CC BY
58
mostasis and Nonspecific Resistance of the Organism [Immuno-genez, gemostaz i nespetsificheskaya rezistentnost' organizma]. Moscow: Meditsina; 1989. (in Russian)
5. Lebedeva T.N., Sobolev A.V., Minina S.A. et al. Circulating immune complexes in the diagnosis of allergic reactions of immune-type. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2004; 11: 18-9. (in Russian)
6. Shatokhin M.N., Konoplya A.I., Teodorovich O.V., Karaulov A.V. Cytokine status and the complement system in chronic prostatitis. Pharmacological correction of violations. Immunologiya. 2011; 32(1): 321-4. (in Russian)
7. Carroll M.C. The complement system in B-cell regulation. Mol. Immunol. 2004; 41: 141-6.
8. Swierzko A., Sedzynski M., Kirikae T. et al. Role of the comple-ment-lectin pathway in anaphylactoid reaction induced with li-popolysaccharide in mice. Eur. J. Immunol. 2003; 33: 2842-52.
9. Kornienko A.A., Kulikovskiy N.N., Sorokatyy A.E. Catheterization of the Thoracic Duct in the Experiment. Topical Issues of Topographic Anatomy and Operative Surgery [Kateterizatsiya
grudnogoprotoka v eksperimente. Aktual'nyye voprosy topogra-ficheskoy anatomii i operativnoy khirurgii]. Moscow: Meditsina; 1977. (in Russian)
10. Grinevich Yu.A., Alferov A.N. Determination of immune complexes in the blood of cancer patients. Laboratornoe delo. 1981; 8: 493-5. (in Russian)
11. Reznikova L.S. Complement and its Importance in Immunological Reactions [Komplement i ego znacheniye v immunolog-icheskikh reaktsiyakh]. Moscow; 1967. (in Russian)
12. Dodzh M., Kinata K., Stinson K. Effective Work with Excel [Ef-fektivnaya rabota s Excel]: Translated from English. St. Petersburg; 2000. (in Russian)
13. Prosekova E.V., Derkach V.V., Shestovskaya T.N. et al. Cytokine profile and dynamics of IgE synthesis in allergic diseases in children. Immunologiya. 2010; 31(3): 140-3. (in Russian)
14. Svirshchevskaya E.V, Alekseeva L.G., Marchenko A.M. et al. Reduced IgE production by recombinant peptides of the major protein allergens. Immunologiya. 2006; 27(2): 91-7. (in Russian)
Received 18.11.14
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
© коллектив авторов, 2015
удк 616.12-009.72-06:616.127-005.8]-036.11-008.6-037-07
Саидов М.З., Алиева М.Г., Абдуллаев А.А., Хасаев А.Ш., Адуева С.М.
прогностическая ценность кардиоспецифических изменений в иммунной системе при клинических исходах острого коронарного синдрома
Дагестанская государственная медицинская академия, 367000, г. Махачкала
Разработка критериев краткосрочного персонифицированного прогноза клинических исходов острого коронарного синдрома (ОКС) на госпитальном этапе является актуальной задачей ургентной кардиологии. Цель работы - изучение кардиоспецифических изменений в системе иммунитета при различных исходах ОКС на госпитальном этапе и отработка на этой основе критериев краткосрочного персонифицированного прогноза исходов ОКС.
Обследованы 84 пациента, поступивших в инфарктное отделение Республиканской больницы № 2 ЦСЭМП г. Махачкалы. Изучены наиболее часто встречающиеся диапазоны концентраций провоспалительных цито-кинов - ИЛ-Iß, ТНФа, СРБ, а также неоптерина (НП), антител (АТ) к кардиолипину и АТ к кардиомиоцитам. Показано, что исход ОКС в впервые возникшую стенокардию характеризуется достоверными значениями относительного риска (до 3 и выше; р<0,05) по всем изученным кардиоспецифическим показателям системы иммунитета. Исход ОКС в прогрессирующую стенокардию имел достоверный относительный риск (ОР) (от 2 и выше; р<0,05) для СРБ в диапазоне 15-20 мг/л, для ИЛ-Iß в диапазоне 1,4-2,4 пг/мл и НП в диапазоне 17-26 нмоль/л. Исход ОКС в стенокардию напряжения II функционального класса (ФК) характеризуется достоверным ОР (от 3 и выше; р<0,05) по ИЛ-Iß в диапазоне концентраций 0-0,5 пг/мл, ТНФ-а в диапазоне 0,5-1 пг/ мл, НП в диапазоне 6-25 нмоль/л и АТ к КЛ в диапазоне 4-5 ЕД/мл. Исход ОКС в стенокардию напряжения III ФК имел другие показатели: достоверный ОР (от 3 и выше; р<0,05) для диапазонов концентраций ИЛ-^ от 0 до 0,5 пг/мл, ТНФа от 0 до 0,5 пг/мл и НП, от 24 до 43 нмоль/л. Некротизирующие поражения кардиомиоцитов (Q-инфаркт миокарда и не Q-инфаркт миокарда) характеризовались максимальными достоверными значениями ОР по всем изученным кардиоспецифическим изменениям показателей системы иммунитета в указанных диапазонах концентраций.
Пациенты, имеющие указанные показатели при поступлении в стационар (точка отсчета), являются группой высокого риска в отношении конкретного клинического исхода ОКС (конечная точка).
Ключевые слова: острый коронарный синдром; исходы острого коронарного синдрома; провоспалительные цитокины; неоптерин; антитела к кардиолипину; антитела к кардиомиоцитам; относительный риск.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(2):
Для корреспонденции: Саидов Марат Зиявдинович, marat2002@pochta.ru For correspondence: Saidov Marat Ziavdinovich, marat2002@pochta.ru
M.Z.Saidov, M.G.Alieva, A.AAbdulaev, A.S.Hasaev, SMAdueva
THE PROGNOSTIC VALUE OF CARDIOSPECIFICS CHANGES IN IMMUNE SYSTEM IN CLINICAL ISSUES OF ACUTE CORONARY SYNDROME
Dagestan State Medical Academy, 367000, Machachtkala, sq. of Lenin, 1
The development of criteria for short-personalized prediction of clinical outcomes in ACS at the hospital stage is the actual problem urgent cardiology.The aim of the study was to cardiospecific changes in the immune system under different outcomes of ACS at the hospital stage and development on this basis of criteria short-personalized prediction of outcomes in ACS. Examined 84 patients received infarction in the Department of the Republican hospital №2 CSAMP, Makhachkala. Studied the most common ranges of concentrations of Pro-inflammatory cytokines - IL-1p, TNF-a, CRP and neopterin concentrations, antibodies to cardiolipin and antibodies to cardiomyocytes. It is shown that the outcome of ACS in the newly emerged angina is characterized by reliable values relative risk (up to 3 or higher, p<0.05) in all studied cardiospecific indicators of the immune system. The outcome of ACS in the progressive angina, had a significant PRS (2 and above, p<0.05) for DRR in the range of 15 to 20 mg/l for IL-1p in the range from 1.4 to 2.4 PG/ml and TM in the range from 17 to 26 nmol/L. The outcome of ACS in angina II FC is characterized by reliable PRS (3 and above, p<0.05) for IL-ip in a concentration range from 0 to 0.5 PG/ml of TNF-a in the range from 0.5 to 1 PG/ml, TM in the range from 6 to 25 nmol/l and antibodies to CL in the range of 4 to 5 IU/ml Outcome of ACS in angina FC III had other indicators: reliable PRS (3 and above, p<0.05) for a range of concentrations of IL-1p from 0 to 0.5 PG/ml of TNF-a from 0 to 0.5 PG/ml and NP, from 24 to 43 nmol/L. Necrotizing destruction of cardiomyocytes (Q-myocardial infarction and non-Q-myocardial infarction) was characterized by the maximum valid values of EO for all studied cardiospecific changes in indicators of the immune system in these concentration ranges. Patients with these indicators for admission to hospital (starting point), are at very high risk in relation to a specific clinical outcome of acute coronary syndrome (endpoint).
Key words: acute coronary syndrome outcomes OAKS; proinflammatory cytokines; neopterin; antibodies to cardiolipin; at the cardiomyocytes; the relative risk.
Citation: Immunologiya. 2015; 36(2):
Острый коронарный синдром (ОКС) является клинической формой ишемической болезни сердца (ИБС) в ее критической фазе в случаях, когда стеноз коронарных артерий приобретает гемодинамически значимый характер и сопровождается манифестацией ангинозного болевого синдрома. Атеросклероз коронарных артерий, лежащий в основе ОКС, характеризуется волнообразным клиническим течением с чередованием этапов обострения и относительной ремиссии. В большинстве случаев критическая фаза ИБС является следствием морфофункциональной нестабильности атеро-склеротической бляшки, обусловливающей окклюзирующий тромбоз или тромбоэмболию коронарной артерии с формированием некроза соответствующего бассейна васкуляриза-ции миокарда [1, 2].
В случаях выживания пациентов, поступивших в кардиореанимационные отделения с диагнозом ОКС и последующей относительной стабилизацией ишемических, некробио-тических и некротических изменений в миокарде, основные исходы ОКС формулируются в виде клинических диагнозов <2~инфаркта миокарда, не g-инфаркта миокарда конкретной локализации, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии соответствующего функционального класса (ФК) и не-ИБС. В этом отношении крайне важным является достоверный персонифицированный прогноз клинических исходов ОКС еще на госпитальном этапе, поскольку от этого зависит выбор протоколов ведения больных, а также оптимизация методов и средств лечения.
Среди биомаркеров ОКС значительное место занимают показатели системы иммунитета, патогенетически связанные с процессами дестабилизации атеросклеротической бляшки [3]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФа) и СРБ коррелировала с обострением коронарной болезни сердца [4]. С учетом этих фактов показана высокая прогностическая ценность СРБ при обострении ИБС и клинических исходах ОКС [5]. Степень стеноза коронарных артерий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента S-T, как клинического исхода ОКС, сопровождается достоверным повышением концентрации ИЛ-12, ФНОа и СРБ [6], а ИЛ-18 отводится роль самостоятельного маркера прогрес-сирования атеросклероза в случаях исходов ОКС в стабильные и/или нестабильные формы стенокардии [7].
Достаточно интересны данные, согласно которым продукция ИФ-у Thl-субпопуляцией CD4+-лимфоцитов, находящихся в составе клеточного инфильтрата в атероскеротиче-ской бляшке, усиливает воспаление in situ [8]. Находящиеся
в том же клеточном воспалительном инфильтрате клетки макрофагально-моноцитарного ряда являются продуцентами провоспалительных цитокинов (ТНФа, ИЛ-1, ИЛ-6), матриксных металлопротеиназ (ММР-3, ММР-7, ММР-9) и их ингибиторов (Т1МР-1, 2, 4) [9, 10], а также активных кислородных метаболитов, имеющих непосредственное патогенетическое отношение к обострению коронарной болезни сердца [11]. У пациентов с ОКС дестабилизация атеросклеротической бляшки в коронарных артериях сопровождалась повышением уровня высокочувствительного СРБ, ИЛ-8, ИЛ-6 и CD40L в сыворотке крови [12]. Прямая корреляционная связь сывороточного уровня ИЛ-6, СБР и ММР-9 с золотым стандартом ургентной кардиологии - кардиоспецифически-ми тропонинами Т и I обосновали высокую прогностическую ценность провоспалительных медиаторов, а также их информативность при оценке клинического течения ОКС на госпитальном этапе [13, 14].
Не менее значимыми являются показатели аутоиммунного АГ-специфического ответа. Показано, что уровень антител к атерогенным липопротеидам у больных ИБС является одним из показателей выраженности атеросклеротического процесса в коронарных артериях [15]. Уровень антимиокардиаль-ных антител определяли у 25% пациентов с дилатационной кардиомиопатией, а антитела к кардиолипину (КЛ) - у 70% пациентов с коронарной недостаточностью [16]. При ОКС аутоантитела к сульфатированным гликозаминогликанам, коллагену и гиалуроновой кислоте были достоверно выше по сравнению с группой контроля [17]. Большое внимание уделяется значениям неоптерина (НП) в сыворотке крови, являющегося маркером активации клеточного иммунитета. Показано, в частности, что уровень НП (более 10 нг/мл) коррелирует с выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий и с другими маркерами воспаления [18]. Ингибиция статинами неспецифического субклинического воспаления у больных ОКС сопровождалась достоверным уменьшением уровня НП и СРБ в сыворотке крови [19]. Так же показана прогностическая ценность оценки уровня НП в сыворотке крови при ОКС [20].
Гетерогенность клинической картины, а также результатов ЭКГ-исследований, уровней кардиомаркеров и патофизиологических механизмов ОКС обусловливают различные уровни риска кардиальных осложнений и смерти пациентов в краткосрочной и долгосрочной перспективе. У таких пациентов стратификация риска, прежде всего ранних кардиальных осложнений, является ключевым фактором в определении стратегии лечения
и качества жизни. В основных кагортных наблюдательных программах, или регистрах, различного уровня и предназначения (PURSUIT, TIMI, GRACE, РЕКОРД и др.), при разработке прогностических шкал краткосрочного и/или долгосрочного рисков развития ОКС кардиоспецифическим изменениям в иммунной системе уделяется незначительное внимание [21]. Дело ограничивается в основном оценкой уровня СРБ и провоспалительных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6 и ТНФа. Однако с учетом вышеизложенных результатов прогностический потенциал кардиоспе-цифических изменений в системе иммунитета при различных клинических исходах ОКС вполне очевиден.
Цель настоящей работы - разработка критериев персонифицированного краткосрочного прогноза различных клинических исходов ОКС на госпитальном этапе на основании кардиоспецифических изменений в системе иммунитета.
Материал и методы. Обследованы 84 пациента, поступивших в инфарктное отделение Республиканской больницы № 2 Центра специализированной экстренной медицинской помощи (ЦСЭМП) г. Махачкалы. Работа проведена в соответствии с хельсинкской декларацией «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Протоколы обследования больных одобрены этическим комитетом Дагестанской государственной медицинской академии.
Критерием включения в исследование пациентов явился диагноз ОКС при поступлении в инфарктное отделение ЦСЭМП Махачкалы.
Из исследования исключали пациентов с сопутствующей патологией других органов и систем, патогенетически не связанных с ОКС, которые могут влиять на результаты, а также участие пациентов в любом другом исследовании.
На основании данных анамнеза, клинической картины при поступлении и на этапе пребывания в стационаре, показаний ЭКГ и ЭхоКГ-исследований, результатов других лабораторно-инструментальных методов верифицировался клинический исход ОКС в Q-инфаркт миокарда, в не-Q-инфаркт миокарда, прогрессирующую стенокардию, впервые возникшую стенокардию, стенокардию напряжения II ФК и III ФК.
Настоящая работа относится к исследованиям типа случай-контроль, поскольку в ней сравнивается распространенность предполагаемого фактора риска (интервалы концентраций показателей) клинического исхода ОКС в основной и контрольной группах. Соответственно пациенты с верифицированным клиническим исходом ОКС составили основную группу, а пациенты, поступившие в инфарктное отделение с диагнозом ОКС - контрольную группу.
В качестве прогностических факторов выступали наиболее информативные интервалы концентраций в сыворотке крови НП, АТ к КЛ и АТ к кардиомиоцитам, а также группа провоспалительных цитокинов - ИЛ-lß, ТНФа и СРБ. Выбор наиболее часто встречающего интервала концентраций проводился с применением сводных таблиц, представляющих гистограммы или частотное распределение изучаемых показателей (Microsoft Excel, 2007). На основании полученных результатов рассчитывали величину относительного риска (ОР) с доверительными интервалами (ДИ) клинических исходов ОКС в связи с изучаемым фактором риска (интервалы концентраций показателей). Показатель ОР считался достоверным (р<0,05), если ДИ не включал единицу.
Сывороточный СРБ определяли с использованием наборов C-реактивный белок, латекс-тест, ООО «Ольвекс Диа-гностикум», а также хемилюминесцентным методом на анализаторе Pathfast, США. Сывороточный ИЛ-lß определяли методом твердофазного ИФА, «сэндвич»-вариант, с применением моно- и поликлональных АТ к ИЛ-lß. Работу проводили на наборах ИФА ЗАО «Вектор-Бест», набор реагентов А-8766. Уровень ТНФа определяли методом ИФА на наборах Human TNFa Platinum ELISA компании Bioscience, Австралия, кат. № BMS223.
Так, НП в сыворотке крови тестировали методом конкурентного ИФА на наборах «Neopterin ELISA» компании IBL International GmbH, Германия, кат. № RE59321. Сывороточные антитела к КЛ определяли с помощью набора непрямого твердофазного ИФА «Anti-Cardiolipin IgG/IgM Orgentec», Германия, кат. № 416-5150 (ORG515).
Замеры антител к кардиомиоцитам проводили на наборах для полуколичественного определения АТ к кардиомиоци-там в сыворотке крови методом непрямой иммунофлюорес-ценции «Anti-Heart Antibody IFA» IMMCO Diagnostics, Inc. США, кат. № 1101H. На 6-луночных слайдах со срезами ткани сердца крыс тестировали наличие антител к кардиомиоцитам методом непрямой иммунофлуоресценции. Результат анализировался в люминесцентном микроскопе и выражался полуколичественно. В случае яркого свечения препарата результат обозначали в три креста, средней интенсивности - в два креста и слабое свечение обозначали - в один крест.
Статистическая обработка полученных результатов. Обработку данных проводили с помощью статистического пакета Statistica (версия 6,0), а также Biostat 4.03. База данных создавалась с использованием редактора электронных таблиц Microsoft Excel, 2007. Непрерывные переменные в исследуемых выборках представлены в виде медианы (Ме) с 25-м и 75-м процентилями. Для определения достоверности различий между двумя сравниваемыми выборками использовали /-критерий Манна-Уитни. При множественных сравнениях применяли критерии Крускала-Уолеса и Данна. Различия статистически достоверны при уровне значимости р<0,05.
результаты и обсуждение. Сравнительный анализ сывороточных уровней провоспалительных цитокинов при клинических исходах ОКС представлен в табл. 1. Достоверное снижение концентрации ИЛ-ф определяли при клинических исходах ОКС в не-^-инфаркт миокарда и впервые возникшую стенокардию и стенокардию напряжения III ФК. Однонаправленность изменений уровня Rn-1ß при столь патогенетически разнообразных формах коронарной патологии подчеркивает универсальность механизмов неспецифического субклинического воспаления при ИБС.
Таблица 1
Показатели провоспалительных цитокинов при клинических исходах острого коронарного синдрома
ИЛ-Щ пг/мл, ТНФ-а, пг/мл, СРБ, мг/л, Me
Показатель Me (25-й; 75-й Me (25-й; 75-й (25-й; 75-й
процентиль) процентиль) процентиль)
Q-инфаркт 0,62 1,2 (0,9; 1,2) 20
миокарда, (0,58; 2,6) (17,5; 22,5)
n = 15
He-Q-инфаркт 0,86 0,8 (0,8; 0,9) 15 (15; 20)
миокарда, (0,2; 1,2)**
n = 17
Прогрессирую- 1 (0,8; 1,3) 4,9 (3,2; 6,5)* 15 (15; 17,5)
щая стенокар-
дия, n =21
Впервые воз- 0,72 0,7 (0,25; 1,3)* 15 (10; 20)
никшая стено- (0,07; 1,5)*
кардия, n = 14
Стенокардия 1,7 (0; 2,2) 1,2 (0,6; 1,3) 20 (20; 20)
напряжения II
ФК, n = 15
Стенокардия 0,48 0,6 (0,4; 1,84) 20 (15; 25)
напряжения III (0; 0,76)**
ФК, n = 12
Общая группа 2,12 1 (1; 1,4) 15 (15; 25)
пациентов с (0,95; 3,34)
ОКС при посту-
плении в стацио-
нар, n = 84
Примечание. Здесь и в табл. 2: ** - p < 0,01, * - p < 0,05 по сравнению с общей группой пациентов с ОКС при поступлении в стационар (Г-критерий Манна-Уитни).
Таблица 2
Уровень неоптерина и аутоиммунного ответа к кардиомиоцитам при клинических исходах острого коронарного синдрома
Показатель
НП, нмоль/л,
Me (25-й; 75-й процен-тиль)
АТ к кардио-липину, ЕД/мл, Me (25-й; 75-й процентиль)
АТ к кардио-миоцитам,% случаев
Q-инфаркт мио- 19,5 15,2 75
карда, n = 15 (19,3; 27,2) (10,2; 28,5)**
Не-^-инфаркт 20 (20; 26) 7,4 (5,6; 7,7) 68
миокарда, n = 17
Прогрессирую- 23,8 2,9 (2,1; 3,6)** 48
щая стенокар- (21,3; 26,4)
дия, n = 21
Впервые возник- 16,7 5,8 (4,3; 6,6) 66
шая стенокар- (16,3; 20,6)**
дия, n = 14
Стенокардия на- 18 5,4 (4,4; 6) 25
пряжения II ФК, (14,4; 21,7)**
n = 15
Стенокардия 31,4 4,6 (4; 6) 60
напряжения III (27,4; 34)*
ФК, n = 12
Общая группа пациентов с ОКС при поступлении в стационар, n = 84 25,4 (19,3; 33,5) 5,8 (4,5; 7,1) 59
Показатели ТНФа отличались большим разнообразием. При исходе ОКС в прогрессирующую стенокардию отмечалось достоверное повышение этого цитокина (р < 0,05), а при исходе ОКС в впервые возникшую стенокардию, напротив, регистрировалось достоверное снижение ТНФ-а в сыворотке крови (р < 0,05). СРБ появлялся в сыворотке крови в довольно значительном количестве, но абсолютные показатели СРБ не достигали уровня статистической значимости по сравнению с контрольной группой. Отметим, что представленные различия по средним показателям в группах пациентов с верифицированным клиническим исходом ОКС выводились при сравнении с общей группой больных с ОКС при поступлении в стационар (контрольная группа). Подобный методический подход позволил также рассчитать значения ОР исходов ОКС в конкретную клиническую форму по наиболее часто встречающимся диапазонам концентраций изученных показателей.
Очевидно, что окклюзирующие поражения коронарных артерий, сопровождающиеся некрозом кардиомиоцитов при исходах ОКС в ^-инфаркт миокарда и не-<2~инфаркт миокарда, сопряжены с активацией механизмов неспецифического воспаления. Те же механизмы неспецифического воспаления задействованы и при прогрессировании коронарной болезни сердца с той или иной степенью компенсации - стабильные и нестабильные формы стенокардии, представленные соответственно стенокардией напряжения II и III ФК, а также впервые возникшей стенокардией и прогрессирующей стенокардией.
Диапазоны наиболее часто встречающихся концентраций провоспалительных цитокинов при различных исходах ОКС представлены в табл. 3. Каждый из исходов характеризовался индивидуальным диапазоном - от максимального при исходе ОКС в прогрессирующую стенокардию для ИЛ-1Р от 1,4 до 2,4 пг/мл до минимального диапазона для этого же цитокина - от 0 до 0,5 пг/мл при исходе ОКС в стенокардию напряжения II и III ФК. Для ТНФа максимальный уровень диапазона от 2,6 до 3,6 пг/мл соответствовал исходу ОКС в прогрессирующую стенокардию и минимальный уровень от 0 до 0,5 пг/мл - исходу ОКС в стенокардию напряжения III ФК и впервые возникшую стенокардию.
Очевидно, что уровень продукции провоспалительных цитокинов варьирует в зависимости от степени компенса-
ции коронарного кровотока (максимальной при стенокардии напряжения II ФК и минимальной при некротизирующих поражениях кардиомиоцитов), а также от степени функциональной активированности клеток - продуцентов ИЛ-ф и ТНФа. Не менее ясно, что определение на этом фоне наиболее часто встречающихся диапазонов концентраций сывороточных уровней провоспалительных цитокинов является патогенетически обоснованным подходом для расчета значений дифференциально-диагностических и прогностических факторов в отношении клинических исходов ОКС, обладающих максимальной статистической мощностью. Речь идет о значениях ОР в отношении конкретных исходов ОКС.
В табл. 2 оценивали результаты продукции НП и уровни АТ к КЛ и АТ к кардиомиоцитам в сыворотке крови. При впервые возникшей стенокардии и стенокардии напряжения II ФК отмечается достоверное снижение уровня НП по сравнению с контрольной группой (р < 0,01), что указывает на определенное угнетение функционального состояния иммунной системы. Корреляции уровня сывороточного НП с функциональным статусом системы иммунитета известны из литературы [19, 20]. Напротив, при стенокардии напряжения III ФК определяется достоверное увеличение уровня НП по сравнению с общей группой ОКС при поступлении в стационар (р<0,05), что свидетельствует о том, что трансформация стенокардии напряжения из II в III ФК патогенетически ассоциирована с усилением активации системы иммунитета. Подобное заключение подтверждает то, что продукция АТ к кардиомиоцитам существенно усиливается при трансформации стенокардии напряжения из II в III ФК: 25% позитивных случаев против 60% соответственно (см. табл. 2).
Отличительной чертой некротизирующих поражений кардиомиоцитов при ^-инфаркте миокарда и не-^-инфаркте миокарда является максимальный уровень АТ к КЛ и АТ к кардиомиоцитам (в случае оценки продукции АТ к кардио-миоцитам - 75 и 68% позитивных случаев соответственно). Повышение уровня АТ к КЛ при исходе ОКС в ^-инфаркт миокарда достигал уровня статистической значимости по сравнению с группой контроля - 15,2 (10,2; 28,5) ЕД/мл против 5,8 (4,5; 7,1) ЕД/мл;р < 0,01. Очевидно, что некроз карди-омиоцитов сопровождается стимуляцией клеток иммунной системы антигенными компонентами некротизированных
Таблица 3
Часто встречающиеся интервалы концентраций кардиоспеци-фических показателей иммунной системы при клинических исходах острого коронарного синдрома
Показатель НП, нмоль/л АТ к кар-диолипину, ЕД/мл ИЛ-Щ пг/мл ТНФ-а, пг/мл СРБ, мг/л
Q-инфаркт 20-28 15-20 0,54-1,54 1,1-1,6 20-25
миокарда
Не-Q- 17-26 7-10 0-1 0,6-1 15-20
инфаркт
миокарда
Прогрес- 17-26 1-3 1,4-2,4 2,6-3,6 15-20
сирующая
стенокар-
дия
Впервые 15-20 5-7 0-1 0-0,5 15-20
возникшая
стенокар-
дия
Стенокар- 6-25 4-5 0-0,5 0,5-1 20-25
дия на-
пряжения II ФК
Стенокар- 24-43 3-5 0-0,5 0-0,5 20-25
дия на-
пряжения III ФК
Таблица 4
Относительный риск клинических исходов острого коронарного синдрома по наиболее часто встречающимся интервалам концентраций кардиоспецифических показателей иммунной системы
Исход ОКС в впервые возникшую стенокардию
Интервалы концентраций ОР 95% ДИ р
СРБ, 15-20 мг/л 3,9 1,43-11,1 < 0,05
ИЛ-1Р, 0-1 пг/мл 3,5 2,52-12 < 0,05
ТНФа, 0-0,5 пг/мл 3,7 1,9-9,25 < 0,05
НП, 15-20 нмоль/л 3,2 1,3-7,9 < 0,05
АТ к КЛ, 5-7 ЕД/мл 3,8 1,4-10,3 < 0,05
Исход ОКС в прогрессирующую стенокардию
Интервалы концентраций ОР 95% ДИ
СРБ, 15-20 мг/л 2,1 1,2-8,4 < 0,05
ИЛ-1Р, 1,4-2,4 пг/мл 4,6 2,6-12,7 < 0,05
ТНФа, 2,6-3,6 пг/мл 2,3 0,5-9,6 > 0,05
НП, 17-26 нмоль/л 3,6 1,7-7,6 < 0,05
АТ к КЛ, 1-3 ЕД/мл 2,7 0,9-8,9 > 0,05
Исход ОКС в стенокардию напряжения II ФК
Интервалы концентраций ОР 95% ДИ
СРБ, 20-25 мг/л 1,4 0,5-3,8 > 0,05
ИЛ-1Р, 0-0,5 пг/мл 3,1 1,7-9,6 < 0,05
ТНФа, 0,5-1 пг/мл 3,8 2,9-11,9 < 0,05
НП, 6-25 нмоль/л 4,8 2,8-11,8 < 0,05
АТ к КЛ, 4-5 ЕД/мл 4,3 1,8-11,1 < 0,05
Исход ОКС в стенокардию напряжения III ФК
Интервалы концентраций ОР 95% ДИ
СРБ, 20-25 мг/л 1,43 0,5-3,8 > 0,05
ИЛ-1Р, 0-0,5 пг/мл 4,6 1,8-11,5 < 0,05
ТНФа, 0-0,5 пг/мл 3,8 1,7-8,4 < 0,05
НП, 24-43 нмоль/л 4,7 1,7-12,8 < 0,05
АТ к КЛ, 3-5 ЕД/мл 1,9 0,67-4,7 > 0,05
Исход ОКС в Q-инфаркт миокарда
Интервалы концентраций ОР 95% ДИ
СРБ, 20-25 мг/л 3,1 1,3-8,1 < 0,05
ИЛ-1Р, 0,54-1,54 пг/мл 9,6 2,9-21,5 < 0,05
ТНФа, 1,1-1,6 пг/мл 6,8 2,4-17,2 < 0,05
НП, 20-28 нмоль/л 4,7 1,7-12,8 < 0,05
АТ к КЛ, 15-20 ЕД/мл 8,9 2,8-16,5 < 0,05
Исход ОКС в не-^-инфаркт миокарда
Интервалы концентраций ОР 95% ДИ
СРБ, 15-20 мг/л 3 1,1-8,5 < 0,05
ИЛ-1Р, 0-1 пг/мл 4,7 1,8-11,7 < 0,05
ТНФ-а, 0,6-1 пг/мл 5,5 2,1-14,2 < 0,05
НП, 17-26 нмоль/л 7,8 3,2-19,3 < 0,05
АТ к КЛ, 7-10 ЕД/мл 5,2 2,1-13,5 < 0,05
Примечание. Представлены диагностически и прогностически наиболее информативные интервалы концентраций кардиоспецифических показателей иммунной системы.
кардиомиоцитов и индукцией патогенетически значимого деструктивного аутоиммунного ответа на них. Примечательно, что поражения коронарных артерий с более выраженной степенью компенсации коронарного кровотока, например при исходе ОКС в прогрессирующую стенокардию, сопровождались достоверным угнетением продукции АТ к КЛ - 2,9 (2,1; 3,6) ЕД/мл против 5,8 (4,5; 7,1) ЕД/мл в контрольной группе; р < 0,01, а также снижением процента позитивных случаев на наличие АТ к кардиомиоцитам (48% позитивных случаев).
Последний факт свидетельствует об определенной авто-
номии кардиоспецифических изменений в системе иммунитета при различных клинических исходах ОКС и об обоснованности расчетов значений ОР в отношении клинических исходов ОКС на основании учета кардиоспецифических изменений в системе иммунитета.
Что касается наиболее часто встречающихся диапазонов концентраций, то максимальный количественный диапазон для НП при стенокардии напряжения III ФК от 24 до 43 нмоль/л, минимальный - при стенокардии напряжения II ФК от 6 до 25 нмоль/л. Иными словами, трансформация стенокардии напряжения из II в III ФК сопровождается достоверной активацией системы иммунитета, о чем свидетельствует увеличение уровня НП с 18 (14,4; 21,7) до 31,4 (27,4; 34) нмоль/л; р < 0,01, (см. табл. 2) и соответствующего увеличения наиболее часто встречающегося диапазона концентрации этого медиатора, указанного выше.
Аналогично максимальный диапазон концентраций уровня АТ к КЛ определяли при некротизирующих поражениях кардиомиоцитов - при g-инфаркте миокарда - от 15 до 20 ЕД/мл и минимальный - при прогрессирующей стенокардии от 1 до 3 ЕД/мл.
Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что клинические исходы ОКС имеют индивидуальный спектр кардиоспецифических изменений системы иммунитета. Это дало возможность рассчитать значения ОР для каждого из клинических исходов ОКС по наиболее часто встречающемуся интервалу концентраций изученных показателей. Результаты представлены в табл. 4. Из данных табл. 4 следует, что исход ОКС при впервые возникшей стенокардии характеризуется достоверными значениями ОР (до 3 и выше; р<0,05) по всем изученным кардиоспецифическим показателям системы иммунитета. Исход ОКС в прогрессирующую стенокардию имел достоверный ОР (от 2 и выше; р < 0,05) для СРБ в диапазоне 15 до 20 мг/л, для ИЛ-ф в диапазоне от 1,4 до 2,4 пг/мл и НП в диапазоне от 17 до 26 нмоль/л. Исход ОКС в стенокардию напряжения II ФК характеризуется достоверным ОР (от 3 и выше; р<0,05) по ИЛ-ф в диапазоне концентраций от 0 до 0,5 пг/мл, ТНФа в диапазоне от 0,5 до 1 пг/мл, НП в диапазоне от 6 до 25 нмоль/л и АТ к КЛ в диапазоне от 4 до 5 ЕД/мл. Исход ОКС в стенокардию напряжения III ФК имел другие показатели: достоверный ОР (от 3 и выше; р < 0,05) для диапазонов концентраций ИЛ-ф от 0 до 0,5 пг/мл, ТНФа от 0 до 0,5 пг/мл и НП от 24 до 43 нмоль/л. Некротизирующие поражения кардиомиоцитов (g-инфаркт миокарда и не-^-инфаркт миокарда) характеризовались максимальными достоверными значениями ОР по всем изученным кардиоспецифическим изменениям показателей системы иммунитета в указанных диапазонах концентраций.
Пациенты, имеющие указанные показатели при поступлении в стационар (точка отсчета), являются группой высокого риска в отношении конкретного клинического исхода ОКС (конечная точка). Представленные результаты дают врачу-кардиологу научно обоснованные критерии прогноза клинических исходов ОКС. Имея результаты исследований кардиоспецифических изменений системы иммунитета при поступлении в стационар, можно получить персонифицированный краткосрочный прогноз клинического исхода ОКС на госпитальном этапе достаточной статистической мощности с соответствующей оптимизацией методов и средств лечения.
литература
1. Руда М.Я. Острый коронарный синдром: система организации лечения. Кардиология. 2011; 3: 4-8.
2. Латфуллин И.А., Ким З.Ф. Острый коронарный синдром с депрессией сегмента ST на ЭКГ: новый взгляд на старую проблему. Кардиология. 2010; 1: 51-9.
3. Amodio G., Antonelli G., Di Serio F. Cardiac biomarkers in acute coronary syndromes: a review. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010; 8(3): 388-93.
4. Rajappa M., Sen S.K., Sharma A. et al. Role of pro-/anti-inflam-matory cytokines and their correlation with established risk fac-
tors in South Indians with coronary artery disease. Angiology. 2009; 60(4): 419-26.
5. Smit J.J., Ottervanger P., Slingerland R. J. et al. Comparison of usefulness of C-reactive protein versus white blood cell count to predict outcome after primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2008; 101(4): 446-51.
6. Барбараш О.Л., Зыков М.В., Кашталап В.В. и др. Оценка факторов воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и наличием мультифокального атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010; 6: 20-6.
7. Blankenberg S. Tiret L., Bickel C. et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation. 2002; 106(1): 24-30.
8. Laskarin G., Zaputovic L., Persic V. et al. Harmful immune reactions during acute myocardial infarction. Med. Hypotheses. 2012; 78(6): 703-6.
9. Manginas A., Bei E., Chaidaroglou A. et al. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I. Clin. Cardiol. 2005; 28(4): 182-6.
10. Brown D.L. Desai K.K., Vakili B.A. et al. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with subantimicro-bial doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24(4): 733-8.
11. Рагино Ю.И., Куимов А.Д., Полонская Я.В. и др. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме. Кардиология. 2012; 2: 18-22.
12. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В. и др. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и кровию. Кардиология. 2012; 5: 37-41.
13. Lenderink Т., Boersma E., Heeschen C. et al. Elevated troponin T and C-reactive protein predict impaired outcome for 4 years in patients with refractory unstable angina, and troponin T predicts benefit of treatment with abciximab in combination with PTCA. Eur. Heart J. 2003; 24(1): 77-85.
14. Manginas A., Bei E., Chaidaroglou A. et al. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I. Clin. Cardiol. 2005; 28(4): 182-6.
15. Уразгильдеева С.А., Титков А.Ю., Васина Л.В. и др. Степень коронарной недостаточности и уровень антител к атеро-генным липопротеидам у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2011; 9: 5-13.
16. Зыков К.А., Татенкулова С.Н., Масенко В.П. и др. Выявление особенностей аутоиммунных реакций при хронической сердечной недостаточности различной этиологии. Терапевтический архив. 2009; 4: 22-8.
17. Давыдов С. И. Тарасов A.A., Емельянова А.Л. и др. Новые возможности иммунологической диагностики ишемической болезни сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(1): 49-52.
18. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В. и др. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца. Кардиология. 2009; 9: 59-65.
19. Bozba§ Н. Mermer S. Yildirir A. et al. Pravastatin therapy fails to suppress post-PCI inflammatory response measured by serum neopterin and CRP levels. Anadolu Kardiyol. Derg. 2011; 11(3): 207-12.
20. Nazer B., Ray K.K., Sloan S.et al. Prognostic utility of neopterin and risk of heart failure hospitalization after an acute coronary syndrome. Eur. Heart J. 2011; 32(11): 1390-7.
21. Goncalves P.A., Ferreira J., Agular C. et al. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur. Heart J. 2005; 26: 865-72.
Поступила 12.11.14
references
1. Ruda M. Y. Acute coronary syndrome: the system of treatment organization Kardiologiya. 2011; 3: 4-8. (in Russian)
2. Latfullin I.A., Kim Z.F. Acute coronary syndrome with ST segment depression: novel outlook of an old problem. Kardiologiya. 2010; 1: 51-9. (in Russian)
3. Amodio G., Antonelli G., Di Serio F. Cardiac biomarkers in acute coronary syndromes: a review. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010; 8(3): 388-93.
4. Rajappa M., Sen S.K., Sharma A. et al. Role of pro-/anti-inflam-matory cytokines and their correlation with established risk factors in South Indians with coronary artery disease. Angiology. 2009; 60(4): 419-26.
5. Smit J.J., Ottervanger P., Slingerland R. J. et al. Comparison of usefulness of c-reactive protein versus white blood cell count to predict outcome after primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2008; 101(4): 446-51.
6. Barbarash O.L., Zykov M.V., Kashtalap V.V. et al. Evaluation of inflammation factors in patients with ST - segment elevation myocardial infarction and multifocal atherosclerosis. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2010; 6: 20-6. (in Russian)
7. Blankenberg S. Tiret L., Bickel C. et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation. 2002; 106(1): 24-30.
8. Laskarin G., Zaputovic L., Persic V. et al. Harmful immune reactions during acute myocardial infarction. Med. Hypotheses. 2012; 78(6): 703-6.
9. Manginas A., Bei E., Chaidaroglou A. et al. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I. Clin. Cardiol. 2005; 28(4): 182-6.
10. Brown D.L. Desai K.K., Vakili B.A. et al. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with subantimicro-bial doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24(4): 733-8.
11. Ragino Y.I. Kuimov A.D. Polonskaya Y.V. et al. The dynamic of changes inflamatory-oxidative biomarkers in blood of acute coronary syndromes. Kardiologiya. 2012; 2: 18-22. (in Russian)
12. Ragino Y.I. Chernjavsky A.M. Polonskaya Y.V. et al. Inflamato-ry-destructive biomarkers of atherosclerotic plaques instability. Study of arterial wall and blood. Kardiologiya. 2012; 5: 37-41. (in Russian)
13. Lenderink T., Boersma E., Heeschen C. et al. Elevated troponin T and C-reactive protein predict impaired outcome for 4 years in patients with refractory unstable angina, and troponin T predicts benefit of treatment with abciximab in combination with PTCA. Eur. Heart J. 2003; 24(1): 77-85.
14. Manginas A., Bei E., Chaidaroglou A. et al. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I. Clin. Cardiol. 2005; 28(4): 182-6.
15. Urazgildieva S.A., Titkov A.U. Vasina L.V. et al. The value of coronary insufficiency and the level of antibody to atherogenic lipoproteins in patients with ischaemic heart disease. Terape-vticheskiy arkhiv. 2011; 9: 5-13. (in Russian)
16. Zikov K.A., Tatenkulova S.N., Masenko V.P. et al. Evaluation the peculiarity of autoimmune reactions in chronic heart failure. Terapevticheskiy arkhiv. 2009; 4: 22-8. (in Russian)
17. Davidov S.I., Tarasov A.A., Emelianova A.L. et al. New possibility of immunologic diagnosis of ischaemic heart disease. Kardiovascu-lyarnaya terapiya iprofilaktika. 2012; 11(1): 49-52. ( in Russian).
18. Paleev F.N., Abudeeva I.S., Moskalech O.V. et al. Nonspecific markers of inflammation in prognostic in course of ischaemic heart disease. Kardiologiya. 2009; 9: 59-65. (in Russian)
19. Bozba§ H. Mermer S. Yildirir A. et al. Pravastatin therapy fails to suppress post-PCI inflammatory response measured by serum neopterin and CRP levels. Anadolu Kardiyol. Derg. 2011; 11(3): 207-12.
20. Nazer B., Ray K.K., Sloan S.et al. Prognostic utility of neopterin and risk of heart failure hospitalization after an acute coronary syndrome. Eur. Heart J. 2011; 32(11): 1390-7.
21. Goncalves P.A., Ferreira J., Agular C. et al. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur. Heart J. 2005; 26: 865-72.
Received 12.11.14
