CC BY
0
Прогностическая модель оиенки риска наличия
различных подтипов гестационного сахарного диабета
Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Сорокина Ю.А.,
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Дегтярева Ю.С.,
Власова Н.Д.,
Баева Д.О._
Резюме
Ряд исследований продемонстрировал, что в основе формирования гестационного сахарного диабета (ГСД) могут лежать как дефекты секреции инсулина, так и снижение чувствительности к инсулину, в связи с чем выделяют его различные патогенетические подтипы: с преобладающей дисфункцией ß-клеток, с превалирующей инсулинорезистентностью (ИР) и смешанный вариант. Ранее было показано, что различные подтипы ГСД имеют свои особенности: анамнестические, фенотипические, биохимические, а кроме того, они различаются по риску развития осложнений. Определение патогенетического подтипа ГСД имеет важное не только научное, но и практическое значение, особенно учитывая прогнозируемый рост числа таких пациенток.
Цель - разработка модели по оценке риска наличия различных подтипов ГСД у беременных для своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии.
Материал и методы. Обследованы 130 беременных. Для оценки ИР рассчитан индекс Matsuda, в соответствии с результатами которого испытуемые разделены на следующие группы: 1-я группа -45 беременных с ГСД и дисфункцией ß-клеток, 2-я группа - 43 беременных с ГСД и ИР, 3-я группа -42 беременных без ГСД (контроль). Проведены анкетирование, лабораторное исследование [диагностика ГСД, определены показатели липидограммы, С-реактивного белка (СРБ), адипонектина, оментина, лептина, аполипопротеинов А и В] и оценка объективных данных. Были изучены следующие факторы: индекс массы тела (ИМТ) до и во время беременности, возраст, ГСД в анамнезе, наследственность, этническая принадлежность и артериальное давление, acanthosis nigricans, данные анамнеза жизни, репродуктивного анамнеза, а также факторы образа жизни.
Результаты и обсуждение. Выявлены множественные особенности различных подтипов ГСД, разработаны диагностические модели. Получено уравнение множественной регрессии между показателями, используемыми в разработанной модели: повышенные значения показателей «масса тела», «глюкоза 0», «глюкоза 120», «СРБ» увеличивают вероятность наличия подтипа ГСД с выраженной ИР [площадь под кривой (AUC, англ. Area Under Curve) составляет 98,79%, что говорит о чрезвычайно высокой прогностической силе модели (чувствительность модели - 90%, специфичность - 98,28%)].
Заключение. Разработана математическая модель для выявления подтипов ГСД, обладающая чрезвычайно высокой прогностической силой (98,79%), удовлетворяющая требованиям, предъявляемым к скрининговым моделям.
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (тема № 21052700088-0 от 27.05.2021).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Сорокина Ю.А., Дегтярева Ю.С., Власова Н.Д., Баева Д.О. Прогностическая модель оценки риска наличия различных подтипов гестационного сахарного диабета // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. C. 27-34. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-27-34 Статья поступила в редакцию 29.12.2023. Принята в печать 26.02.2024.
Ключевые слова:
гестационный сахарный диабет; инсулинорезис-тентность; дисфункция в-клеток поджелудочной железы; подтипы гестаци-онного сахарного диабета; диагностическая модель
A predictive model for assessing the risk of having different subtypes of gestational diabetes
mellitus
Volkova N.I., Rostov State Medical University, Ministry of Health of the Russian
Davidenko I.Yu., Federation, 344022, Rostov-on-Don, Russian Federation
Sorokina Yu.A.,
Degtyareva Yu.S.,
Vlasova N.D.,
Baeva D.O.
Abstract
A number of studies have demonstrated that the formation of gestational diabetes meLLitus (GDM) may be based on both defects in insulin secretion and decreased insulin sensitivity, and therefore various pathogenetic subtypes of GDM are distinguished: with predominant p-ceLL dysfunction, with predominant insulin resistance (IR) and a mixed type. Previously, it was demonstrated that different subtypes have their own characteristics: anamnestic, phenotypic, biochemical, and also differ in the risk of complications. The determination of the GDM pathogenetic subtype is not only important scientific, but also practical, especially given the projected increase in the number of such patients.
Aim. To develop a model for assessing the risk of having various subtypes of GDM in pregnant women in order to prescribe pathogenetically justified therapy timely.
Material and methods. 130 pregnant women were examined. The patients were divided according to the results of the Matsuda index, that was calculated to evaluate the IR: group 1-45 pregnant women with GDM and p-cell dysfunction, group 2-43 pregnant women with GDM and IR, group 3-42 pregnant women without GDM (control). A questionnaire, a laboratory examination [diagnosis of GDM, lipid profile test, C reactive protein (CRP), adiponectin, omentin, leptin, apolipoproteins A and B] and an assessment of objective data were conducted. The following factors were studied: body mass index (BMI) before and during pregnancy, age, history of GDM, heredity, ethnicity and blood pressure, acanthosis nigricans, life history, reproductive history, and lifestyle factors.
Results and discussion. Multiple features of various GDM subtypes have been identified, and diagnostic models have been developed. A multiple regression equation was obtained between the indicators used in the developed model: increased values of the indicators «Weight», «Glucose 0», «Glucose 120», «CRP» increase the probability of having a subtype of GDM with pronounced IR [the area under the curve (AUC) is 98.79%, which indicates an extremely high predictive power of the model (the sensitivity of the model is 90%, the specificity is 98.28%)].
Conclusion. A mathematical model has been developed to identify GDM subtypes, which has an extremely high predictive power (98.79%) and meets the requirements for screening models.
Funding. Completed within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation (topic No. 21052700088-0 dated May 27, 2021).
Conflict of interest. The authors declare no obvious or potential conflicts of interests related to the publication of this article.
For citation: Volkova N.I., Davidenko I. Yu., Sorokina Yu.A., Degtyareva Yu.S., Vlasova N.D., Baeva D.O. A predictive model for assessing the risk of having different subtypes of gestational diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 27-34. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-27-34 (in Russian)
Received 29.12.2023. Accepted 26.02.2024.
Keywords:
gestational diabetes mellitus; insulin resistance; pancreatic p-cell dysfunction; subtypes of gestational diabetes mellitus; diagnostic model
Гестационный сахарный диабет (ГСД) - одно из наиболее часто встречающихся осложнений беременности, распространенность которого будет расти во всем мире, согласно имеющимся прогнозам [1]. Несмотря на наличие алгоритмов своевременной диагностики и методов лечения, ГСД представляет значительную угрозу здоровью матери и плода ввиду широкой распространенности, высокого риска развития осложнений [2, 3]. Стремление улучшить исходы беременности для пациенток с ГСД и их потомства привело к активному изучению патофизиологических механизмов формирования гипергликемии во время беременности и дальнейшему выде-
лению различных патогенетических подтипов ГСД [4-9]. Ряд исследований продемонстрировал, что в основе повышения уровня глюкозы в крови во время беременности могут лежать как дефекты выработки инсулина при нормальной чувствительности к нему, так и снижение чувствительности к инсулину с гиперинсулинемией. Опираясь на эти данные, в зависимости от преобладающего фактора выделяют различные патогенетические подтипы ГСД: с превалирующей дисфункцией в-клеток, с преобладающией инсулинорезистентностью (ИР) [5-9]. Кроме того, было продемонстрировано, что подтипы ГСД различаются фенотипически, биохимически, а также име-
Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Сорокина Ю.А., Дегтярева Ю.С., Власова Н.Д., Баева Д.О. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ОЦЕНКИ РИСКА НАЛИЧИЯ РАзЛИЧНЫх ПОДТИПОВ ГЕСТАЦИОННОГО САхАРНОГО ДИАБЕТА
ют различные риски неблагоприятных исходов беременности [6, 7], что имеет особое значение с учетом прогнозируемого роста числа таких пациенток.
C. Powe и соавт. в 2016 г. продемонстрировали не только различные патогенетические варианты ГСД, но и связь с осложнениями в зависимости от преобладания ИР или дисфункции ß-клеток. У беременных с ГСД и выраженной ИР был изменен профиль адипокинов, чаще рождались крупные дети, риск осложнений ГСД был выше. У женщин с ГСД и дисфункцией ß-клеток показатели индекса массы тела (ИМТ), глюкозы натощак, массы тела ребенка при рождении и риск осложнений были схожи со здоровыми беременными [6]. В 2018 г. Y. Liu и соавт., помимо описанных выше 2 вариантов ГСД, выделили смешанный вариант. Авторами было показано, что женщины, имеющие ГСД и сочетание дисфункции ß-клеток и ИР, имеют наибольшую частоту неблагоприятных перинатальных исходов [6]. Аналогичные результаты получили M. FeghaLi и соавт. в 2019 г. В зависимости от преобладания ИР, дисфункции ß-клеток или сочетания этих факторов соответственно выделены подтипы ГСД. У женщин с ГСД с комбинацией ИР и дисфункции ß-клеток относительно женщин с нормальным углеводным обменом были выявлены более высокие показатели индекса массы тела до беременности, уровня глюкозы в крови, риска рождения крупного ребенка и большая частота встречаемости других ГСД-ассоциированных осложнений, включая неблагоприятные неонатальные исходы. [7]. В том же 2019 г. опубликованы результаты проспективного когортного исследования K. BenhaLima и соавт. Было показано, что у пациенток с ГСД и выраженной ИР выявляются более неблагоприятный метаболический профиль, более высокие степени гипергликемии, ИМТ, артериальное давление, уровни липидов и более высокий риск неблагоприятных исходов беременности, чем у женщин с нормальным углеводным обменом и с ГСД и ИР меньшей степени выраженности [8].
Несмотря на то что проблеме диагностики и верификации подтипов ГСД в последнее время уделяется больше внимания, до сих пор этот вопрос остается нерешенным. По всей вероятности, сложности связаны с несовершенством методик оценки наличия и выраженности ИР. Исходя из понятия, что ИР - это нарушение действия инсулина, которое приводит к снижению поглощения глюкозы мышцами и увеличению выработки глюкозы печенью и в жировой ткани за счет усиленного липолиза, существующие методики основаны на измерении периферического поглощения и выработки глюкозы во время голодания или условий, стимулированных инсулином [9]. Однако в настоящее время нет четких нормативных показателей, позволяющих однозначно говорить о наличии ИР. Например, колебания чувствительности к инсулину в широких пределах можно встретить как у больных, так и у здоровых людей [10-13].
Гиперинсулинемический эугликемический клэмп, считающийся «золотым стандартом» измерения периферической ИР, практически невозможно воспроизвести в широких объемах ввиду трудоемкости, временных и финансовых затрат. В настоящее время он используется как эталон для разработки других методик. Согласно данным гиперинсулинемического эугликемического клэмпа, одни из лучших предикторов периферической ИР - концентрация глюкозы и инсулина в плазме
крови натощак, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ИМТ, окружность талии [14].
Структурные математические модели, широко применяемые для верификации ИР, также имеют ряд ограничений. Прежде всего это связано с различными показателями, входящими в формулы, большим разнообразием математических моделей, отсутствием четких критериев интерпретации данных, получаемых в результате тестирования.
Так, наиболее широко используются модели гомеостаза-резистентности к инсулину (HOMA-IR, англ. Homeostasis model assessment of insulin resistance), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI, англ. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), индекс McAuley. Эти индексы рассчитывают взаимосвязь концентрации инсулина, глюкозы, триглицеридов и других параметров, полученных натощак. Индекс HOMA-IR наиболее широко используют для верификации ИР, однако показатели инсулина и глюкозы, используемые в модели, изменчивы. Так, уровень инсулина зависит от реакции р-клеток поджелудочной железы на концентрацию глюкозы, в то время как концентрация глюкозы регулируется опосредованной инсулином продукцией глюкозы печенью. Следовательно, недостаточная функция р-клеток будет отражать их сниженную реакцию на стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, а резистентность отражается уменьшением подавляющего влияния инсулина на выработку глюкозы в печени. Кроме того, порог диагностического значения HOMA-IR колеблется в широком диапазоне [14-18], из чего следует, что референсные значения для него требуют доработки.
Вторую группу составляют индексы, учитывающие данные глюкозы и инсулина в крови, полученные в рамках стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы: Matsuda, Belfiore, Cederholm, Stumvoll, Avignon [13]. Индекс Matsuda использует данные как двух-, так и трехчасового перорального глюкозотолерантного теста и служит составным индексом расчета чувствительности к инсулину всего организма, включая печень и периферические ткани. Метаанализ показал, что показатели индексов Matsuda, Belfiore, Stumvoll и Gutt демонстрировали наиболее сильную корреляцию с чувствительностью к инсулину, измеряемой при гиперинсулинемическом эугликемическом клэмпе [19].
Крайне важно правильное использование индексов. Для клинических целей подходят HOMA-IR, QUIKI и Matsuda, для исследовательских и эпидемиологических - гиперинсулинемический эугликемический клэмп, индексы Belfiore, Cederholm, Stumvoll, Avignon [13]. В то же время, несмотря на большое количество индексов, в настоящий период в современных исследованиях недостаточно данных о возможности использования их у беременных для выявления ГСД.
Многообразие индексов, сложности в интерпретации результатов затрудняют процесс выбора приоритета той или иной модели, что делает актуальным вопрос продолжения разработки методов верификации ИР, ее выраженности и выделения на основе полученных данных подтипов ГСД для своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии.
Цель исследования - разработка модели по оценке риска наличия различных подтипов ГСД у беременных с целью своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии.
Материал и методы
При выполнении описываемого исследования были задействованы клинические базы кафедры внутренних болезней № 3, НИИ акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. В исследование были включены 130 беременных на сроке 24-28 нед в возрасте 18 лет и старше, которые не прибегали к проведению вспомогательных репродуктивных технологий, не имели манифестного СД, не принимали саха-роснижающие препараты до беременности. Все участницы прошли обследование на ГСД (глюкоза плазмы натощак или пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы при нормогликемии ранее) и дали информированное согласие на участие в исследовании. При обнаружении ГСД проводились расчеты индекса Matsuda: если индекс Matsuda составлял >50-го процентиля в сравнении с показателями беременных без нарушений углеводного обмена, пациентка была классифицирована как имеющая ГСД с преобладающей дисфункцией в-клеток. Если значение индекса Matsuda составляло <50-го процентиля, пациентка была отнесена к группе ГСД с преобладающей ИР. Исходя из преобладающего патогенетического механизма ГСД были сформированы группы пациенток: 1-я группа - 45 беременных с ГСД и дисфункцией в-клеток, 2-я группа - 43 беременные с ГСД и ИР, 3-я группа - 42 беременных без ГСД (группа контроля).
Для построения модели нами был изучен массив факторов риска, вклад которых в развитие ГСД уже был хорошо известен или, по нашему мнению, потенциально мог влиять на развитие ГСД. К первому блоку факторов отнесли избыточную массу тела и ожирение матери, поздний возраст при рождении ребенка, ранее перенесенный ГСД, отягощенную наследственность по СД 2-го типа, этническую принадлежность [20]. Ко второму -объективные данные [показатели артериального давления, наличие бархатистых гиперпигментированных бляшек на коже в области шеи, подмышечных впадин или другой локализации (acanthosis nigricans), данные анамнеза жизни, наследственности, гинекологического анамнеза, истории предшествующих беременностей и родов]. Кроме этого, оценивали данные о прегравидарной подготовке (приеме биологически активных добавок, витаминов, лекарств), образе жизни беременной.
Все пациентки прошли анкетирование по разработанной для данного исследования анкете, физикальное и лабораторное исследование. В течение всей беременности оценивались динамика массы тела, артериальное давление по стандартной методике.
Лабораторные исследования, помимо диагностики ГСД, включали в себя оценку показателей липидного обмена, определение инсулина, СРБ, адипонектина, оментина, лептина, аполипротеина-А и аполипротеина-В. Полученные данные позволили оценить функцию в-клеток и выявить ИР по индексу Matsuda, при значении которого менее 50-го процентиля показатели беременных без ГСД говорили о превалировании процессов ИР, при его значении более 50-го процентиля -о дисфункции в-клеток. Все лабораторные показатели определяли в венозной плазме, индексы - расчетным методом.
Проверку количественных данных на подчиненность нормальному закону распределения проводили с помощью теста Шапиро-Уилка, сравнение количественных показателей - при помощи теста Краскела-Уоллиса, частот - с помощью теста
Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму. Описательные статистики представлены в виде медианы (ин-терквартильного размаха). Данные считались статистически значимыми при р<0,05.
Для построения диагностических моделей использовали логистическую регрессию с отношением шансов (OR) и 95% доверительным интервалом (ДИ). Полученные результаты были оценены при помощи ROC (англ. Receiver Operator Characteristic - рабочая характеристика приемника) - анализа и численного показателя площади под кривой AUC (англ. Area Under Curve). Расчеты выполнены в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
Результаты и обсуждение
В ходе исследования был проанализирован массив информации, включающий объективные данные, данные анамнеза, а также лабораторные показатели. В представленной табл. 1 приведены данные, по которым получены статистически значимые различия между группами.
В результате исследования было установлено, что для беременных с ГСД и ИР (2-я группа наблюдения) характерен более старший возраст [32 (29; 35) лет, р=0,009], большая масса тела во время гестации [84 (76; 91) кг, р<0,001], признаки acanthosis nigricans (14%, р=0,03), большая масса тела 1-го ребенка при рождении (р=0,047), более редкий прием фолиевой кислоты (р<0,001), низкая физическая активность до наступления беременности (р<0,001). В то же время для пациенток с ГСД и дисфункцией в-клеток (1-я группа наблюдения) был более характерен молодой возраст [29 (27; 31) лет; р=0,02], меньшая масса тела [59,8 (55,9; 76,4) кг, р<0,001] и ИМТ во время беременности [21,9 (20,7; 26,6) кг/м2, р<0,0010], а также более частое применение фолиевой кислоты (р=0,048). Пациентки с ГСД с разными подтипами чаще проводили пре-гравидарную подготовку в сравнении с контрольной группой, частота у различных подгрупп с ГСД не различалась (р=0,03).
В рамках исследования оценили показатели углеводного и липидного обменов, а также профиля некоторых гормонов. Данные, продемонстрировавшие статистическую значимость, представлены в табл. 2.
Показатели углеводного обмена у пациенток с ГСД и ИР были значительно хуже, чем в других группах. Профили показателей углеводного обмена между различными подгруппами беременных с ГСД различались по нескольким показателям. У беременных с ГСД и ИР относительно беременных c ГСД и дисфункцией в-клеток зарегистрировано более высокое значение уровня глюкозы в плазме крови через 60 мин [9,5 (7,7; 10) против 8,3 (6,7; 9,3) ммоль/л, р=0,02], а также через 120 мин после нагрузки глюкозой [8,5 (6,3; 8,8) против 6,2 (5,5; 7,6) ммоль/л, р<0,001].
По результатам лабораторного исследования у беременных из 2-й группы выявлен наихудший липидный профиль (статистически значимые самые высокие значения триглицеридов: р=0,01 по сравнению с группой ГСД1; р<0,001, по сравнению с группой контроля), уровни общего холестерина и ЛПНП были также выше по сравнению с пациентками из других групп, а липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - ниже, однако статистически не различались. Среди исследуемых гормонов
Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Сорокина Ю.А., Дегтярева Ю.С., Власова Н.Д., Баева Д.О. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ОЦЕНКИ РИСКА НАЛИЧИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПОДТИПОВ ГЕСТАЦИОННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Таблица 1. Сравнительная характеристика объективных данных и данных анамнеза
Показатель, Беременные Р
n (%) 1-я группа 2-я группа 3-я группа П п п
(n=45) (n=43) (n=42) Р1-2 р1-3 р2-3
Объективные данные
Возраст, годы 29 (27; 31) 32 (29; 35) 29,5 (25; 33) 0,02 0,96 0,009
Масса тела ребенка при рождении, г 3300 (3200; 3600) 3200 (3100; 3400) 3125 (2900; 3400) 0,34 0,02 0,39
Масса тела женщины до беременности, кг 57 (50; 73) 80 (68; 86) 60 (53; 69) <0,001 0,68 <0,001
Рост, м 1,64 (1,6; 1,7) 1,67 (1,65; 1,69) 1,66 (1,61; 1,71) 0,01 0,15 0,59
Индекс массы тела до беременности, кг/м2 21,1 (19,7; 25,3) 28,3 (24,1; 31,6) 21 (19,6; 25,5) <0,001 0,95 <0,001
Масса тела текущая, кг 59,8 (55,9; 76,4) 84 (76; 91) 62 (58; 73,5) <0,001 0,49 <0,001
Признаки acanthosis nigricans, абс. (%) 0 (0) 6 (14) 1 (2) 0,03 0,48 0,22
Репродуктивный анамнез
Регулярный
менструальный цикл, 43 (96) 40 (93) 30 (71) 0,67 0,009 0,02
абс. (%)
Масса тела 1-го ребенка при рождении 3300 (2900; 3600) 3500 (3100; 3900) 3100 (2950; 3200) 0,36 0,47 0,047
Анамнез текущей беременности
Проведение
прегравидарной 21 (47) 14 (33) 8 (9) 0,22 0,03 0,03
подготовки, абс. (%)
Прием фолиевой кислоты,% 56 16 31 <0,001 0,06 0,13
Примечание. р - уровень значимости при сравнении показателей 1-й и 2-й групп; р - уровень значимости при сравнении показателей 1-й и 3-й групп; р23 - уровень значимости при сравнении показателей 2-й и 3-й групп.
(адипонектин, лептин и оментин) только первый показал достоверно значимые различия.
Уровень аполипротеина-А был значительно выше у пациенток с наличием нарушений углеводного обмена по сравнению с беременными из группы контроля; в то же время статистически значимых различий между разными подтипами ГСД не выявлено (£<0,001 при сравнении обеих групп ГСД с группой контроля). Аполипротеин-В значительно выше у беременных из 2-й группы по сравнению с беременными из двух других групп (в обоих случаях p=0,02).
Выполненный сравнительный анализ позволяет говорить о множественных особенностях различных подтипов ГСД.
С целью разработки диагностических критериев для выявления различных патогенетических подтипов ГСД был проведен многофакторный анализ и построены диагностические модели с помощью бинарной логистической регрессии. Выделены значимые коэффициенты регрессии, при этом для значимых
регрессоров оценены отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) для него.
Качество прогноза и выбор лучших моделей оценены при помощи ROC-анализа. Для каждой модели строилась ROC-кривая и выбирался пороговый уровень, соответствующий лучшему сочетанию чувствительности и специфичности. Затем модели сравнивались по уровню АиС, а также чувствительности и специфичности для выбранного порогового уровня. Дополнительно анализировалась матрица ошибок классификации с определением числа ложноположительных, ложноотрицательных, истинно положительных и истинно отрицательных случаев. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. С помощью метода бинарной логистической регрессии, используя переменные, рассчитаны коэффициенты прогнозирования таким образом, чтобы дать максимальную предсказательную ценность для каждого параметра при минимальной ошибке (табл. 3).
Таблица 2. Сравнительная характеристика лабораторных данных
Показатель, ммоль/л ■¡■1 ГСД2 (п=45) Контроль (п=42) Р1-2 "2-3
Глюкоза 0 мин 5,2 (5,1; 5,6) 5,4 (4,9; 6,1) 4,3 (4,1; 4,6) 0,39 <0,001 <0,001
Глюкоза 60 мин 8,3 (6,7; 9,3) 9,5 (7,7; 10,3) 6,75 (5,8; 8,0) 0,02 0,003 <0,001
Глюкоза 120 мин 6,2 (5,5; 7,6) 8,5 (6,3; 8,8) 5,6 (4,7; 6,9) <0,001 0,08 <0,001
Триглицериды 2,55 (1,7; 3,0) 3,2 (2,4; 3,4) 2,15 (1,3; 3,1) 0,01 0,59 0,001
Аполипротеин-А 220 (210; 250) 255 (215; 265) 170 (165; 215) 0,23 <0,001 <0,001
Аполипротеин-В 100 (90; 110) 120 (100; 140) 97,5 (80; 115) 0,02 0,99 0,02
СРБ 8,26 (5,67; 11,90) 14,7 (12,3; 16,6) 8,56 (4,38; 12,70) <0,001 0,93 <0,001
Гликированный гемоглобин, % 5,05 (4,5; 5,8) 5,25 (5,0; 5,6) 4,35 (4,0; 5,0) 0,54 <0,001 <0,001
Адипонектин 14,8 (8,1; 26,5) 8,16 (7,23; 12,0) 17,1 (8,52; 20,4) <0,001 0,79 0,004
Примечание. р1-2 - уровень значимости при сравнении показателей 1-й и 2-й групп; р1-3 - уровень значимости при сравнении показателей 1-й и 3-й групп; р23 - уровень значимости при сравнении показателей 2-й и 3-й групп.
Таблица 3. Значения коэффициентов логистической регрессии
Показатель Коэффициент логистической регрессии Отношение шансов (95% ДИ) Р Обозначение
Масса тела 0,29 1,33 (1,12; 1,78) 0,013 К1
Глюкоза 0 5,65 283,13 (10,32; 98 094,01) 0,012 К2
Глюкоза 120 3,17 23,8 (4,57; 385,84) 0,004 К3
СРБ 0,47 1,6 (1,18; 2,57) 0,015 К4
В результате было получено уравнение множественной регрессии между показателями, используемыми в разработанной модели, которое приняло следующий вид:
д = 1/[1 + ехр (¿)],
где д - коэффициент диагностики подтипов ГСД; е - основание натуральных логарифмов, е=2,72; z - коэффициент регрессии:
2 = 0,29 X К. + 5,65 X К + 3,17 X К + 0,47 X К. - 83,93,
1 2 3 4
где К1 - масса тела пациентки, кг; К2 - глюкоза плазмы натощак, ммоль/л; К3 - глюкоза плазмы через 2 ч после орального глюкозотолерантного теста, ммоль/л; К4 - уровень СРБ.
Интерпретация данных табл. 3 говорит о том, что повышенные значения показателей «масса тела», «глюкоза 0», «глюкоза 120», «СРБ» увеличивают вероятность наличия подтипа ГСД с выраженной ИР.
На следующем этапе разработки мы оценили качество модели путем проведения ROC-анализа (см. рисунок). Полученная площадь под кривой (АиС) составляет 98,79%,
АиС=98,7931
1,0 -
0,8
0,6 -
0,4 -
0,2 -
0,0
0,4 0,6 1-Специфичность
Чувствительность и специфичность модели
Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Сорокина Ю.А., Дегтярева Ю.С., Власова Н.Д., Баева Д.О. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ОЦЕНКИ РИСКА НАЛИЧИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПОДТИПОВ ГЕСТАЦИОННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
что говорит о чрезвычайно высокой прогностической силе модели.
Следующим необходимым этапом стало определение по данным ROC-кривой оптимального баланса чувствительности и специфичности для модели, который был достигнут при пороговом уровне 62,95%, что обеспечивает до 95,45%. Чувствительность модели - 90%, специфичность - 98,28%.
Следовательно, при выполнении условия g>0,6295 диагностируют наличие ГСД и ИР, значение g<0,6295 свидетельствует о наличии ГСД и дисфункции р-клеток.
Приведем пример определения подтипа ГСД на основе модели у пациентки со следующими параметрами: масса тела = 72,9 кг, глюкоза 0 = 6,10 ммоль/л, глюкоза 120 = 8,20 ммоль/л, СРБ = 15,60 мг/л.
Рассчитываем уравнение регрессии:
Logistic (-83,93 + 0,29 х масса тела + 5,65 х глюкоза 0 +
+ 3,17 глюкоза 120 + 0,47 х СРБ) = Logistic (-83,93 + + 0,29 х 72,9 + 5,65 х 6,10 + 3,17 х 8,20 + 0,47 х 15,60) = = Logistic (5,002).
Применяем логистическое преобразование, чтобы получить значение уравнения и сравнить его с пороговым:
Logistic (5,002) = 1/[1 + exp(-5,002)] = 0,9933.
Полученное значение (0,9933) выше порогового (0,6295), поэтому у пациентки устанавливаются ГСД и ИР. Это также подтверждается типированием пациентки по индексу Matsuda.
Заключение
Современные методы диагностики различных подтипов ГСД либо недостаточно эффективны, что связано с отсутствием четких критериев интерпретации данных, получаемых в результате тестирования, либо требуют использования высокотехнологичного оборудования и привлечения врачей смежных специальностей, что не всегда экономически оправданно. Решение проблемы видится в выявлении анамнестических, фенотипических и биохимических особенностей разных подтипов ГСД, а также в разработке нового метода верификации подтипов ГСД.
В ходе данного исследования нами была разработана математическая модель для выявления подтипов ГСД, обладающая чрезвычайно высокой прогностической силой (98,79%), удовлетворяющая требованиям, предъявляемым к скринин-говым моделям.
Результаты нашего исследования позволяют усовершенствовать персонифицированный алгоритм ведения беременных с ГСД, направленный на своевременное назначение патогенетически обоснованной терапии.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация:
Волкова Наталья Ивановна (Natalya I. Volkova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 3
E-maiL: n_i_voLkova@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-4874-7835
Давиденко Илья Юрьевич (Ilya Yu. Davidenko)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 3
E-maiL: davidenko.iu@gmaiL.com
https://orcid.org/0000-0002-8690-681X
Сорокина Юлия Алексеевна (Yuliya А. Sorokina) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник
E-maiL: u-cher@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-1856-3402
Дегтярева Юлия Сергеевна (Yuliya S. Degtyareva) - младший научный сотрудник
E-maiL: i.s.degtiareva@gmaiL.com
https://orcid.org/0000-0001-5838-4383
Власова Надежда Дмитриевна (Nadezhda D. Vlasova) - младший научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории
E-maiL: nadezhda.vLas161@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4990-6036
Баева Дарья Олеговна (Darya O. Baeva) - студент VI курса лечебно-профилактического факультета E-maiL: u-cher@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Care and Prevention. 2021. Gestational Diabetes [Electronic resource]. URL: https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/gdm (date of access August 20, 2021).
2. Uptodate.com. 2021. UpToDate. [Electronic resource]. URL: https://www.up-todate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-obstetric-issues-andmanagement (date of access August 20, 2021).
* Автор для корреспонденции
3. Ye W., Luo C., Huang J., Li C., Liu Z., Liu F. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2022. Vol. 377. Article ID e067946 DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067946
4. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Дегтярева Ю.С. Гестационный сахарный диабет // Акушерство и гинекология. 2021. № 9. С. 174-179. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2021.9.174-179
5. Powe C., Allard C., Battista M., Doyon M., Bouchard L., Ecker J. et al. Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus. Table 1 // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 6. P. 1052-1055.
6. Liu Y., Hou W., Meng X., Zhao W., Pan J., Tang J. et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes // J. Transl. Med. 2018. Vol. 16, N 1. P. 289.
7. Feghali M., Atlass J., Ribar E., Caritis S., Simhan H., Scifres C. 82: Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia // Am.J. Obstet Gynecol. 2019. Vol. 220, N 1. P. S 66.
8. Benhalima K., Van Crombrugge P., Moyson C., Verhaeghe J., Vandeginste S., Verlaenen H. et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance // Diabetologia. 2019. Vol. 62, N 11. P. 2118-2128.
9. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings // Obesity (Silver Spring). 2022. Vol. 30, N 8. P. 1549-1563. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.23503 PMID: 35894085; PMCID: PMC 9542105.
10. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37. P. 1595-1607.
11. Clausen J.O., Bergman R.N., Hougaard P., Pedersen O. et al. Insulin sensitivity index, acute insulin response, and glucose effectiveness in a population-based sample of 380 young healthy Caucasians. Analysis of the impact of gender, body fat, physical fitness, and life-style factors // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98, N 5. P. 1195-1209.
12. Del Prato S., Leonetti F., Matsuda M., DeFronzo R.A. et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man // Diabetologia. 1994. Vol. 37. P. 1025-1035.
13. Stern S.E., Williams K., Ferrannini E., DeFronzo R.A., Bogardus C., Stern M.P. Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 333-339.
14. Tam C.S., Xie W., Johnson W.D., Cefalu W.T., Redman L.M., Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1605-1610.
15. Isokuortti E., Zhou Y., Peltonen M. et al. Use of HOMA-IR to diagnose non-alcoholic fatty liver disease: a population-based and inter-laboratory study // Diabetologia. 2017. Vol. 60. P. 1873-1882.
16. Gayoso-Diz P., Otero-González A., Rodriguez-Alvarez M.X. et al. Insulin resistance (HOMA-IR) cut-off values and the metabolic syndrome in a general adult population: effect of gender and age: EPIRCE cross-sectional study // BMC Endocr. Disord. 2013. Vol. 13. P. 47. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6823-13-47
17. Yun K.J., Han K., Kim M.K. et al. Insulin resistance distribution and cutoff value in Koreans from the 2008-2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey // PLoS One. 2016. Vol. 11. Article ID e0154593. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0154593
18. Otten J., Ahren B., Olsson T. Surrogate measures of insulin sensitivity vs the hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp: a meta-analysis // Diabetologia. 2014. Vol. 57. P. 1781-1788.
19. Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 295-301.
20. McIntyre H., Catalano P., Zhang C., Desoye G., Mathiesen E., Damm P. Gestational diabetes mellitus // Nat. Rev. Dis. Primers. 2019. Vol. 5, N 1. P. 47.
REFERENCES
1. Care and Prevention. 2021. Gestational Diabetes [Electronic resource]. URL: https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/gdm (date of access August 20, 2021).
2. Uptodate.com. 2021. UpToDate. [Electronic resource]. URL: https://www.up-todate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-obstetric-issues-andmanagement (date of access August 20, 2021).
3. Ye W., Luo C., Huang J., Li C., Liu Z., Liu F. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 377: e067946 DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067946
4. Volkova N.I., Davidenko I. Yu., Degtyareva Yu.S. Gestational diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; (9): 174-9. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2 021.9.174-179 (in Russian)
5. Powe C., Allard C., Battista M., Doyon M., Bouchard L., Ecker J., et al. Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus. Table 1. Diabetes Care. 2016; 39 (6): 1052-5.
6. Liu Y., Hou W., Meng X., Zhao W., Pan J., Tang J., et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes. J Transl Med. 2018; 16 (1): 289.
7. Feghali M., Atlass J., Ribar E., Caritis S., Simhan H., Scifres C. 82: Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia. Am J Obstet Gynecol. 2019; 220 (1): S 66.
8. Benhalima K., Van Crombrugge P., Moyson C., Verhaeghe J., Vandeginste S., Verlaenen H., et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance. Diabetologia. 2019; 62 (11): 2118-28.
9. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings. Obesity (Silver Spring). 2022; 30 (8): 1549-63. DOI: https://doi. org/10.1002/oby.23503 PMID: 35894085; PMCID: PMC 9542105.
10. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595-607.
11. Clausen J.O., Bergman R.N., Hougaard P., Pedersen O., et al. Insulin sensitivity index, acute insulin response, and glucose effectiveness in a population-based sample of 380 young healthy Caucasians. Analysis of the impact of gender, body fat, physical fitness, and life-style factors. J Clin Invest. 1996; 98 (5): 1195-209.
12. Del Prato S., Leonetti F., Matsuda M., DeFronzo R.A., et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia. 1994; 37: 1025-35.
13. Stern S.E., Williams K., Ferrannini E., DeFronzo R.A., Bogardus C., Stern M.P. Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements. Diabetes. 2005; 54: 333-9.
14. Tam C.S., Xie W., Johnson W.D., Cefalu W.T., Redman L.M., Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care. 2012; 35: 1605-10.
15. Isokuortti E., Zhou Y., Peltonen M., et al. Use of HOMA-IR to diagnose nonalcoholic fatty liver disease: a population-based and inter-laboratory study. Diabeto-logia. 2017; 60: 1873-82.
16. Gayoso-Diz P., Otero-González A., Rodriguez-Alvarez M.X., et al. Insulin resistance (HOMA-IR) cut-off values and the metabolic syndrome in a general adult population: effect of gender and age: EPIRCE cross-sectional study. BMC Endocr Disord. 2013; 13: 47. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6823-13-47
17. Yun K.J., Han K., Kim M.K., et al. Insulin resistance distribution and cut-off value in Koreans from the 2008-2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey. PLoS One. 2016; 11: e0154593. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154593
18. Otten J., Ahren B., Olsson T. Surrogate measures of insulin sensitivity vs the hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp: a meta-analysis. Diabetologia. 2014; 57: 1781-8.
19. Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W., et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000; 23: 295-301.
20. McIntyre H., Catalano P., Zhang C., Desoye G., Mathiesen E., Damm P. Gestational diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 47.
