CC BY
78
УДК 616.24-007.17-053.32
п.в. панов2, л.Д. Панова1, е.в. ярукова12, э.н. ахмадеева1
1Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3 2Клинический госпиталь «Мать и дитя», 450077, г. Уфа, ул. Лесной проезд, д. 4
Прогностические факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных младенцев
Панов Павел Владимирович — врач-неонатолог, тел. +7-917-431-29-21, e-mail: panov_home@ufacom.ru
Панова Яюдмила Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, тел. +7-917-407-90-54,
e-mail: panov_home@ufacom.ru
ярукова Елена Валерьевна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии, заведующая отделением патологии новорожденных клинического госпиталя «Мать и дитя», тел. +7-937-161-46-14, e-mail: yaruk-yelena@mail.ru
Ахмадеева Эльза Иабиахметовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. +7-903-312-37-57, e-mail: pediatr@ufanet.ru
Статья посвящена анализу прогностической ценности факторов риска в диагностике формирования бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных младенцев. Материнские и другие перинатальные факторы риска, клинико-лабораторная, рентгенологическая и иммунологическая характеристики были использованы для построения диагностической таблицы прогностических факторов риска формирования БЛД по А. Вальду.
Ключевые слова: бронхолегочная дисплазия, недоношенные младенцы, диагностическая таблица А. Вальда, прогностические факторы риска.
P.V. panov2, L.D. panova1, E.V. yarukova12, E.N. akhmadeeva1
1Bashkir State Medical University, 3 Lenin Str., Ufa, Russian Federation, 450000
2Clinical Hospital «Mother and Child», 4 Lesnoy proyezd Str., Ufa, Russian Federation, 450077
Prognostic risk factors of bronchopulmonary dysplasia in premature infants
Panov P.V. — neonatologist, tel. +7-917-431-29-21, e-mail: panov_home@ufacom.ru
Panova L.D. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. +7-917-407-90-54, e-mail: panov_home@ufacom.ru yarukova E.V. — postgraduate student of the Department of Hospital Pediatrics, Head of the Department of Pathology of Newborns of Clinical Hospital «Mother and Child», tel. +7-937-161-46-14, e-mail: yaruk-yelena@mail.ru
Akhmadeeva E.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, tel. +7-903-312-37-57, e-mail: pediatr@ufanet.ru
The article is devoted to the analysis of the predictive value of risk factors of bronchopulmonary dysplasia (BPD) in premature infants. Maternal and other prenatal risk factors, clinical, laboratory, radiological and immunological characteristics have been used to construct diagnostic tables of predictive risk factors for the formation of BPD by A. Wald.
Key words: bronchopulmonary dysplasia, premature infants, diagnostic table by A. Wald, prognostic risk factors.
В течение последних лет не только в России, но и во всем мире происходит увеличение числа преждевременных родов с тенденцией уменьшения гестационного возраста при рождении [1-3]. Бронхолегочная дисплазия (БЛД) представляет собой заболевание типичное для недоношенных, в первую очередь родившихся ранее 32 недели геста-ции [4-6]. Развитие БЛД сочетается с неблагопри-
ятными отдаленными исходами как в отношении функции органов дыхания, органов зрения, так и в плане неврологического развития и увеличения смертности в группе детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [7-9]. Предусмотреть вероятные негативные последствия и своевременно распознать возникающие проблемы — важнейшая цель оказания неонатальной и
амбулаторной помощи недоношенным детям при риске формирования БЛД [10-13].
Бронхолегочная дисплазия была описана W. Northway около полувека назад [14]. БЛД определялась как потребность в дополнительном кислороде или постоянном положительном давлении в дыхательных путях к 36 неделям постменструального возраста [15]. Свое современное отражение диагностические и классификационные критерии БЛД получили на XVIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в 2008 году [16]. Согласно принятому определению, БЛД — это «полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких», развивающееся главным образом у глубоко недоношенных детей, в «результате интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома и/или пневмонии...» [16, 17]. Оптимизация стратегии искусственной вентиляции легких, внедрение в практику пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома, постнатальной сурфактантной профилактики и терапии, а также снижение кислородной экспозиции — все это в большинстве случаев позволило снизить развитие «старой» БЛД, однако не привело к существенному снижению частоты «новой» БЛД [18]. К развитию «новой» БЛД предрасполагают как материнские факторы (воспаление, преэкламп-сия), так и состояние «относительной гипероксии», вызывающей задержку развития легких на сакку-лярной стадии [19]. Возможен регресс клинических проявлений по мере роста ребенка [16, 17].
Недостаточная осведомленность о данном заболевании участковых педиатров, нередко запоздалая диагностика и, в связи с этим, неверная тактика ведения больных БЛД младенцев — все это придает проблеме не только большую медицинскую, но и социальную значимость [18].
Большинство исследователей считают БЛД муль-тиорганным и многофакторным заболеванием с генетическим влиянием [8, 20-23]. В этой связи изучение факторов риска, иммуногенетических аспектов формирования БЛД с целью прогнозирования развития данной патологии представляет научный и практический интерес [24, 25].
Цель исследования — изучить и оценить прогностическую ценность факторов риска в диагностике формирования БЛД у недоношенных младенцев.
Пациенты и методы исследования
На первом этапе проведено ретроспективное и проспективное исследование недоношенных новорожденных, находившихся на лечении в неонаталь-ном центре г. Уфы. Основную группу наблюдения составили недоношенные дети с гестационным возрастом менее 32 недель (п = 111). Группа сравнения была сформирована по методу «случай — контроль» из недоношенных младенцев с гестационным возрастом менее 32 недель, но без формирования БЛД (п=97). На втором этапе проведения работы с учетом установленных факторов риска, генетических маркеров предрасположенности и устойчивости к формированию БЛД была разработана прогностическая таблица Вальда, даны практические рекомендации по формированию групп повышенного риска с целью проведения своевременных превентивных мероприятий.
Критерии включения в основную группу исследования: срок гестации менее 32 недель, возраст
старше 1 месяца, наличие БЛД, согласие родителей. Критерии исключения: срок гестации более 32 недель, возраст младше 1 месяца, независимость от кислорода в возрасте 28 суток жизни, отсутствие клинических признаков БЛД, несогласие родителей.
Диагнозы БЛД и ее формы устанавливались в соответствии с новой отечественной рабочей Классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей 2008 г. [16]. Используемые клинические критерии: респираторная терапия, кислородозависимость в возрасте 28 дней и старше для поддержания уровня насыщения крови кислородом — SaO2 > 90%, ДН, бронхообструктивный синдром, ренгенологически: интерстициальный отек, чередующийся с участками повышенной прозрачности легочной ткани, лентообразные уплотнения, фиброз [17]. Диагноз классической формы БЛД недоношенных устанавливался при наличии РДС в анамнезе, нахождении на ИВЛ с «жесткими параметрами» более 3 суток, выявлении на рентгенограмме органов грудной клетки вздутия легких, фиброза и булл. Диагноз новой формы БЛД недоношенных устанавливался при отсутствии в анамнезе «жестких» параметров ИВЛ, у которых обычно применялись препараты сурфактанта, а на рентгенограмме выявлялось гомогенное затемнение легочной ткани («туманность») без ее вздутия с мелкими или крупными уплотнениями, участками повышенной прозрачности. Оценка тяжести БЛД проводилась в соответствии с анамнестическими, клиническими и рентгенологическими критериями тяжести заболевания с уточнением состояния кис-лородозависимости в 36 недель постконцептуального возраста или при выписке домой (если она наступала раньше) [16].
Методы исследований. Проведен анализ материнского анамнеза, особенностей неонатального периода, респираторной поддержки, лабораторных данных, результатов лучевой диагностики. Изучено распределение генов HLA-региона первого (HLA-локусов А, В) и второго класса (локусы DR) детей основной группы и их матерей. В качестве контроля в работе использованы данные образцов крови здоровых лиц (118 образцов по HLA антигенам), проживающих на территории Республики Башкортостан.
Комплекс методов обследования включал: клинический и биохимический анализы крови; анализ мочи, электролиты крови, транскутанное монито-рирование SaO2 рентгенография органов грудной клетки. По показаниям при тяжелой БЛД применяли высокоразрешающую компьютерную томографию легких в фазе физиологического или медикаментозного сна. Всем детям проводили: электрокардиографию, Эхо-кардиографию, нейросонографию, офтальмоскопию, бактериологическое исследование микрофлоры различных локусов по стандартным методикам. По показаниям использовали иммунологические и серологические методы: содержание иммуноглобулинов классов A, М, G методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (1965), определение циркулирующих иммунных комплексов, комплиментарной активности сыворотки крови, антител к Herpes simplex viru, Chlamydia trachomatis иммуноферментным методом (ИФА) и к Cytomegalovirus (CMV), Toxoplazma иммунохеми-люминесцентным методом (ИХЛ). Проведено серологическое типирование HLA-локусов А, B (ком-
плиментзависимый микролимфоцитотоксический тест по методу Р. Терасаки (1990) (с использованием гистотипирующих сывороток фирм «ГИСАНС», Санкт-Петербург); HLA-ДНК - типирование для ло-куса DRB1 (метод ПЦР с сиквенс-специфическими праймерами PSR-SSP фирмы «Protrans», Германия, используя амплификатор «GENIUS 500310»).
Статистической обработка результатов проведена в операционной среде Windows 7 с использованием лицензионной программы «STATISTICA 6.0» (StatSoft) с применением методов параметрической и непараметрической статистики в зависимости от характера распределения изучаемых параметров (критерий Колмогорова — Смирнова с построением гистограмм). Для показателей, не имеющих нормального распределения вычисляли медиану (Ме) и квантили [25; 75]. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (t) и тесту Манна — Уитни. Для качественных признаков произведен частотный анализ с определением достоверности различий по х2-критерию Пирсона с помощью таблиц сопряженности с поправкой Иэйт-са (Yates F., 1934) на непрерывность. Определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Относительный риск (RR) вычисляли по формуле Wolf. Значение RR>2,0 учитывалось как положительная ассоциация. Для оценки роли ассоциации формирования БЛД с HLA-локусами вычислялся также показатель отношения шансов OR (Odds Rаtio) по четырехпольной таблице, а достоверность — по точному двухстороннему критерию Фишера. Достоверность при р<0,05 оценивалась как значимая. С целью выявления диагностически значимых параметров риска БЛД применили непараметрическую процедуру А. Вальда (Боровков А.А., 1997).
Основные результаты исследования и их обсуждение
Изучены материнские факторы риска развития БЛД. Сравнительный анализ перинатального анамнеза исследуемой группы пациентов показал, что развитие тяжелых респираторных расстройств у недоношенных новорожденных с последующим формированием БЛД происходило под влиянием различных неблагоприятных факторов (табл. 1).
В наших исследованиях отсутствие антенатальной стероидной профилактики явилось наиболее значимым фактором риска формирования БЛД (табл. 1).
Предрасположенность к целому ряду заболеваний генетически детерминирована и часто связана с НЬА-системой [2б]. Установлено, что у матерей больных БЛД младенцев повышена частота НЬА-специфичностей А10 (21,1 против 8,5% в контрольной группе, Р*Я=2,5; р=0,035) и А28 (15,2 против 2,5% соответственно, Р*Я=6,2; р=0,002). Данные гены локуса А НЬА-региона явились дополнительными материнскими факторами риска формирования БЛД у их младенцев. Установлена положительную умеренную взаимосвязь с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости мамы и тяжести течения БЛД (НЬА А28, г5=+0,37; В40, Г5 = + 0,47, р<0,05). 5
Неонатальные факторы риска развития БЛД. В основной группе 93,9% недоношенных детей имели более достоверно низкую оценку по шкале Апгар при рождении: медиана составила 3 [2; 4] и 4 [3; 5] соответственно; (р=0,003) и в динамике через 5 минут: медиана — 5 [4; 6] и 6 [5; 7] соответственно (р=0,001). В основной группе на ИВЛ находилось 92% детей (103 пациента), а в группе сравнения — лишь 56,7% (55 пациента) (х2=33,1; р=0,0005). Респираторная поддержка недоношенных детей приведена в таблице 2. Медиана длительности пребывания на ИВЛ в основной группе значительно превышала группу сравнения. Среди детей с БЛД достоверно превалировали младенцы, требующие ИВЛ от 10 до 20 дней (41,4%) и более 20 дней (20,7%), а в группе сравнения — 82,5% недоношенных находились на ИВЛ до 6 суток (р<0,05). Повторная интубация отмечалась лишь в основной группе у 13 младенцев (12,6%). Общая длительность кислородной поддержки у детей с формированием БЛД превышала 30 дней и была в среднем в 3,5 раза дольше, чем в группе сравнения (табл. 2).
Частота эндотрахеального профилактического ведения препарата сурфактанта — куросурфа новорожденным обеих групп практически не отличалась и составила 61,2% (79 детей) в основной группе и 55,6% (50 детей) в группе сравнения (Х2=0,3; р=0,47). Проведенные в последнее вре-
Таблица 1.
Материнские факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных младенцев
Исследуемый фактор Статистический показатель
RR [95% ДИ]
ХБЛЗ 1,7 [1,2-2,0]*
Острая респираторная инфекция во время беременности 1,9 [1,5-2,1]*
СМV 1,6 [1,1-1,8]*
ХФПН 1,4 [1,1-1,9]*
Многоводие 1,7 [1,3-2,0]*
Угроза прерывания беременности 1,6 [1,2-2,0]*
ОАА: выкидыши 1,8 [1,3-2,1]*
Кольпит 1,4 [1,1-1,8]*
Отсутствие антенатальной стероидной профилактики 2,6 [1,1-9,9]*
Примечание: ЯЯ — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; * — ЯЯ — статистически значимый; ОАА — отягощенный акушерский анамнез; СМV — цитомегаловирусная инфекция
Таблица 2.
Респираторная поддержка недоношенных детей с формированием бронхолегочной дисплазии и без данного заболевания, Ме [25; 75]
Показатели Группы р
основная сравнения
Длительность ИВЛ, сутки 12 [7; 19] 1 [0; 5] <0,001
Кислородная палатка (КП), сутки 0 [0; 4] 0 [0; 0] <0,001
ЫСРДР, сутки 3 [0; 7] 0 [0; 2] <0,001
Маска, сутки 15 [10; 20] 4 [1; 5] <0,001
Дополнительная дотация кислорода, сутки 35 [30; 42] 7 [5; 11] <0,001
Примечание: достоверность различий между группами оценивалась с помощью Mann — Whitney U Test
мя ряд исследований демонстрируют отсутствие преимущества профилактического использования сурфактанта новорожденным с ЭНМТ при условии проведения полного курса антенатальной стероидной профилактики РДС и использования NCPAP в качестве стартовой респираторной терапии. Однако авторы Европейского консенсусного протокола ведения детей с РДС (2013), обращают внимание, что «эти результаты нельзя экстраполировать на всю популяцию детей с ЭНМТ без учета специфики условий конкретных медицинских учреждений» [27]. Согласно методическому письму под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева (2011), профилактическое введение сурфактанта в родильном зале необходимо проводить новорожденным, родившихся до 27-й недели гестации, при отсутствии антенатальной стероидной профилактики — новорожденным 27-29 недель и при РДС с необходимостью интубации — менее 32 недель гестации [10]. В наших исследованиях формирование классической БЛД у недоношенных новорожденных находилось в достоверной обратной корреляции с применением эндотрахеально препарата сурфактанта — Куросурф (rs=-0,378; р = 0,0001).
Дети основной группы имели достоверно более выраженные нарушения состояния: интоксикация (63,3 против 31,0%; х2=18,3; р<0,001), термолабильность (50,5 против 31,0%; х2=8,2; р=0,004), акроцианоз (55,8 против 29,9%; х2=14,4; р=0,001), отечный, геморрагический синдромы (соответственно 22,5 против 4,1%; х2=19,8; р<0,001; 13,5 против 5,2%; х2=4,38; р<0,04), дыхательные нарушения с бронхообструктивным синдромом (59,8 против 16,2%; х2=71,7; р<0,001). Данные дети, находясь в стационаре, в 4 раза чаще давали апноэ (40,6 против 10,3%; х2=25,12; р<0,001). У большинства детей с БЛД респираторная недостаточность была II и III степени. Выявление цианоза кожных покровов у ребенка более месяца представляло высокий относительный риск по формированию БЛД: RR=3,0 [2,4-3,6].
Из соматической патологии в периоде новорож-денности в основной группе достоверно чаще выставлялись диагнозы внутриутробная инфекция (27,9 против 12,4%, х2=6,72; р=0,01), неона-тальная пневмония (78,2 против 48,4%, х2=17,7; р<0,001), сепсис (22,5 против 10,3%, х2=4,68; р=0,031) и функционирующий ОАП (18,4 против 5,5%, х2=4,68; р=0,031) (см. рис.), ретинопатия 2-3 ст. (10,9 против 1,1%; х2=4,04; р=0,045), ги-
потрофия (40,0 против 13,8%; х2=22,2; р<0,001). В структуре геморрагического поражения ЦНС в основной группе превалировало ВЖК тяжелой степени - более 80% (р<0,05).
По данным проведенного статистического анализа установлено, что большое количество разнообразных неонатальных факторов с большой достоверностью влияют на формирование БЛД (табл. 3).
Большинство, выявленных в нашей работе перинатальных факторов риска БЛД установлены ранее [7, 8, 12, 19, 24, 28] и были подтверждены нами у глубоко недоношенных детей.
Одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины является выявление маркеров заболевания, т.е. признаков, наиболее часто встречающихся при определенных нозологических формах. Исключительно важное значение это положение приобретает для определения роли генетических механизмов в патогенезе, индивидуальном прогнозе риска возникновения, течения и исхода БЛД.
Изучена частота встречаемости определенного антигена у пациентов с БЛД по сравнению с частотой носительства того же антигена в «здоровой» группе конкретной популяции. В группе недоношенных младенцев с БЛД отмечено достоверное повышение частоты встречаемости НЬА-специфичностей А28 (частота аллелей — 0,0678 против 0,0127 в контрольной группе, ОЯ-5,65; р<0,05), В22 (частота аллелей — 0,0508 против 0,0169 в контрольной группе, ОЯ-3,1; р<0,05).
Минимальными и достоверными среди значений ОЯ оказались В18 (частота аллелей — 0,0169 против 0,0762 в контрольной группе, 0Я-0,209; р=0,02), В16 (частота аллелей — 0,0694 против 0,0805 в контрольной группе, 0Я-0,197; р=0,02), DR.11 (частота аллелей — 0,0423 против 0,1179 в контрольной группе; 0Я-0,33; р=0,02).
Несмотря на то, что показатель ОЯ для В21, DR9 и DR14 были более 2, при детальной статистической обработке с вычислением х2 и двухстороннего критерия Фишера различия недостоверны. Установлена выраженную корреляцию между длительностью ИВЛ и наличием НЬа а2 антигена у младенца (г5=+0,722; р=0,043), потребностью в высокочастотной вентиляции легких и данным антигеном (г5=+0,722, р=0,04), а также — с НЬа В27 (г5=+0,8, р=0,017) и отрицательная взаимосвязь с антигеном А1 (г5+-0,723, р=0,04). Длительность повторной ИВЛ коррелировала с НЬА DR17 (+0,716, р=0,0001)
Таблица 3.
Неонатальные факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных младенцев
Исследуемый фактор Статистический показатель
RR [95%ДИ]
Сепсис 1,4 [1,1-1,8]*
Внутриутробная инфекция 1,5 [1,1-1,8]*
Неонатальная пневмония 2,1 [1,4-3,1]*
Врожденная пневмония 1,3 [0,9-1,7]
ВЖК III ст. 1,8 [1,1-2,8]*
ФОАП 1,6 [1,1-1,9]*
Тяжелая гипоксия при рождении (Апгар 0 - 3 б) 1,4 [1,1-1,9]*
Общий цианоз кожных покровов 3,0 [2,4-3,6]*
ДН II-III степени 2,2 [1,8-2,6]*
ИВЛ более 6 суток 2,6 [2,0-3,4]*
Пол ребенка (мужской) 1,7 [1,3-2,3]*
Гипотрофия постнатальная 2,0 [1,5-2,4]*
у недоношенного новорожденного. Выявлена корреляция между формированием классической формы БЛД и наличием антигена В15 у недоношенного младенца (г5=+0,388, р=0,003).
Главный комплекс гистосовместимости является самой полиморфной генетической структурой в геноме. Учет ассоциации БЛД с определенными НЬА-антигенами можно использовать для формирования групп риска с ранним началом превентивных мероприятий с целью снижения тяжести патологии и улучшения исходов заболевания, а также для вероятностного прогноза тяжести развития заболевания.
Гены локусов DR НЬА-региона второго класса имеют ограниченную экспрессию, представлены только на В-лимфоцитах, макрофагах, активированных Т-лимфоцитах и осуществляют взаимодействие им-мунокомпетентных клеток при развитии иммунного ответа. Поскольку гены HLA-DR являются генами иммунного ответа, полученные результаты необходимо учитывать при проведении как превентивных, так и планировании терапевтических мероприятий недоношенным младенцам с БЛД. Однако необходимо учитывать, что популяция, где проводилось исследование, не является однородной. На сегодняшний день не обнаружено абсолютной ассоциации, которая означала бы, что каждый ребенок, в фенотипе которого присутствует ассоциированный с заболеванием НЬА-антиген является потенциально больным.
Данные, полученные при изучении материнских и других перинатальных факторов риска, клинико-лабораторной и иммуногенетической характеристики использованы для построения диагностической таблицы прогностических факторов по А. Вальду. Были заданы пороги, достижение которых при суммировании диагностических коэффициентов (Дк) позволяет прогнозировать возникновение у недоношенного ребенка с респираторной патологией формирования БЛД. Допустимый процент ошибок задан из расчета не более 5% (р<0,05). Величина пороговых сумм ДК составила +13 и -13. Информативность признака (]) определяли как сумму информативно-стей всех его градаций. Признак считали информа-
тивным при ДК>2,0 и J>0,25. Малоинформативные признаки были исключены из рассмотрения. При оценке пациента по полученной таблице Вальда суммируются ДК присутствующих признаков. Если число получилось больше 13, то вероятность попадания пациента в группу больных БЛД составляла 95%, если больше 17 — 99%. Если полученное число 13 и ниже — вероятность попадания пациента в группу пациентов без БЛД составляла 95%, если 17 и ниже — 99%.
Как видно из таблицы 4, из материнских факторов риска наибольший ДК характерен для острых респираторных инфекций во время беременности и многоводия.
Из неонатальных факторов высокая информативность ДК характерна для таких показателей, как ИВЛ более 10 суток, осложненная пневмотораксом преобладанием в клинической картине бронхооб-структивного, отечного синдрома, цианоза кожных покровов. Из коморбидных состояний наибольший прогностический риск формирования БЛД установлен для функционирующего ОАП и тяжелых ВЖК.
Из ренгенологических признаков наибольшее значение в прогнозировании развития БЛД играет выявление интерстициальных изменений, неравномерная пневматизация легких и обнаружение кист и булл (табл. 5).
Из лабораторных критериев наиболее информативными показателями риска БЛД явились, анемия, тромбоцитопения, лейкопения и повышение Ig А, что часто наблюдается при внутриутробной антигенной стимуляции.
Хотя риск развития БЛД у недоношенных новорожденных во многом зависит от предрасполагающих факторов, следует отметить, что не во всех случаях у младенцев группы риска формируется данная патология. Предрасположенность к хроническому заболеванию легких определяется HLA-фенотипом ребенка. Показано, что наибольший риск формирования БЛД имеют дети с HLA А28, В22, а наименьший — с антигенами В16, В18 и DR11.
Таким образом, проведенные нами исследования позволили выявить наиболее значимые перинатальные и иммуногенетические факторы риска форми-
Таблица 4.
Диагностическая таблица прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей
Признаки Варианты ДК 3
1 2 3 4
Материнские факторы риска
Воспалительные заболевания половых органов да +4 0,27
Отягощенный акушерский анамнез: выкидыши да +7 0,52
Многоводие да +6 0,58
Угроза прерывания беременности да +3 0,39
ОРЗ в 1-м триместре да +8 0,62
ОРЗ во 2-3-м триместре да +9 0,38
Неонатальные показатели
Длительность ИВЛ более 6 суток да +2 0,86
Длительность ИВЛ более 10 суток да + 16 3,24
Пневмоторакс да + 11 0,69
Оценка по шкале Апгар на первой минуте 2 и менее баллов да +4 0,3
Оценка по шкале Апгар на первой минуте 5 и более баллов да -4 0,28
ДН 1 ст. (на основании SaO2) да -8 2,51
ДН 2 ст. (на основании SaO2) да + 7 1,51
Бронхообструктивный синдром нет -4 1,15
да +9 2,31
Интоксикационный синдром нет -2 0,35
да +3 0,43
Акроцианоз нет -2 0,26
да +3 0,35
Мраморность нет 3 0,56
да -5 0,96
Цианоз нет -4 1,23
да +9 2,59
Апноэ нет -2 0,39
да +6 0,74
Отечный синдром да +8 0,83
Мужской пол да +2 0,28
Женский пол да -3 0,34
ВУИ да +4 0,28
Пневмония нет -4 0,66
ФОАП да + 13 1,21
Ретинопатия нет +3 0,48
Гипотрофия постнатальная нет -3 0,48
да +5 0,65
ВЖК 3 ст. да + 11 0,7
Примечание: ДК — диагностический коэффициент > 2; 3 — критерий информативности признака > 0,25
ЩллЕРТРлогияиммуношгия'пуЯнологи
Таблица 5.
Диагностическая таблица прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей по рентгенологическим, лабораторным критериям и HLA-фенотипу
Признаки Варианты ДК 3
1 2 3 4
Рентгенологические критерии
Признаки гиперинфляции да +3 0,66
нет -5 0,92
Интерстициальные изменения нет -9 3,12
да +8 2,83
Повышение прозрачности легочной ткани да +7 1,09
нет -1 0,31
Неравномерность пневматизации да +7 1,49
нет -3 0,7
Буллы, кисты да + 10 0,6
Лабораторные критерии
Тромбоцитопения (тромбоциты менее 50*109) да +8 0,94
Лейкопения менее (лейкоциты менее 5*109) да +5 0,45
Анемия при рождении менее (НЬ менее 100 г/л) да +4 1,02
Гипопротеинемии при рождении (общий белок менее 35 г/л) да + 3 0,86
Азотемия (мочевина более 8 мкмоль/л) да +4 0,38
Гипериммунноглобулинемия 1дА (более 0,13 г/л) да +8 0,26
НЬА-специфичность
А1 да -5 0,52
А2 да -6 1,9
А3 да -4 0,35
А11 да -7 0,59
А19 да -6 0,48
А28 да +3 0,26
В5 да -6 0,53
В8 да -4 0,27
В13 да -5 0,31
В16 да -10 0,92
В18 да -10 0,85
В22 да +5 0,25
DR1 да -5 0,56
DR4 да -5 0,43
DR11 да -8 0,95
DR15 да -6 0,65
Примечание: ДК — диагностический коэффициент > 2; 3 — критерий информативности признака > 0,25
рования БЛД у недоношенных новорожденных. Полученные результаты подтверждают современную концепцию о многофакторности и полигенности данной патологии.
Для врачей практического здравоохранения составлены диагностические таблицы прогнозирова-
ния развития БЛД у недоношенных новорожденных, где учитываются как клинико-анамнестические данные, так и лабораторно-рентгенологические показатели и результаты НЬА-типирования. Разработанные диагностические таблицы будут способствовать раннему выявлению пациентов высокого риска форми-
'3 (95) май 2016 г.
Примечание: * — достоверность различий — р<0,05
рования БЛД и позволят своевременно и адекватно провести превентивные мероприятия, позволяющие предотвратить тяжелые осложнения.
Выводы
1) Материнскими факторами риска развития брон-холегочной дисплазии у недоношенных младенцев являются: хронические бронхолегочные заболевания, выкидыши в анамнезе, угроза прерывания беременности и острая респираторная инфекция во время данной беременности, воспалительные заболевания половых органов. Значимый перинатальный риск развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных младенцев представляют: немодифици-руемые эндогенные факторы — генетическая предрасположенность, мужской пол; модифицируемые эндогенные факторы — хроническая фетоплацен-тарная недостаточность, многоводие, низкая оценка по шкале Апгар при рождении, функционирующий открытый артериальный проток и/или экзогенные факторы: отсутствие антенатальной гормональной и постнатальной сурфактантной РДС профилактики, ИВЛ более 6 суток, врожденная и постнатальная инфекции, тяжелые ВЖК, постнатальная гипотрофия.
2) В формировании бронхолегочной дисплазии имеет значимость система лейкоцитарных антигенов человека. Наличие НЬА А28, В22 у ребенка, НЬА А28, А10 у матери является генетическим маркером предрасположенности к бронхолегочной дисплазии, а наличие HLA В16, В18, DRB1*11 у ребенка является фактором устойчивости к ее развитию. Установлена взаимосвязь антигенов HLA В15 у ребенка с формированием классической формы бронхолегочной дисплазии, а НЬА А28 и В40 у мамы — с тяжестью течения заболевания.
3) Комплексная оценка перинатальных и имму-ногенетических факторов у детей, родившихся недоношенными, может быть использована для прогнозирования развития хронического заболевания легких и своевременно обосновать назначение и проведение превентивных и ранних терапевтических мероприятий.
4) Разработанную таблицу Вальда целесообразно использовать для прогнозирования развития БЛД при наличии перинатальных факторов риска и/или выявлении аллелей HLA А28 и В22, В15 у ребенка, А28, А10 и В40 у матери.
ЛИТЕРАТУРА
1. Keller V., Felderhoff - Mueser U., Lagercrantz H. et al. Policy benchmarking report on neonatal health and social policies in 13 European countries // Acta Paediatr. — 2010. — №99. — P. 1624-1629.
2. Lisonkova S., SabrY., Butler B. et al. International comparisons of preterm birth: higher rates of late preterm birth are associated with lower rates of stillbirth and neonatal death // BJOG. — 2012. — №119. — Р. 1630-1639.
3. Chang H.H., Larson J., Blencowe H. et al. Preventing preterm births: analysis of trends and potential reductions with interventions in 39 countries with very high human development index // Lancet. —
2013. — №381. — Р. 223-234.
4. Short E.J., Kirchner H.L., Asaad G.R. et al. Developmental sequlae in preterm infants having a diagnosis of bronchopulmonary dysplasia // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2007. — №161 (11). — Р. 1082-1087.
5. Philip A.G. Chronic lung disease of prematurity: a short history // Semin. Fetal. Neonatal. Med. — 2009. — Vol. 14, №6. — Р. 333-338.
6. Cooke R.J. Postnatal growth and development in the preterm and small for gestational age infants. Importance of growth for health and development // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. Pediatr. Program. — 2010. — Vol. 65. — P. 85-98.
7. Козарезов С.Н. Клинико-патогенетические аспекты брон-холегочной дисплазии в стадии хронической болезни: автореф. дис. ... к.м.н. — Минск, 2010. — 20 с.
8. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни: автореф. дис. ... д.м.н. — М., 2010. — 48 с.
9. Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Овсянников Д.Ю. Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых // Неонатология. —
2014. — №1 (3). — С. 71-79.
10. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении: методическое письмо / Под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. — М., 2011. — 72 с.
11. Ионов О.В., Дегтярев Д.Н., Пруткин М.Е. и др. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Методические рекомендации под редакцией академика РАМН Н.Н. Володина // Неонатология. — 2014. — №1 (3). — С. 129-144.
12. Лебедева О.В., Чикина Т.А. Прогнозирование течения респираторного дистресс-синдрома у глубоко недоношенных новорожденных // Доктор. Ру. — 2014. —№3 (91). — С. 7-14.
13. Рудигер М. Подготовка к выписке из стационара и организация амбулаторной помощи недоношенным детям. — М.: Мед. лит.,
2015. — 96 с.
14. Northway W.H. Jr., Rosan R.C., Porter D.Y. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane discase.
Bronchopulmonary dysplasia // N. Engl. J. Med. — 1967. — №276. — Р. 357-368.
15. Jobe A.H., Bancalary E. Bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — №163. — Р. 1723-1729.
16. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волкова И.К. и др. Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей // Доктор. Ру. — 2009. — №1. — С. 7-13.
17. Научно-практическая программа «Бронхолегочная дисплазия». — М.: Оригинал-макет, 2012. — 88 с.
18. Овсянников Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией // Руководство для практикующих врачей. Под ред. Л.Г. Кузьменко. — М.: МДВ, 2010. — 152 с.
19. Thebaud B., Lacaze Masmonteil T. If your placenta doesn't have it either: The «Vascular Hypothesis» of bronchopulmonary dysplasia starts in utero // J. Pediatr. — 2010. — №156. — Р. 521-523.
20. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. В.П. Пу-зырева, Л.М. Огородовой. — М.: Атмосфера, 2010. — 160 c.
21. Павлинова Е.Б. Анализ полиморфизма генов ферментов ан-тиоксидантной системы у недоношенных новорожденных из группы риска по формированию бронхолегочной дисплазии // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2011. — Т. 3, №5. — С. 14-19.
22. Панов П.В., Ахмадеева Э.Н., Панова Л.Д., Байков Д.Э. Перинатальный анамнез и генетические аспекты формирования бронхолегочной дисплазии у глубоко недоношенных младенцев // Практическая медицина. — 2013. — №7 (76). — С. 131-135.
23. Овсянников Д.Ю., Антонов А.Г., Ионов О.В. и др. Проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дисплазии // Неонатология. — 2014. — №1. — С. 161-175.
24. Павлинова Е.Б., Кривцова Л.А., Синевич О.Ю. Прогнозирование риска развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных // Педиатрия. — 2012. — Т. 91, №2. — С. 23-29.
25. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии: руководство для практикующих врачей / Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Намазовой-Барановой, И.В. Давыдовой. — М.: ПедиатрЪ, 2013. — 176 с.
26. Зарецкая Ю.М., Леднев Ю.А. HLA 50 лет: 1958-2008. — Тверь: Триада, 2008. — 152 с.
27. Sweet D.G., Carnielli V., Greisen G. et al. European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants — 2013 update // Neonatology. — 2013. — Vol. 103. — P. 353-56.
28. Mailaparambil В., Krueger М., Heizmann U. et al. Genetic and epidemiological risk factors in the development of bronchopulmonary dysplasia // Dis. Markers. — 2010. — Vol. 29. — Р. 1-9.
29. Rocha G., Proenca Е., Areias А. et al. HLA and bronchopulmonary dysplasia susceptibility: a pilot study // Dis. Markers. — 2011. — Vol. 31. — Р. 199-203.
новое в медицине. интересные факты
японские исследователи объявили о том, что нашли вещество, которое, попадая в организм, может предотвращать развитие пищевой аллергии
Это вещество относится к группе липидных физиологических веществ - простагландинов. По словам ученых, соединение потенциально способно не просто избавить от симптомов аллергии, но реально ее вылечить. Исследовательская группа под руководством профессора Такахисы Мурата изучала влияние простагландинов на мастоциты, тучные клетки. Данные клетки выделяют гистамин - вещество, стоящее за аллергическими реакциями. По словам специалистов, при высоком уровне простагландинов происходит частичная нейтрализация тучных клеток. Эффективность соединения доказали эксперименты с мышами (было две группы). У первой группы специально снизили выработку простагландинов. И у нее резко обострялись симптомы пищевой аллергии (появлялось воспаление кожи и раздражение кишечника). У второй группы подобных проблем не наблюдалось.
Источник: Meddaily.ru
