 - 65 пациентов (130 орбит) с легкой степенью тяжести течения заболевания, группа 2 - 25 человек (50 орбит) со средней степенью тяжести процесса. По гендерному признаку группа 1 состояла из 50 женщин (76,9%), 15 мужчин (23,1%), группа 2 -
19 женщин (76%), 6 мужчин (24%). Пациенты обеих групп не различались по возрасту ^=435, р=0,2386). Возраст больных группы 1 варьировал от
20 до 67 лет, медиана составила 41 (28; 51) год, в группе 2 - от 22 до 66 лет, медиана - 44 (36; 55) года. В структуре пациентов группы 1 большинство составляли лица с диффузным токсическим зобом - 33 человека (51%), значительно реже встречался аутоиммунный тире-оидит - 18 (28%), послеоперационный
гипотиреоз - 8 больных (12%), первичный гипотиреоз выявлен у 3 пациентов (5%), эутиреоидное состояние - у 1 (1%). У 2 человек (3%) на момент первичного осмотра дисфункции щитовидной железы выявлено не было. В группе 2 преобладали больные с диффузным токсическим зобом - 17 (68%). По длительности дисфункции щитовидной железы лица исследуемых групп не различались: в группе 1 - от 1 до 41 месяца, в группе 2 -от 1 до 48 месяцев ^=435, р=0,2386).
Все пациенты получали консервативную терапию, назначенную врачом-эндокринологом согласно протоколам лечения данной патологии.
Оценку наличия признаков АИО проводили по субъективным и объективным симптомам. Субъективные симптомы: слезотечение, чувство «песка», резь в конъюнктивальной полости, отечность век. Объективные симптомы: симптом Дальрим-пля, Мебиуса, Розенбаха, Грефе, Кохера.
Учитывая информативность прогностических моделей для определения рисков развития АИО и назначения
раннего профилактического лечения, принято решение об изучении возможности прогнозирования исхода терапии АИО. С этой целью проведена проверка гипотез о значимости влияния факторов и ковариат на целевую переменную «наступление выздоровления».
Был проведен перебор всех возможных моделей бинарной регрессии с ортогональными (независимыми) предикторами. Выбраны модели прогнозирования выздоровления через 3, 6 и 12 месяцев.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования установлено, что частыми признаками и симптомами офтальмопатии были косметический дискомфорт (85,1%), сухость, «песок» в глазах (83,8%), отеки век (82,7%), слезотечение (38,9%), покраснение глаз (73,6%). Болевой синдром беспокоил не более 14% пациентов.
Проведенная оценка динамики офтальмологических показателей в группах через 3, 6 и 12 месяцев с момента начала лечения показала следующие результаты. Все пациенты отметили субъективное улучшение состояния глаз, что выражалось в уменьшении чувства тяжести, давления в глазах, исчезли неприятные ощущения при движении глазных яблок и косметический дискомфорт. При этом отмечалась следующая динамика уменьшения или исчезновения симптомов.
Ощутимый эффект от проводимого лечения в группе 1 наступал не ранее 6 месяцев с момента начала терапии, и исчезновение симптомов происходило после 12 месяцев (р<0,001). Наблюдалась определенная последовательность нивелирования симптомов. Первыми исчезали симптомы со стороны век, такие как тремор и отек век. Снижение тремора век по сравнению с исход-
ным начинало наблюдаться уже через 3 месяца - 58 (44,61% (24,25; 45,96)), через 6 тремор резко уменьшился - 24 (18,46% (4,79; 24,83)), и к 12 месяцам данный показатель составил 6 (4,61% (2,66; 20,15)). Отек век на фоне проводимой терапии обнаружен со стороны 70 орбит (53,84% (44,1; 68,43)), через 6 месяцев - 46 (35,38% (24,25; 45,96)), и через 12 месяцев отек обнаружен в 24 (18,46% (4,79; 24,83)).
Вторым по скорости уменьшения был показатель ширины глазной щели. Через 3 месяца наблюдения показатели ширины глазной щели незначительно уменьшились по сравнению с исходным (11,66±0,23) (через 3 месяца - 11,19±0,21), через 6 и 12 месяцев - резко уменьшились ^=2954, р=0). Через 6 месяцев наблюдается статистически значимое уменьшение показателя ретракции век в группе 1 по сравнению с исходным,
ROC-кривая модели прогноза выздоровления в течение первых 3 месяцев с момента начала лечения (а); зависимость точности классификации от порога отсечения модели прогноза выздоровления в течение первых 3 месяцев с момента начала лечения (модель «улучшение через 3 месяца ~ длительность заболевания АИО мес + симптом Мебиуса») (б)
5 - А11С.0.661
0.4 0.6
1 -Специфичность
Порог отсечения б
ROC-кривая модели прогноза выздоровления в течение 6 месяцев с момента начала лечения (а); зависимость точности классификации от порога отсечения модели прогноза выздоровления в течение 6 месяцев с момента начала лечения (модель «улучшение через 6 месяцев ~ лечение + регресс данных КТ орбит») (б)
Аи С =0.93 5
0.2 0.4 0.6
1 -Специфичность
Порог отсечения
№8 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
а
я
б
Таблица 1 ДИ рассмотренных предикторов положительного результата О
Переменная ОШ 95% ДИ для ОШ р
Длительность заболевания АИО 1,0746 1,0215-1,1365 0,008
Симптом «Мебиуса» 2,4873 1,0576-6,0979 0,04
Таблица 2 | ДИ рассмотренных предикторов положительного результата Ю
Переменная ОШ 95% ДИ для ОШ р
Лечение 0,1994 0,0676-0,537 0,002
Регресс данных КТ орбит 9,7684 1,04-111 0,047
и данная разница нарастала к 12 месяцам наблюдения (х2=41,002, df=1, р=0). Медленнее всего исчезали симптомы экзофтальма и слезотечения. Так, через 3 месяца от начала терапии не выявили достоверного уменьшения степени экзофтальма, через 6 и 12 месяцев в группе 1 отмечали его достоверное уменьшение (с 19,06±0,3 до 18,06±0,25 через 6 месяцев и до 17,53±0,23 через 12).
Слезотечение сохранялось до 12 месяцев, но отмечалась положительная динамика: данный показатель составил 10 (7,63% (3,99; 17,47)) (р=0,001).
Ощутимый эффект от проводимого лечения в группе 2 также наступал к 6-му месяцу с момента его начала, но имел некоторые отличия по сравнению с группой 1. Так, через 3 месяца от начала терапии у пациентов группы 2 отмечается снижение тремора век: через 3 месяца -22 (44% (28,57; 52,63)), через 6 - 6 (12% (4,66; 20,15)), через 12 - 2 (4% (2,66; 20,15)) (р<0,001).
Оценка симптома отека век показала статистически значимую разницу
(р=0,001) в показателях уменьшения данного признака на фоне проводимой терапии к 12-му месяцу: исходный уровень - 44 (88% (69,9; 97,21)), к 3-му месяцу наметилась тенденция к снижению, но отек сохранялся практически на исходном уровне - 42 (84% (62,69; 90,49)), через 6 месяцев данный показатель составил 22 (44% (21,88; 61,34)), через 12 - 4 (8% (4,07; 41,6)).
В отличие от группы 1 в группе 2 не удалось получить значимых различий в распределениях показателя «Ретракция век» (х2=0,404, df=1, р=0,525). Данный признак сохранялся у ряда пациентов на всем протяжении исследования.
Следует отметить, что по симптому слезотечения отмечается отличие между группами 1 и 2: в группе 1 оно сохранялось у пациентов на протяжении 12 месяцев, в группе 2 - значительно уменьшилось к 6-му месяцу с момента начала терапии - 2 (10% (2,79; 30,1)) и к 12-му месяцу данный симптом не регистрировался - 0 (0% (0; 11,35)), что можно связать с применением кор-тикостероидов, которые быстрее стаби-
лизируют данный симптом. В группе 1 сохранение слезотечения может указывать на прогрессирование заболевания и необходимость более тщательного наблюдения за такими пациентами. Через 6 и 12 месяцев в группе 2 отмечали уменьшение экзофтальма по сравнению с исходным (с 20,33±0,7 до 18,8±0,55 через 6 месяцев и до 17,13±0,39 через 12).
Практически идентичная картина между группами 1 и 2 наблюдалась по показателю ширины глазной щели. Через 3 месяца наблюдения данные показатели незначительно уменьшились по сравнению с исходным, через 6 и 12 - резко уменьшились. Выявлены статистически значимые различия между группами в распределениях показателя на следующих временных срезах: через 6 и 12 месяцев (соответственно W=412, р=0,0232 и W=464, р=0,0005).
На основе полученных результатов временного изменения симптомов АИО на фоне проводимого лечения были предложены модели прогноза выздоровления на временных отрезках 3, 6 и 12 месяцев.
Модель прогноза выздоровления через 3 месяца после начала лечения пациентов с АИО
Наилучшей комбинацией признаков на указанном временном промежутке является модель типа «улучшение состояния пациента через 3 месяца ~ длительность заболевания АИО мес + симптом Мебиуса», где переменная «улучшение состояния пациента через 3 месяца», принимающая 2 значения («есть улучшение»/«нет улучшения»), зависит от линейной комбинации двух переменных: ковариаты (численной пере-
| ROC-кривая модели прогноза выздоровления в течение 12 месяцев с момента начала лечения (а); зависимость точности классификации от порога отсечения модели прогноза выздоровления в течение 12 месяцев с момента начала лечения (модель «улучшение через 12 месяцев ~ лечение + ретракция век») (б)
АУС ^0.661
0.4 0.6
1 -Специфичность
б
а
Таблица 3 | ДИ рассмотренного предиктора - положительного результата Ю
Переменная ОШ 95% ДИ для ОШ р
Ретракция век 0,1994 0,0676-0,537 0,002
менной) «длительность заболевания АИО мес» и фактора (номинативной бинарной переменной) «симптом Мебиуса».
Наглядным примером эффективности данной модели являются ЙОС-кривая и зависимость точности классификации от порога отсечения (рис. 1).
Площадь под яОС-кривой (АиС) составила 0,661, что свидетельствует о предсказательной способности построенной модели. В качестве порога отсечения была выбрана вероятность р0=0,4846. При данном пороге отсечения чувствительность равна Se=62,5%, специфичность - Sp=66,67%, точность - Асс=66,15%. При не очень высоких показателях чувствительности и специфичности выбранной модели она говорит о том, что построение таких моделей важно для прогнозирования исходов заболевания и выявления основных маркеров результативности проводимого лечения. Данная модель имеет положительный результат, так как ее ЯОС-кривая располагается над разделительной 50% чертой и показывает: чем раньше начато лечение, тем более предсказуемый результат получаем уже на первых месяцах лечения (см. рис. 1). Длительный временной промежуток от момента диагностирования АИО и начала лечения делает результат непредсказуемым.
Исчезновение в ходе лечения симптома «Мебиуса» является положительным прогностическим моментом (р=0,04). Отсутствие данного симптома на момент начала терапии также является благоприятным фактом по прогнозу лечения АИО (р=0,05). В таблице 1 представлены отношения шансов (ОШ) и их доверительные интервалы (ДИ) для каждого рассмотренного предиктора.
Таким образом, основным благоприятным моментом положительного прогноза выздоровления пациентов на данном сроке лечения является раннее начало лечения с момента установления диагноза АИО.
Модель прогноза выздоровления через 6 месяцев после начала лечения пациентов с АИО
Оптимальной моделью на этом временном промежутке является модель следующего типа: «улучшение через
6 месяцев ~ лечение + регресс данных КТ (компьютерная томография) орбит», которая была выбрана для определения маркеров эффективности лечения АИО и прогноза положительного результата от проводимого лечения.
На графиках ниже приведены ЯОС-кривая модели и зависимость точности классификации от порога отсечения (рис. 2).
Площадь под ЯОС-кривой (АиС) составила 0,935, что свидетельствует о хорошей предсказательной способности построенной модели. В качестве порога отсечения была выбрана вероятность р0=0,5934. При данном пороге отсечения чувствительность равна Se=93,94%, специфичность - Sp=87,5%, точность -Асс=90,77%. Данная модель показывает что в группе пациентов, получавших разработанное лечение и у которых были зарегистрированы положительные результаты КТ орбиты (снижение плотности тканей глазничного органокомплекса и уменьшение толщины экстраокулярных мышц), отмечается прогностически благоприятный и статистически достоверный результат.
В таблице 2 представлены ОШ и их ДИ для каждого рассмотренного предиктора.
Из представленной модели следует; что в период 6 месяцев наблюдается регресс проявлений со стороны орбитального орга-нокомплекса, и он является одним из важных положительных прогностических признаков эффективности проводимого лечения.
Модель прогноза выздоровления через 12 месяцев после начала лечения пациентов с АИО
Оптимальной моделью на этом временном промежутке является модель следующего типа: «улучшение через 12 месяцев ~ ретракция век».
На графиках ниже приведены ЯОС-кривая модели и зависимость точности классификации от порога отсечения (рис. 3).
Площадь под ЯОС-кривой (АиС) составила 0,661, что свидетельствует о предсказательной способности построенной модели. В качестве порога отсечения была выбрана вероятность р0=0,661. При данном пороге отсечения чувствительность равна Se=84,78%, специфичность -Sp=47,37%, точность - Асс=73,85%.
В таблице 3 представлены ОШ и их ДИ для рассмотренного предиктора.
Исчезновение проявлений со стороны век к 12 месяцам от начала лечения является положительным прогностическим моментом, так как данный факт говорит о стабильности процесса. В то же время появление или сохранение данного симптома на протяжении длительного времени с момента начала заболевания подтверждает проградиентное течение заболевания и выраженность активного процесса.
Полученные результаты изучения прогностических моделей показали необходимость их дальнейшего изучения и эффективность в прогнозе результатов лечения. Также установлено, что первыми нивелируются признаки, такие как симптом Мебиуса, далее - патологические изменения в области орбиты, дольше всего сохраняются симптомы со стороны век и жалобы на слезотечение, которые являются характерными признаками активности процесса.
Выводы:
1. Данные клинико-инструментального исследования пациентов с АИО необходимо рассматривать не только как факты наличия у лиц указанной патологии, но и как критерии эффективности проводимого лечения.
2. Разработанные бинарные регрессионные схемы прогноза исхода лечения пациентов с АИО позволили установить, что вначале нивелируются признаки, появляющиеся первыми, так, например, симптом Мебиуса, чувство дискомфорта в области орбиты (р=0,04), далее - патологические изменения в области орбиты с подтверждением КТ орбит (р=0,047). Симптомы со стороны век являются характерными признаками активности процесса (р=0,002) и уменьшаются медленнее остальных на фоне сохраняющегося слезотечения.
3. Предложенные системы позволяют расширить представления о прогнозировании течения АИО на фоне проводимого лечения и имеют в модели прогноза выздоровления через 3 месяца после начала лечения пациентов с АИО чувствительность - 62,5%, специфичность - 66,67%, точность - 66,15%, в модели прогноза 6 месяцев - чувствительность - 93,94%, специфичность - 87,5%, точность - 90,77%, в модели 12 месяцев -чувствительность равна 84,78%, специфичность - 47,37%, точность - 73,85%.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия. -М., 2004. - 176 с.
Поступила 11.04.2022 г.
№8 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
