CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Прогностическая ценность показателей стандартной коагулограммы для оценки риска возникновения тромбозов у беременных при коронавирусной инфекции
Спиридонова Н.В., Гриценко Т.А., Хуртова Е.Ф._
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099, г. Самара, Российская Федерация
Резюме
Беременных, инфицированных SARS-CoV-2, следует выделять в группу высокого риска тяжелой заболеваемости и смертности, в том числе риска возникновения тромбозов.
Цель исследования - выявить посуточное изменение показателей стандартной коагулограммы для оценки прогностической значимости риска возникновения тромботических осложнений у беременных с SARS-CoV-2.
Объект исследования: показатели стандартной коагулограммы беременных пациенток с новой коронавирусной инфекцией.
Материал и методы. Выполнен ретроспективный анализ 230 историй болезней беременных женщин с коронавирусной инфекцией, проходивших стационарное лечение в ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина в 2021 г. Согласно критериям включения, отобраны 99 историй женщин на III триместре беременности с инфекцией, верифицированной методом полимеразной цепной реакции. Тромбоз развился у 5 пациенток (основная группа), 94 женщины (группа контроля) перенесли инфекцию без развития тромбозов. Проведен сравнительный анализ данных коагулограммы в исследуемых группах и корреляционный анализ выявленных изменений с днем болезни и моментом тромбообразования.
Результаты. У пациенток с тромбозами было статистически значимо выше протромбиновое время (ПВ) (р<0,001), межквартильный размах активированного частичного тромбопластинового время (АЧТВ) превышал норму (Ме 36,10 [Q1-Q3 30,10-44,50] с); протромбин по Квику и уровень фибриногена был ниже (р<0,001) показателей группы женщин без тромбоза. У женщин с тромбозами на 12-15-е сутки болезни зафиксирована гипофибриногенемия (Ме 2,52 [Q1-Q3 1,96-3,25] г/л), к 16-23-м суткам значения международного нормализованного отношения (МНО) и ПВ достигали максимума (Ме 1,22 [Q1-Q3 1,08-1,39] р<0,001 и Ме 13,50 [Q1-Q3 11,70-15,80] с; р<0,001 соответственно), наблюдались самые низкие цифры протромбина по Квику (Ме 68,20 [Q1-Q3 56,90-82,50] %) и выраженное снижение фибриногена (Ме 1,20 [Q1-Q3 0,71-2,48] г/л). После 24-х суток заболевания снижались показатели МНО (Ме 1,20 [Q1-Q3 1,091,33]; р<0,004); максимальные значения медианы достигнуты у АЧТВ (Ме 38,00 [Q1-Q3 34,10-46,90] с), протромбин по Квику незначительно повысился (Ме 69,05 [Q1-Q3 63,43-85,60] %), уровень фибриногена возвратился к нормальным значениям (Ме 3,87 [Q1-Q3 3,54-4,36] г/л).
У беременных с тромбозами выявлены корреляционные связи с сутками заболевания: МНО (r=0,327; р=0,006), ПВ (r=0,310; р=0,010), фибриногена (r=0,243; p<0,071) и протромбина по Квику (r=-0,252; р=0,037). У беременных без тромбоза корреляционные связи с сутками заболевания выявлены у МНО (r=0,164; р=0,009), ПВ (r=0,155; р=0,016) и АЧТВ (r=-0,295; р<0,001).
Заключение. По данным стандартной коагулограммы, у пациенток с тромбозами в период, соответствующий возникновению тромботических осложнений (с 16-х по 23-и сутки заболевания), было зафиксировано состояние гипокоагуляции. Однако, несмотря на достигнутую гипокоагуляцию при гепарино-
Ключевые слова:
коронавирусная
инфекция;
беременность;
коагулограмма;
тромбоз
терапии, тромбозы все-таки были. В связи с этим использование коагулограммы для прогнозирования развития тромбозов при коронавирусной инфекции, возникшей на фоне беременности, неэффективно.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в написание и подготовку рукописи. Все авторы прочитали и утвердили окончательный вариант рукописи.
Для цитирования: Спиридонова Н.В., Гриценко Т.А., Хуртова Е.Ф. Прогностическая ценность показателей стандартной коагулограммы для оценки риска возникновения тромбозов у беременных при коронавирусной инфекции // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 2. С. 50-58. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-2-50-58 Статья поступила в редакцию 15.02.2024. Принята в печать 14.05.2024.
Prognostic value of standard coagulogram indicators for assessing the risk of thrombosis in pregnant women with coronavirus infection
Spiridonova N.V., Gritcenko T.A., Khurtova E.F.
Samara State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 443099, Samara, Russian Federation
Abstract
Pregnant women infected with SARS-CoV-2 should be considered at high-risk group of severe morbidity and mortality, including the risk of thrombosis.
The aim of the study was to identify daily changes in standard coagulogram parameters in order to assess the prognostic significance of the risk of thrombotic complications in pregnant women with SARS-CoV-2.
Study subject: standard coagulogram parameters of pregnant patients with a new coronavirus infection.
Material and methods. Retrospective analysis of data from 230 case histories of pregnant women with coronavirus infection who underwent inpatient care at the State Budgetary Healthcare Institution «Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin» in 2021. According to the eligibility criteria, 99 case histories of women in the III trimester of pregnancy with infection verified with PCR-test were selected. Thrombosis developed in 5 patients (study group), 94 women (control group) suffered an infection without developing thrombosis. A comparative analysis of coagulogram data in the study groups and a correlation analysis of the identified changes with the day of illness and the moment of blood clot organization were carried out.
Results. Prothrombin time (PT) in patients with thrombosis was higher (p<0.001), the interquartile range of aPTT (activated partial thromboplastin time) was supernormal (Me 36.10 [Q1-Q3 30.10-44.50] sec). Quick PT and fibrinogen levels were lower (p<0.001) in the group of women without thrombosis. In women with thrombosis, hypofibrinogenemia was recorded on days 12-15 of the disease (Me 2.52 [Q1-Q3 1.96-3.25] g/l); by the period of 16-23 days: INR (international normalized ratio) and prothrombin time values reached their maximum (Me 1.22 [Q1-Q3 1.08-1.39] p<0.001 and Me 13.50 [Q1-Q3 11.70-15.80] sec, p<0.001, respectively), the lowest prothrombin values according to Quick PT (Me 68.20 [Q1-Q3 56.90-82.50] %) and an expressed decrease in fibrinogen levels were observed (Me 1.20 [Q1-Q3 0.71-2.48] g/l). After 24 days of illness, INR values decreased (Me 1.20 [Q1-Q3 1.09-1.33], p<0.004); the maximum median values were achieved at aPTT (Me 38.00 [Q1-Q3 34.10-46.90] sec), and Quick PT increased slightly (Me 69.05 [Q1-Q3 63.43-85.60] %) and fibrinogen levels returned to normal values (Me 3.87 [Q1-Q3 3.54-4.36] g/l).
In pregnant women with thrombosis, correlations with the day of the disease were revealed: INR (r=0.327, p=0.006), prothrombin time (r=0.310, p=0.010), fibrinogen levels (r=0.243, p<0.071) and Quick PT (r=-0.252, p=0.037). In pregnant women without thrombosis, correlations with the day of illness were revealed in: INR (r=0.164,p=0.009), prothrombin time (r=0.155, p=0.016), aPTT (r=-0.295, p<0.001).
Conclusion. In patients with thrombosis in the period from the 16th to the 23rd day of the disease, corresponding to the occurrence of thrombotic complications, a state of hypocoagulation was recorded according to a standard coagulogram. However, despite the hypocoagulation achieved during heparin therapy, thrombosis still occurred. For this reason, the use of a coagulogram to predict the development of thrombosis during coronavirus infection that occurs during pregnancy is not effective.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Сontribution. All authors contributed equally to the writing and preparation of the manuscript. All authors read and approved the final version of the manuscript.
For citation: Spiridonova N.V., Gritcenko T.A., Khurtova E.F. Prognostic value of standard coagulogram indicators for assessing the risk of thrombosis in pregnant women with coronavirus infection. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (2): 50-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-2-50-58 (in Russian) Received 15.02.2024. Accepted 14.05.2024.
Keywords:
Coronavirus
infection;
pregnancy;
coagulogram;
thrombosis
Введение
Беременность - физиологическое состояние организма женщины, сопровождающееся гиперкоагуляционным сдвигом в системе гемостаза, необходимым с самых ранних сроков для имплантации яйцеклетки, а в ходе дальнейшего течения беременности - для безопасности процессов формирования плаценты и остановки кровотечения во время родов. Соответственно в период беременности повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [1]. Из всех случаев венозных эмболий на фоне беременности примерно 75-80% приходится на тромбозы глубоких вен (ТГВ) и 20-25% случаев - на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) [2]. Л. Не^ и соавт. в ходе проведения 30-летнего популяционного американского исследования установили, что, по сравнению с небеременными женщинами того же возраста, риск венозных тромбо-эмболических осложнений (ВТЭО) на фоне беременности и в послеродовом периоде возрастает в 4-5 раз [3]. Самый высокий риск развития тромбоэмболических осложнений отмечается в первые 3-6 нед послеродового периода, но риски развития тромбозов могут сохраняться вплоть до 12 нед после родов [4].
В результате физиологической адаптационной перестройки в организме матери и развития иммуносупрес-сии на фоне беременности повышается восприимчивость к респираторно-вирусным инфекциям [5]. По данным Т.Е. Белокриницкой и соавт., заболеваемость COVID-19 среди беременных выше, чем в популяции [6]. Согласно действующим на сегодняшний день методическим рекомендациям по организации оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 беременные, инфицированные SARS-CoV-2, должны рассматриваться как группа высокого риска тяжелой заболеваемости и смертности [7]. НКИ COVID-19 сопровождается гиперкоагуляционным сдвигом в системе гемостаза [8], что приводит к возникновению тромбозов и эмболий. Учитывая все выше-
перечисленное, есть основания полагать, что риск возникновения ВТЭО у беременных, инфицированных НКИ COVID-19, значительно возрастает. Изучение данной проблемы продолжается.
Материал и методы
Выполнен ретроспективный анализ 230 историй болезней беременных женщин с коронавирусной инфекцией, проходивших стационарное лечение в ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Сере-давина с 01.04.2020 по 01.11.2021. Согласно критериям включения были отобраны 99 историй женщин, находившихся в III триместре беременности, у которых был идентифицирован вирус методом полимеразной цепной реакции. Из них у 5 пациенток развились тромботические осложнения (тромбоз вен верхних и нижних конечностей, массивная тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз селезеночной вены в воротах селезенки, тромб левого предсердия). 94 женщины перенесли инфекцию без развития тромбозов. Средний возраст женщин в группе с тромбозами составил 33,0 [Q1-Q3 28,5-37,5] года, средний срок беременности на момент инфицирования - 33,2 [Q1-Q3 30,2-37,8] нед. В группе пациенток без тромбозов данные показатели составили 31,5 [Q1-Q3 28,0-35,0] года и 34,1 [Q1-Q3 30,2-37,6] нед соответственно.
Проведен анализ данных коагулограммы пациенток, оценивали международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), протромбин по Квику и фибриноген. Проведены оценка средних значений показателей коагулограммы за период нахождения пациенток в стационаре с применением критерия Манна-Уитни; корреляционный анализ зависимости изменений в анализе крови и суток заболевания с использованием корреляционного критерия Спир-мена. Сбор и хранение данных осуществляли с использованием пакета Microsoft Excel. Статистический анализ выполнен с применением специализированного программного обеспечения: IBM SPSS Statistics software Version 25.0 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA, лицензия № 5725-А54).
1-5 6-8 сут сут
□ Тромбозов не было
9-11 12-15 16-23 24 сут сут сут сут и более
| Тромбозы были
Рис. 1. Динамика показателя международного нормализованного отношения (МНО) в исследуемых группах посуточно
Результаты
При оценке усредненных данных коагулограммы в обеих группах женщин было выявлено следующее: медиана МНО, АЧТВ и ПВ находилась в пределах нормы, но средние значения были больше в группе пациенток с тромботическими осложнениями, а показатели протромбина по Квику и фибриногена - напротив были более высокими в группе пациенток без тромбозов (р<0,001) (см. таблицу).
При проведении посуточного анализа динамики показателя МНО и сравнении данных в обеих группах выявлена следующая особенность: в группе пациенток без тромбозов практически отсутствовала какая-либо динамика, межквар-тильный интервал находился в пределах нормативных значений, а в группе пациенток с тромбозами отмечался посуточный рост данного показателя, достигая максимума к 16-23-м суткам (Ме 1,22 [Q1-Q3 1,08-1,39] р<0,001), и незначительно снижался с 24-х суток заболевания (Ме 1,20 [Q1-Q3 1,09-1,33], р<0,004) (рис. 1).
Усредненные значения исследуемых показателей
I Исследуемый показатель 1 Тромбозов не было Тромбозы были I Р 1
МНО (N >35 нед беременности - 1,5-1,14; 29-35 нед беременности -0,58-1,17; 21-29 нед беременности - 0,5-1,13) 0,97 (0,91-1,04) 1,15 (1,01-1,29) <0,001
АЧТВ, с (N 21-39) || 30,70 (27,23-34,18) 36,10 (30,10-44,50) <0,001
Протромбиновое время, с (N 9-18) 10,20 (9,60-11,05) 12,50 10,50-14,38) <0,001
Протромбин по Квику, % (N >75) || 95,10 (87,10-102,93) 74,40 (63,80-93,95) <0,001
Фибриноген, г/л 21-29 нед беременности - 3-5,7; 29-35 нед беременности - 3,2-5,7; >35 нед беременности - 3,5-6,5 4,00 (3,38-4,73) 3,34 (2,04-3,99) <0,001
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
ПВ в обеих группах пациенток находилось в пределах нормативных значений, но в группе пациенток с тромбозами значения были выше (р<0,001). При проведении анализа посуточной динамики зафиксирован рост данного показателя (рис. 2). Однако у пациенток с развившимися в ходе заболевания тромботическими осложнениями он был более выраженным, и максимальных значений ПВ достигало в период с 16-х по 23-и сутки болезни (Ме 13,50 ^1^3 11,70-15,80] с, р<0,001) с последующим незначительным снижением после 24-х суток (Ме 13,50 ^1^3 11,30-14,70] с, р<0,007). В группе женщин без тромбозов отмечался незначительный рост ПВ и самые высокие цифры после 24-х суток болезни (Ме 11,00 ^1^3 10,30-12,30] с).
В течение всего периода наблюдения АЧТВ в группе пациенток без тромбозов было в пределах нормальных значений. В группе женщин с тромбозами медиана находилась в нормальном диапазоне, но была выше (р<0,001), а межквартиль-ный интервал выходил за рамки нормативных значений. При проведении посуточного анализа динамики АЧТВ были получены довольно противоречивые данные: в группе женщин без тромбозов самые высокие показатели АЧТВ были получены на 6-8-е сутки заболевания (рис. 3). Межквартиль-ный размах оставался в пределах нормы (Ме 32,90 ^1^3 31,30-35,30] с). Далее отмечалось постепенное уменьшение
значений с незначительным повышением после 24-х суток болезни (Ме 30,10 [28,00-31,55] с). У пациенток с тромбозами самый большой межквартильный размах отмечался в период с 9-х по 11-е сутки (Ме 33,70 ^1^3 28,30-58,10] с), снижение на 12-15 сутки (Ме 31,20 ^1^3 29,00-39,33] с) и максимальные значения медианы отмечались после 24-х суток болезни (Ме 38,00 ^1^3 34,10-46,90] с) с превышением 75 перцентиля допустимых границ на протяжении всего заболевания.
При сравнительном анализе показателя протромбина по Квику в исследуемых группах было выявлено, что у пациенток с тромботическими осложнениями медиана данного показателя была достоверно ниже значений пациенток из группы без тромботических осложнений (р<0,001) и ниже нормальных значений (рис. 4). При проведении посуточного анализа динамики данного показателя в группе женщин с тромбозами на 16-23-и сутки заболевания отмечалось резкое снижение протромбина по Квику (Ме 68,20 ^1^3 56,90-82,50] %, р<0,001) и его незначительное повышение после 24-х суток (Ме 69,05 ^1^3 63,43-85,60] %, р<0,007).
При проведении сравнительного анализа уровня фибриногена в исследуемых группах женщин было выявлено, что у пациенток с тромбозами средние значения за весь период наблюдения были ниже, чем у беременных без тромботи-
20-
18-
15 -
13-
10-
8-
т-т*т
м
||
т
1-5 сут
6-8 сут
9-11 сут
12-15 сут
16-23 24 сут сут и более
□ Тромбозов не было ■ Тромбозы были
Рис. 2. Динамика показателя протромбинового времени в исследуемых группах посуточно
80 70 60 50
I—
< 40 30 20 10
Т
1-5 6-8 9-11 сут сут сут
□ Тромбозов не было
12-15 16-23 24 сут сут сут и более
Тромбозы были
Рис. 3. Динамика показателя активированного частичного тромбопластинового время (АЧТВ) в исследуемых группах посуточно
140 -
120 -
^ 100 СО
О 80
С =
^ 60 о
5 40 1=
20
10-
1-5 сут
6-8 сут
9-11 сут
12-15 сут
16-23 24 сут сут и более
□ Тромбозов не было ■ Тромбозы были
Рис. 4. Динамика показателя протромбина по Квику в исследуемых группах посуточно
12 10
§ 8
Л! CD
I 6
s d.
VO
# 4 2 0
Рис. 5.
группах
1-5 6-8 9-11 12-15 16-23 24 сут сут сут сут сут сут и более
□ Тромбозов не было ■ Тромбозы были
Динамика показателя фибриногена в исследуемых посуточно
ческих осложнений (р<0,001). При этом медиана в обеих группах находилась в пределах нормальных значений, а минимальные значения межквартильного размаха пациенток с тромбозами достигали значений гипофибриноге-немии. При оценке посуточной динамики фибриногена в исследуемых группах в группе женщин с тромбозами было выявлено снижение уровня фибриногена, достигающее к 12-15-м суткам болезни уровня гипофибриноге-немии (Ме 2,52 [Q1-Q3 1,96-3,25] г/л), а в период с 16-х по 23-е сутки были зафиксированы минимальные значения за весь период наблюдения (Ме 1,20 [Q1-Q3 0,71-2,48] г/л), а после 24-х суток наблюдался рост значений данного показателя (Ме 3,87 [Q1-Q3 3,54-4,36] г/л). В группе женщин без тромбозов посуточно тоже наблюдалось снижение уровня фибриногена. Минимальные значения были получены после 24-х суток болезни, при этом медиана находилась в пределах нормальных значений, а минимальные значения межквартильного размаха достигали уровня гипофибриногенемии (Ме 3,51 [Q1-Q3 2,84-8,27] г/л). При проведении корреляционного анализа в группе пациенток с тромботическими осложнениями, несмотря на более низкие значения уровня фибриногена, была выявлена тенденция к положительной связи уровня фибриногена с сутками заболевания (r=0,243; p<0,071). В группе пациенток без тромбозов корреляций с сутками заболеваний выявлено не было.
У беременных с тромбозами выявлены корреляционные связи с сутками заболевания: МНО (r=0,327; р=0,006), протромбинового времени (r=0,310; р=0,010), фибриногена (r=0,243, p<0,071) и протромбина по Квику (r=-0,252, р=0,037). У беременных без тромбоза выявлены корреляционные связи с сутками заболевания: МНО (r=0,164; р=0,009), протромбинового времени (r=0,155; р=0,016) и АЧТВ (r=-0,295; р<0,001).
Обсуждение
Как известно, МНО косвенно отражает ход внешнего пути каскада коагуляции и используется в клинике в основном для
контроля терапии непрямыми антикоагулянтами. Причинами увеличения МНО могут быть: врожденный дефицит факторов II, V, VII, X; хронические заболевания печени с нарушением функции; дефицит витамина К (холестаз, мальабсорб-ция, дисбактериоз); лечение антикоагулянтами непрямого действия; гипофибриногенемия (<0,5 г/л); дисфибрино-генемия и нарушение полимеризации фибрина; ДВС-син-дром; присутствие ингибиторов свертывания (гепарин, продукты деградации фибрина) [1]. Все пациентки, согласно клиническим рекомендациям, получали гепарин в профилактической дозировке. Пациентки с развившимися в ходе заболевания тромбозом получали соответственно более высокие дозы гепарина. Следовательно, одной из причин повышения МНО можно предполагать гепаринотерапию. Несмотря на то что МНО не используется в клинической практике для мониторинга адекватности гепаринотерапии, следует иметь в виду, что данный показатель коагулограммы все же может меняться под воздействием прямых антикоагулянтов. Также причиной увеличения МНО может быть синдром диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-син-дром). Группа авторов из Китая сообщила о возникновении ДВС-синдрома у пациентов с коронавирусной инфекцией с развившимися в ходе заболевания тромбозами [9]. Вместе с тем при дальнейшем изучении НКИ исследователи пришли к выводу о том, что в случае инфицирования у пациентов развивается отдельный вид нарушений гемостаза и выделили ковид-ассоциированную коагулопатию (КАК), при которой во многом прослеживается сходство с ДВС-синдромом. При КАК, также как и при ДВС, повышается уровень D-димера, фибриногена, АЧТВ и ПВ, отмечается наличие тромбоцито-пении. Однако при классическом ДВС-синдроме тромбо-цитопения более выражена, отмечается снижение II, V, VII и Х факторов свертывания и снижение уровня таких физиологических антикоагулянтов, как антитромбин III и протеин С, часто развиваются геморрагические осложнения, не характерные для пациентов с коронавирусной инфекцией [10]. J.M. Connors и соавт. предполагают, что при длительном
нахождении пациента в стационаре на искусственной вентиляции легких в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии возможно самостоятельное развитие ДВС-синдрома как сопутствующего осложнения основной инфекции [11].
ПВ - один из скрининговых тестов свертывания крови, включенный в комплекс стандартной коагулограммы. У процесса свертывания крови есть два последовательных пути биохимических реакций: внешний, который запускается через повреждение сосудистой стенки, и внутренний, который активируется под действием ферментов и белков. Показатель ПВ определяет активность VII фактора свертывающей системы крови, и по изменению ПВ оценивается внешний путь каскада реакций свертывания крови.
Тест на ПВ может быть использован для мониторинга антикоагулянтной терапии варфарином. Однако чаще в этих целях все же контролируется МНО. Причинами удлинения ПВ могут быть: дефицит VII, X и V факторов свертывания крови, дефицит фибриногена и протромбина, наличие аутоантител к факторам свертывания крови, в некоторых случаях - наличие волчаночного антикоагулянта. Недостаток фибриногена и протромбина в меньшей степени влияет на длительность ПВ, чем все остальные перечисленные нарушения [12]. N. Tang и соавт. в своем исследовании, посвященном изменениям параметров коагулограммы у пациентов с коронавирусной инфекцией с неблагоприятным прогнозом, сообщает о повышении ПВ у пациентов, которым потребовалось проведение интенсивной терапии. У пациентов с более легким течением инфекции данный показатель был достоверно ниже: Ме 12,2 (Q1-Q3 11,2-13,4) с и Ме 10,7 (Q1-Q3 9,8-12,1) с, p=0,012 соответственно. Такая же ситуация была отмечена в группах пациентов с летальным исходом и у выживших пациентов: Ме 15,5 (Q1-Q3 14,4-16,3) с и Ме 13,6 (Q1-Q3 13,0-14,3) с, р<0,001, соответственно. Однако разница в изменениях ПВ была небольшой и составляла всего несколько секунд. Нормальные значения составляли 11,5-14,5 с [9].
В группе пациенток с тромбозами АЧТВ было выше, чем в группе женщин без тромбозов, и имели место случаи превышения нормальных значений. Согласно клиническим рекомендациям «золотым стандартом» контроля за применением гепарина является АЧТВ. Одной из основных причин повышения АЧТВ можно предположить проведение гепаринотерапии [13]. Согласно клиническим рекомендациям, целевыми уровнями АЧТВ на фоне проведения антикоагулянтной терапии является повышение значений данного показателя в 1,5-2,0 раза. В нашем случае ни у одной пациентки не было зафиксировано столь значимое повышение АЧТВ. Однако разница значений в исследуемых группах дает основание полагать, что у пациенток с тромбозами были применены более высокие дозировки гепарина, которые и опосредовали получение более высоких цифр АЧТВ. Одним из осложнений проведения тромбопрофилак-тики гепарином является развитие гепарин-индуцирован-ной тромбоцитопении, которая в свою очередь может стать причиной развития тромбозов [14]. Ранее мы публиковали результаты сравнительной оценки количества тромбоцитов в исследуемых группах женщин и отметили снижение уровня тромбоцитов у пациенток с тромботическими
осложнениями [15]. При проведении анализа посуточной динамики тромбоцитов и поиске корреляционных связей с сутками болезни наиболее низкие цифры тромбоцитов, соответствующие значениям тромбоцитопении, были зафиксированы на 16-23-и сутки. Именно в этот указанный период у пациенток были зафиксированы тромботические осложнения. В качестве одной из причин снижения уровня тромбоцитов рассматривался факт проведения гепариноте-рапии и возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Следовательно, еще одной причиной развития тромбозов у женщин в исследуемой группе можно предположить осложнение проведенной гепаринотерапии. Причиной повышения значений АЧТВ также может быть наличие у пациента одной из разновидностей тромбофилий аутоиммунного генеза - антифосфолипидного синдрома (АФС) [16] - и циркуляция в крови волчаночного антикоагулянта (ВА) [17]. Исследователи из разных стран на фоне инфицирования COVID-19 у пациентов диагностировали наличие ВА в циркулирующей крови и высокую частоту развития тромботических осложнений [18]. В данном исследовании анализ крови на присутствие антифосфолипид-ных антител не проводился, но, учитывая возможность их наличия, необходимо проводить исследование крови на ВА, поскольку его присутствие в крови делает невозможным адекватную интерпретацию значений АЧТВ для контроля проводимой гепаринотерапии и служит реальной угрозой тромботических осложнений. По мнению В.О. Бицадзе и соавт., вирусные инфекции могут служить причиной развития катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС) [19]. Группа исследователей из США рассматривает КАФС как одно из осложнений НКИ и приводит клинический случай пациентки, которую лечили от подозрения на КАФС после заражения COVID-19 [20]. Коллегия исследователей из Франции также рассматривала возможность развития КАФС в качестве осложнения COVID-19 [21]. У женщин, включенных в настоящее исследование, анализ на наличие антифос-фолипидных антител и, в частности, на ВА не проводился, но, учитывая наличие инфекции, повышения АЧТВ и развитие тромбозов в основной исследуемой группе, есть основания полагать, что у них мог возникнуть КАФС как осложнение коронавирусной инфекции.
О снижении значений протромбина по Квику у пациентов с коронавирусной инфекцией имеются сообщения в отечественных [22] и китайских исследованиях [9]. Снижение протромбина по Квику свидетельствует о состоянии гипо-коагуляции, и, на первый взгляд, представляется неожиданным, что данное явление было зафиксировано у пациенток с тромбозами, да еще и в те сутки болезни, которые как раз соответствовали моменту тромбообразования. Однако, принимая во внимание проведение гепаринотерапии с более высокими дозировками у женщин с тромбозами, можно предполагать, что это могло стать причиной снижения значений протромбина по Квику в рассматриваемой группе пациенток. Еще одной причиной снижения протромбина по Квику может быть наследственный или приобретенный дефицит I, V факторов свертывания крови и витамин К-зави-симых факторов (II, VII, IX, X). Данное нарушение может развиться на фоне алиментарного дефицита витамина К или
приема его антагонистов (например, варфарина). Кроме того, нарушение синтеза данных факторов свертывания в печени также может привести к их недостатку. Именно такое предположение высказывает Д.И. Абдулганиева и соавт. в своем исследовании изменения печеночных проб у пациентов с COVID-19, ориентируясь на протромбин по Квику как на маркер печеночно-клеточной недостаточности [23].
Полученные в ходе нашего исследования данные по фибриногену, на первый взгляд, кажутся трудно поддающимися логическому объяснению. Фибриноген - один из главных острофазовых показателей крови. У пациентов с коронавирусной инфекцией, как правило, развивается выраженный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом большого количества провоспалительных агентов, называемый «цитокиновым штормом» [24]. Неудивительно, что практически сразу в исследованиях, посвященных течению коронавирусной инфекции, стали появляться сообщения о повышении у инфицированных пациентов в крови уровня фибриногена [9, 25]. Однако через небольшой промежуток времени стали появляться сообщения о снижении уровня фибриногена на фоне коронавирусной инфекции, особенно у пациентов с более тяжелым течением [26]. J. ThachiL предлагает использовать соотношение D-димера и фибриногена в качестве прогностического теста риска развития тромбозов [27]. Среди возможных причин снижения фибриногена можно предположить снижение белково-синтетической функции печени, которая, по мнению I. Garrido и соавт. [28], может быть следствием вирусного поражения печени, системного воспалительного ответа или результатом применения большого количества токсичных лекарственных препаратов. T.N. Chau и соавт. [29] и L. Хи [30] в своих исследованиях сообщают о вирусном поражении печени при коронавирусной инфекции.
Заключение
По данным многомерного математического анализа, коа-гулограмма как компонент прогнозирования тромбозов на фоне гепаринотерапии у беременных женщин с коронавирусной инфекцией не эффективна. По данным стандартной коа-гулограммы, у пациенток с тромбозами в период, соответствующий возникновению тромботических осложнений (с 16-х по 23-и сутки заболевания), было зафиксировано состояние гипокоагуляции: отмечалось повышение уровня МНО, снижение протромбина по Квику и гипофибриногенемия. Учитывая тот факт, что все пациентки получали гепаринотерапию, вероятно, данное явление связано с применением антикоагулянтов. Однако, несмотря на проводимое лечение, у данной группы женщин все же возникли тромботические осложнения. В связи с этим данное явление заслуживает внимания и требует дальнейшего изучения. Все указанные показатели гемостазиограммы зависят от нормального функционирования печени, что дает основания думать о поражении печени, нарушении ее белково-синтетической функции и требует дальнейшего изучения. Кроме того, у пациенток с тромбозом установлено увеличение АЧТВ, что может быть обусловлено наличием у них АФС. У нас нет информации о наличии или отсутствии АФС у этой группы пациенток, но, учитывая данные литературы, при увеличении АЧТВ есть основания рекомендовать проведение обследования на ВА пациенткам с корона-вирусной инфекцией. У пациенток без тромбозов все вышеперечисленные показатели гемостаза были в пределах нормы. Связь выявленных изменений показателей коагулограммы с сутками заболевания и моментом тромбообразования дает основания для расширения диагностического поиска причин возникновения тромбозов при коронавирусной инфекции, а также применения других диагностических тестов про-тромботического состояния.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Спиридонова Наталья Владимировна (Natalya V. Spiridonova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ИПО, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: nvspiridonova@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3928-3784
Гриценко Тарас Алексеевич (Taras A. Gritcenko) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: taras876@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2794-5122
Хуртова Елена Федоровна (Elena F. Khurtova) - врач - акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики, ООО «Консультативная клиника "Панацея"»; аспирант кафедры акушерства и гинекологии ИПО, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: khurtovahel@mail.ru https://orcid.org/0009-0007-4323-9563
ЛИТЕРАТУРА
1. Система гемостаза при беременности: признаки нормы и патологии : учебное пособие / сост.: А.Г. Ящук, А.В. Масленников, Ш.Н. Галимов, Р.А. Нафту-лович, Р.М. Зайнуллина, А.М. Зиганшин и др. Уфа : Первая типография, 2018. 74 с.
2. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 1. P. el.
3. O'Herlihy C. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 20062008 // BJOG. 2011. Vol. 118, N 11. P. 1403-1404.
4. Heit J., Kobbervig C.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143, N 10. P. 697-706.
5. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Якушева А.О. Новая коронавирусная инфекция и беременность: особенности течения гестации и возможности прогнозирования прогрессирования тяжести COVID-19 у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2023. Т. 23, № 1. С. 30-38. DOI: https://doi.org/10.17116/ rosakush20232301130
6. Белокриницкая Т.Е., Артымук Н.В., Филиппов О.С., Фролова Н.И. Клиническое течение, материнские и перинатальные исходы новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных Сибири и Дальнего Востока // Акушерство и гинекология. 2021. № 2. С. 48-54.
7. Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Методические рекомендации. Версия 5. Минздрав РФ, 28.12.2021. 135 с.
8. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al.; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Rеsearch in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 6. P. 1089-1098. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x
9. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. P. 844-847.
10. Петров В.И., Герасименко А.С., Кулакова И.С., Шаталова О.В., Амосов А.А., Горбатенко В.С. Механизмы развития COVID-19 ассоциированной коагулопатии. Диагностика. Лечение // Лекарственный вестник. 2021. Т. 15, № 2 (82). С. 21-27.
11. Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation // Blood. 2020. Vol. 135, N 23. P. 2033-2040. DOI: https://doi. org/10.1182/blood.2020006000 PMID: 32339221; PMCID: PMC7273827.
12. МЗ РФ. Клинические рекомендации (протокол). Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия. Минздрав РФ, 2021.
13. Hamaliaka A. Антифосфолипидный синдром. Диагностика и лечение: учебное пособие. 2013.
14. Motokawa S., Torigoshi T., Maeda Y. et al. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics // BMC Musculoskelet. Disord. 2011. Vol. 12. P. 22-34.
15. Спиридонова Н.В., Гриценко Т.А., Хуртова Е.Ф. Характеристика тромбоцитов и тромбоцитарных индексов при COVID-19 у беременных в зависимости от факта наличия тромбообразования. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023. Т. 17, № 5. С. 597-606. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn. rep.2023.429
16. Ахмаджонова Г.М., Исмаилова З.У. Особенности клинико-лабораторных показателей пациенток с антифосфолипидным синдромом и алгоритм прегра-видарной подготовки // Медицина и здравоохранение : материалы VI Международной научной конференции (г. Казань, март 2018 г.). Казань: Молодой ученый, 2018. С. 12-14. URL: https://moluch.ru/conf/med/archive/303/13534/ (дата обращения: 05.08.2023).
17. Халимова Ф.Т., Гулин А.В., Малышева Е.В., Назирова А.А. Характеристика параметров свертывания крови при антифосфолипидном синдроме // Вестник
российских университетов. Математика. 2012. № 5. URL: https://cyberleninka.ru/ article/n/harakteristika-parametrov-svertyvaniya-krovi-pri-antifosfolipidnom-sindrome (дата обращения: 05.08.2023).
18. Butt A., Erkan D., Lee A.I. COVID-19 and antiphospholipid antibodies // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2022. Vol. 35, N 3. Article ID 101402. DOI: https://doi.org/10.1016/j. beha.2022.101402 Epub 2022 Oct 15. PMID: 36494152; PMCID: PMC9568270.
19. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Идрисова Л.Э., Абрамян Р.Р., Андреева М.Д., Макацария А.Д. Катастрофический антифосфолипидный синдром. Вопросы патогенеза // Акушерство, гинекология и репродукция. 2015. Т. 9, № 2. С. 32-53.
20. Bitterman L., Solhjoo M., Shah V., Kwon S.M., Torralba K., Kazbour H. Catastrophic antiphospholipid syndrome as a complication of COVID-19 infection // J. Investig. Med. High Impact Case Rep. 2023. Vol. 11. DOI: https://doi. org/10.1177/23247096231165736
21. Maria A.T.J., Diaz-Cau I., Benejean J.M., Nutz A., Schiffmann A., Biron-Andreani C. et al. Flare of antiphospholipid syndrome in the course of COVID-19 // TH Open. 2020. Vol. 4, N 3. P. e207-e210.
22. Кречетова Л.В., Нечипуренко Д.Ю., Шпилюк М.А., Безнощенко О.С., Береснева Е.А., Маркелов М.И. и др. Использование теста тромбодинамики в диагностике нарушений гемостаза у больных COVID-19 разной степени тяжести // Клиническая практика. 2021. № 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ ispolzovanie-testa-trombodinamiki-v-diagnostike-narusheniy-gemostaza-u-bolnyh-covid-19-raznoy-stepeni-tyazhesti (дата обращения: 06.08.2023).
23. Абдулганиева Д.И., Мухаметова Д.Д., Шамсутдинова Н.Г., Галиева А.М. Изменение функциональных проб печени у пациентов с COVID-19 // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. № 7. С. 123-130. DOI: https:// doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-123-130
24. Костюк С.А., Симирский В.В., Горбич Ю.Л., Анисько Л.А., Полуян О.С. Цито-киновый шторм при COVID-19 // Медицинские новости. 2020. № 10 (313). С. 4-8. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tsitokinovyy-shtorm-pri-covid-19-1 (дата обращения: 06.08.2023).
25. Huan H., Lan Y., Liu R. et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-Cov2 infection // Clin. Chem. Lab. Med. 2020. Vol. 58, N 7. P. 1116-1120. DOI: https://doi.org/10/1515/cclm-2020-0188
26. Некаева Е.С., Большакова А.Е., Малышева Е.С., Галова Е.А., Бели-кина Д.В., Федотов В.Д. и др. Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у пациентов с COVID-19 // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 6. URL: https://science-еducation.ru/ru/ article/view?id=31221 (дата обращения: 08.08.2023).
27. Thachil J. The protective rather than prothrombotic fibrinogen in COVID-19 and other inflammatory states // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18. P. 1849-1852. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14942
28. Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease -what we know on 1st May 2020 // Aliment. Pharmacol. Ther. 2020. Vol. 52. P. 267-275. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15813
29. Chau T.-N., Lee K.-C., Yao H. et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus; report of three cases // Hepatology. 2004. Vol. 39. P. 302-310.
30. Хu L., Lu J. Yang D., Zheng X. Liver injury highly pathogenetic human coronavirus infections // Liver Int. 2020. Vol. 40. P. 998-1004.
REFERENCES
1. Hemostasis system during pregnancy: symptoms, norm features and pathologies. Textbook. In: A.G. Yashchuk, A.V. Maslennikov, Sh.N. Galimov, R.A. Naftulovich, R.M. Zaynullina, A.M. Ziganshin, et al. (comp.) Ufa: Pervaya tipografiya, 2018: 74 p. (in Russian)
2. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol. 2018; 132 (1): el.
3. O'Herlihy C. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 20062008. BJOG. 2011; 118 (11): 1403-4.
4. Heit J., KobbervigC.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005; 143 (10): 697-706.
5. Tezikov Yu.V., Lipatov I.S., Yakusheva A.O. New coronavirus infection and pregnancy: features of gestation and the possibility of COVID-19 severity progression predicting in pregnant women. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2023; 23 (1): 30-8. DOI: https://doi. org/10.17116/rosakush20232301130 (in Russian)
6. Belokrinitskaya T.E., Artymuk N.V., Filippov O.S., Frolova N.I. Clinical course, maternal and perinatal outcomes of 2019 novel coronavirus infectious disease (COVID-19) in pregnant women in Siberia and Far East. Akusherstvo i Ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; 2: 48-54. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2021.2 in Russian)
7. Organization of medical care for pregnant women, women in labor, post-partum women and newborns with the new coronavirus infection COVID-19. Guidelines. Version 5. Minzdrav RF, 28.12.2021: 135 p. (in Russian)
8. Helms J., Tacquard C., Severac F., et al.; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1089-98. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x
9. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844-7.
10. Petrov V.I., Gerasimenko A.S., Kulakova I.S., Shatalova O.V., Amosov A.A., Gorbatenko V.S. COVID-19 development mechanisms associated coagulopathy. Diagnostics. Treatment. Lekarstvenniy vestnik [Medicinal Bulletin]. 2021; 15 [2 (82)]:
21-7. (in Russian)
11. Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020; 135 (23): 2033-40. DOI: https://doi.org/10.1182/ blood.2020006000 PMID: 32339221; PMCID: PMC7273827.
12. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines (protocol) Venous complications during pregnancy and postpartum period. Obstetric thrombo-embolism. Minzdrav RF, 2021. (in Russian)
13. Hamaliaka A. Antiphospholipid syndrome. Diagnosis and treatment. A textbook. 2013.
14. Motokawa S., Torigoshi T., Maeda Y., et al. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics. BMC Musculoskelet Disord. 2011; 12:
22-34.
15. Spiridonova N.V., Gritsenko T.A., Khurtova E.F. Platelets and platelet indices characteristics during COVID-19 in pregnant women, depending on the presence of thrombus formation. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2023; 17 (5): 597-606. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.429 (in Russian)
16. Akhmadzhonova G.M., Ismailova Z.U. Clinical and laboratory parameters features in patients with antiphospholipid syndrome and the algorithm for pregravid preparation. In: Medicine and Healthcare. Materials of the VI International scientific conference (Kazan, March 2018). Kazan': Molodoy uchoniy, 2018: 12-4. URL: https://moluch.ru/conf/med/archive/303/13534/ (date of access August 05, 2023). (in Russian)
17. Khalimova F.T., Gulin A.V., Malysheva E.V., Nazirova A.A. Parameters characteristic of blood clotting in antiphospholipid syndrome. Bulletin of Russian Universities. Mathematics. 2012; 5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/harakteristika-parame-trov-svertyvaniya-krovi-pri-antifosfolipidnom-sindrome (date of access: 05.08.2023).
18. Butt A., Erkan D., Lee A.I. COVID-19 and antiphospholipid antibodies. Best Pract Res Clin Haematol. 2022; 35 (3): 101402. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.beha.2022.101402 Epub 2022 Oct 15. PMID: 36494152; PMCID: PMC 9568270.
19. Bitsadze V.O., Khizroeva D.Kh., Idrisova L.E., Abramyan R.R., Andreeva M.D., Makatsaria A.D. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Pathogenesis questions. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2015; 9 (2): 32-53. (in Russian)
20. Bitterman L., Solhjoo M., Shah V., Kwon S.M., Torralba K., Kazbour H. Catastrophic antiphospholipid syndrome as a complication of COVID-19 infection. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023; 11. DOI: https://doi.org/10.1177/ 23247096231165736
21. Maria A.T.J., Diaz-Cau I., Benejean J.M., Nutz A., Schiffmann A., Biron-Andreani C., et al. Flare of antiphospholipid syndrome in the course of COVID-19. TH Open. 2020; 4 (3): e207-10.
22. Krechetova L.V., Nechipurenko D.Yu., Shpilyuk M.A., Beznoshchenko O.S., Beresneva E.A., Markelov M.I., et al. Thrombodynamics test use in the diagnosis of hemostasis disorders in covid-19 patients of varying severity. Kliniches-kaya praktika [Clinical Practice]. 2021; (4). URL: https://cyberleninka.ru/ article/n/ispolzovanie-testa-trombodinamiki-v-diagnostike-narusheniy-gemo-staza-u-bolnyh-covid-19-raznoy-stepeni-tyazhesti (date of access August 06, 2023). (in Russian)
23. Abdulganieva D.I., Mukhametova D.D., Shamsutdinova N.G., Galieva A.M. Changes in liver function tests in patients with COVID-19. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastoenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology].
2022; (7): 123-30. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-123-130 (in Russian)
24. Kostyuk S.A., Simirsky V.V., Gorbich Yu.L., Anisko L.A., Poluyan O.S. Cyto-kine storm during COVID-19. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2020; 10 (313): 4-8. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tsitokinovyy-shtorm-pri-covid-19-1 (date of access August 06, 2023). (in Russian)
25. Huan H., Lan Y., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-Cov2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020; 58 (7): 1116-20. DOI: https://doi.org/10/1515/cclm-2020-0188
26. Nekaeva E.S., Bol'shakova A.E., Malysheva E.S., Galova E.A., Belikina D.V., Fedotov V.D., et al. Endothelial dysfunction markers study and hemorheological disorders study in patients with COVID-19. Sovremennye problemy nauki i obra-zovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2021; (6). URL: https:// science-education.ru/ru/article/view?id=31221 (date of access August 08, 2023). (in Russian)
27. Thachil J. The protective rather than prothrombotic fibrinogen in COVID-19 and other inflammatory states. J Thromb Haemost. 2020; 18: 1849-52. DOI: https:// doi.org/10.1111/jth.14942
28. Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease -what we know on 1st May 2020. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 52: 267-75. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15813
29. Chau T.-N., Lee K.-C., Yao H., et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus; report of three cases. Hepatology. 2004; 39: 302-10.
30. Xu L., Lu J. Yang D., Zheng X. Liver injury highly pathogenetic human corona-virus infections. Liver Int. 2020; 40: 998-1004.
