CC BY
132
18. Сорокин Г.Н., Бахтин В.И., Платонова В.А. и др. // Материалы IX съезда педиатров России. - М., 2001. - С. 539-540.
19. Суровикина М.С., Цуман В.Г., Щербина В.И. и др. // Клин. лаб. диагностика. -2001.-№ 11.-С. 8-9.
20. Ржавский А.А. // Экология человека. - 1999. - № 3. - С. 66-68. .
21. Хиштовани Э.И. // Int. J. Immunorehabil. - 1999. - № 12. - P. 33.
22. Экологическая картина Московской области. - М., 1992.
23. Croce Julio. // Int. J. Immunorehabil. - 1999. - № 12, Suppl. - P. 53-55.
24. Di Lorenzo G. et al. // Allergy and Asthma Proc. - 1999. - V. 20, № 2. - P. 119-125.
25. McDonnell W. F. et al. // Environ Res. A. - 1999. - V. 80, № 2, Pt 1. - P. 110-121.
26. Sheikh S. et al. // Pediat. Pulmonol. - 1999. -V. 27, № 4. - P. 236.
ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ У ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО ПОСРЕДСТВОМ ПРИМЕНЕНИЯ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ В ПЕРИКОНЦЕПЦИОННОМ ПЕРИОДЕ: ОБОСНОВАНИЕ, МЕТОДИКА, ПЕРСПЕКТИВЫ
Л.А. Жученко
МОНИИАГ
Профилактика врожденных пороков развития (ВПР) у плода и новорожденного является важным звеном в системе охраны здоровья детского населения. Врожденные пороки служат причиной большого количества эмбриональных и плодовых смертей и выходят на первое место в структуре детской заболеваемости, инвалидности и смертности в развитых странах, представляя собой важнейшую медицинскую и социальную проблему. Одна из главных задач здравоохранения состоит в разработке и совершенствовании методов контроля, диагностики и профилактики ВПР. По данным ВОЗ, в странах мира ежегодная доля рождений детей с ВПР составляет 4-6%. В половине случаев это летальные или тяжелые ВПР, лидирующие по неблагоприятному прогнозу жизнеспособности среди таких заболеваний, как онкологические и сердечно-сосудистые.
В России среднее число рождений детей с пороками развития -более 50 тыс. в год, а число больных с ВПР достигает 1,5 млн человек. В большинстве регионов ВПР занимают 2-3-е место в структуре причин младенческой смертности, при этом наиболее частыми и высоколетальными являются ВПР органов кровообращения, нервной системы и множественные пороки развития, диагностируемые прена-тально ультразвуковым методом (табл. 1).
Таблица 1
Причины младенческой смертности на 10 000 родившихся 1999/2000 гг. (по данным Госкомстата России)
Причины 1999 г. 2000 г.
Инфекции 11,4 9,3
Болезни органов дыхания 21,0 16,7
Врожденные аномалии 38,7 35,0
Отдельные состояния перинатального периода 71,0 67,3
Внешние причины 11,2 9,3
Прочие причины 14,6 14,8
Всего 169,1 153,4
Затраты на лечение и уход за детьми с ВПР не оправдываются в силу тяжести последствий ВПР для здоровья и жизнеспособности пораженного ребенка, что в условиях экономического кризиса и неблагоприятных тенденций в экологических и демографических процессах в России ставит развитие профилактики ВПР и предупреждение рождений детей с ВПР в разряд актуальнейших проблем отечественного здравоохранения.
Более половины ВПР возникают вследствие действия внешне-средовых и мультифакториальных влияний. В странах с низким социальным и экономическим уровнем развития, определяющим соответствующий уровень санитарно-эпидемиологической службы здравоохранения, появляются новые тератогены, которые не распознаются и потому не устраняются, а низкое качество жизни и медицинской помощи, определяющее здоровье населения, неблагоприятно сказывается на его репродуктивной функции. Таким образом, число рождений детей с ВПР связано с уровнем развития общества в целом и его возможностью применить современные методы профилактики и пре-натальной диагностики ВПР у плода в полном объеме и с максимальным охватом населения репродуктивного возраста.
В настоящее время в России существует медико-генетическая служба (МГС) здравоохранения, которая является специализированным видом медицинской помощи населению и охватывает районный, городской, областной и федеральный уровни. МГС регламентируется приказами МЗ России и создается территориальными органами здравоохранения как составная часть системы лечебно-профилактических учреждений практического здравоохранения. Учреждения МГС должны осуществлять разработку мероприятий по профилактике и диагностике ВПР у плода и новорожденного, организовывать их внедрение в практическое здравоохранение и контроль за эффективностью профилактики по показателям детской заболеваемости, инвалидности и смертности от ВПР.
Успехи медицинской генетики сегодня позволяют от ранее рекомендованного воздержания оТ деторождения в случаях наследственных форм ВПР перейти к медико-генетическому консультированию и определению прогноза потомства с учетом имеющихся возможностей профилактики, пренатальной диагностики врожденной патологии у плода и постнатальной коррекции порока развития у новорожденного. Основные медико-генетические подходы к профилактике врожденной патологии у плода и новорожденного можно обозначить как генотипи-ческий и фенотипический.
Генотипический подход определяется мероприятиями, предупреждающими передачу патологического гена или хромосомной мутации, и реализуется медико-генетическим консультированием для ограничения деторождения носителями мутаций, родителями старше 37 лет либо индуцированной элиминацией аномальных плодов, выявленных методами прёнатально-диагностического обследования беременных. К мероприятию генотипического направления также относится первичная массовая профилактика ВПР, осуществляемая на
прегаметическом уровне санитарно-эпидемиологической службой государства. Проведение ее мероприятий - таких, как охрана и улучшение состояния окружающей среды, проверка на мутагенность и те-ратогенность лекарств, продуктов питания, пищевых добавок, бытовых и прочих средств, контроль за рентгенологическими процедурами, улучшение условий работы на вредных производствах, - является обязанностью государства и позволяет реально влиять на степень индуцированного мутагенеза как одного из факторов возникновения хромосомных и геномных поломок, реализующихся в том числе в виде ВПР. На сегодня даже в развитых странах примерно 10% случаев ВПР могли бы быть не допущены при своевременном применении мероприятий адекватной профилактики.
Медико-генетическое консультирование в целях планирования беременности с проведением комплекса профилактических мероприятий, направленных на устранение факторов и условий экспрессии патологического гена (известные вредные привычки и профессиональные воздействия, прием лекарственных препаратов и др.), представляет собой фенотипический подход к профилактике ВПР.
В настоящее время разработаны организационные и методические мероприятия для осуществления первичной и вторичной индивидуальной профилактики ВПР, проводимой на презиготическом уровне, а также в период эмбрио- и фетогенеза (медико-генетическое консультирование, периконцепционная профилактика ВПР, прена-тальная диагностика ВПР). Одним из наиболее значимых достижений мировой генетики последнего десятилетия явилось планирование «безопасной» беременности относительно некоторых распространенных ВПР у плода посредством массового лечения женщин репродуктивного возраста фолиевой кислотой (ФК). В начале 1990-х гг. выборочные клинические испытания показали, что потребление витаминных препаратов с высоким содержанием фолиевой кислоты до зачатия и в ранние сроки беременности может предотвратить некоторые, хотя и не все, случаи расщелины позвоночника и анэнцефалии. Правительство и профессиональные организации в разных странах прореагировали на эту информацию по-разному. В США многие группы были вовлечены в дебаты и дискуссии о необходимости подобных действий и о методах практического претворения этого метода. Главным результатом этих дебатов стало решение о добавлении фолиевой кислоты в пищу. Это было сделано, прежде всего, в связи с тем, что большинство беременностей были незапланированными, и добавление фолиевой кислоты в пищу стало наиболее эффективным подходом, поскольку не требовало каких-либо изменений в обычном поведении той части женщин, которые могут забеременеть. К настоящему времени проанализированы результаты клинических исследований в Венгрии, Великобритании, Франции, США и др. Они показали, что применение ФК и поливитаминов, содержащих 0,8 мг ФК, женщинами в период, предшествующий зачатию, и в первые месяцы беременности, снижает риск первичного и повторного рождения детей с дефектом головного и спинного мозга и другими пороками развития. Этот метод первичной индивидуальной профилактики
ВПР, имея большое практическое значение, явился приемлемой альтернативой пренатальному скринингу ВПР и селективным абортам плодов с ВПР.
Материнское обогащение ФК начинается перед зачатием и продолжается в ранний гестационный период. Имеются свидетельства, что матери, родившие детей с невральными дефектами, имели дефицит ФК. Механизм, через который ФК, принимаемая матерью, предотвращает фолат-зависимые ВПР, изучается. Одно потенциальное объяснение, совместимое с эпидемиологией и клиническими наблюдениями за матерью и ребенком с дефектами нервной трубки (ДНТ), - в функциональном дефекте фолатного поступления в плодовую клетку. Такой транспортный дефект логичен, так как нормальное значение уровня сывороточных фолатов в крови матери сочетается с внутриклеточным дефицитом фолатов у плода/ребенка. Материнское обогащение фолатами действует так, что на фоне высокого уровня ФК большее число фолатов проникает через мембрану клетки с помощью определенных рецепторов, которые функционируют для концентрации фолатов внутри клетки. Таким образом, восприимчивость к образованию ДНТ может отражать неэффективный эмбриональный транспорт фолатов.
Изучаются сейчас и генетические разновидности 5,10-метилен-тетрагидрофолатредуктазы (mthfr) и оценивается гипотеза, что для младенца вариаций mthfr-генотипа по гену С677Т является важным прием матерью дополнительной ФК для профилактики ДНТ: mthfr преобразовывает 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагид-рофолат. Последний является главной циркулирующей формой фолатов и первичным донором метила для метилирования гомоци-стеина в метионин, а адекватное количество аминокислоты метионин также важно в защите эмбрионов против ДНТ.
Различные врожденные пороки развития имеют неодинаковую этиологию, поэтому трудно сказать, почему такое простое профилактическое мероприятие, как прием поливитамина в период зачатия, позволяет предупредить развитие многих пороков. Однако фолиевая кислота и другие компоненты поливитаминного препарата дают разные биологические эффекты. Например, метаболиты фолиевой кислоты действуют как коферменты в процессах биосинтеза ДНК и РНК. Некоторые метаболиты обеспечивают углеродом синтез de novo оснований ДНК (гуанина, аденина, тимина), так как они получают его от различных доноров (главным образом, серина). Интенсивность развития, в том числе активность митозов, исключительно высока после зачатия, особенно между 3- и 8-й неделями развития плода. Этот период является критическим с точки зрения развития различных врожденных пороков. Способность клетки к усиленному синтезу нуклеиновых кислот ухудшается при дефиците фолиевой кислоты и других витаминов, что приводит к нарушению функции и митоза клеток и развитию врожденных пороков у плода.
Существуют три теоретические возможности первичной профилактики ВПР фолиевой кислотой: диета, богатая солями фолиевой кислоты (к сожалению, ее эффективность ограничена), витаминные добавки фолиевой кислоты и обогащение пищевых продуктов витаминами.
1. Пища с большим содержанием фолиевой кислоты и других витаминов. Оптимальная суточная потребность в фолиевой кислоте в период зачатия составляет 0,7 мг, в то время как ее потребление обычно равняется 0,2 мг. Для необходимого увеличения потребления фолиевой кислоты до суточной дозы с пищей необходимо съедать ежедневно, например, 15 порций брокколи или брюссельской капусты. Кроме того, полиглютаматы фолиевой кислоты под действием фермента конъюгазы превращаются в моноглютаматы в верхней части тонкого кишечника. В связи с этим потребление повышенного количества фолиевой кислоты с пищей является сравнительно не эффективным путем компенсации потребности в этом витамине и неоптимальным методом профилактики дефектов невральной трубки и других пороков по указанным выше причинам. Синтетический моно-глютамат фолиевой кислоты не требует превращения, поэтому его активное и пассивное всасывание в клетках кишечника происходит быстрее и легче.
2. Периконцепционное лечение поливитаминами и фолиевой кислотой. Этот подход является простым и удобным и предполагает использовать профилактическую систему медицинской помощи населению. Поскольку повсеместное внедрение добавления в пищевые продукты ФК требует значительных затратных ресурсов, проблему можно решить использованием уже готовых и доступных поливитаминов и чистой ФК. Формирование программы, направленной на изменение поведения женщин репродуктивного возраста и увеличение потребления ими витаминных добавок в части ежедневного употребления ФК в период планирования и первых трех месяцев беременности, является сегодня оптимальным для российской популяции.
В целях предупреждения развития у плода дефектов невральной трубки и некоторых других фолат-зависимых пороков развития рекомендуется пропагандировать женщинам репродуктивного возраста ежедневный прием 1 таблетки поливитаминного препарата с содержанием 0,8 мг ФК, либо 1 таблетки отечественного препарата ФК (1 мг) в период не менее 1 месяца до зачатия и не менее, чем до 8 недель беременности. Оптимальным является периконцепционное лечение ФК в течение второго-третьего месяца до и в первые три месяца наступившей беременности. Кумулятивный эффект ФК в рекомендуемых дозах не наблюдался, ФК является водорастворимым препаратом и легко выводится из организма. В России сегодня нет ежедневно употребляемых пищевых продуктов, обогащенных ФК, имеются проблемы с необходимым содержанием в ежедневном пищевом рационе населения овощей с высоким количеством ФК, отсутствует доступный по цене отечественный поливитаминный препарат с рекомендуемой дозой ФК 0,8 мг. Поэтому представляется возможным рекомендовать применение ФК в дозе 1 мг в день в сочетании с отечественным поливитамином для беременных «Гендевит» как альтернативу приему импортных поливитаминов.
3. Обогащение витаминами пищи. Рекомендации касательно диеты и использования фолиевой кислоты или мультивитаминных добавок до и во время беременности, без сомнений, оказали свое
влияние на эту проблему, но практически не затронули около 50% беременностей, которые были незапланированными в западных странах. Оптимальным решением в этом случае представляется обогащение витаминами пищи в целях снижения частоты дефектов нев-ральной трубки, расщелин губы, неба, пороков развития сердечно-сосудистой системы, мочевого тракта и конечностей плода, а также профилактики сосудистых заболеваний, так как эти витамины могут снизить частоту заболеваний коронарных, цереброваскулярных и периферических сосудов, связанных с гипергомоцистеинемией. Правительствами ряда стран приняты решения о витаминизации пищевых продуктов ежедневного употребления - таких, как хлебные изделия и каши для завтрака. Комитет по медицинским вопросам правительства Великобритании в 2000 г. представил заключение по безопасному для здоровья всеобщему добавлению ФК в муку (240 мг на 10.0 г) для профилактики ВПР и, прежде всего, дефектов невральной трубки. В США добавки ФК в пищу являются обязательными с 1998 г. Добавление ФК в пищу является эффективным подходом, поскольку не требует каких-либо изменений в обычном поведении той части женщин, которые потенциально могут забеременеть и оставить беременность до исхода родами. В России данный вопрос требует законодательной поддержки и развития государственных технологий по созданию для беременных женщин отечественного поливитаминного препарата с высоким содержанием ФК и обогащению фолиевой кислотой продуктов питания.
Задачей отечественного здравоохранения в решении проблемы профилактики ВПР является применение всех новейших научных разработок с доказанным клиническим эффектом, в том числе массового лечения женщин репродуктивного возраста фолиевой кислотой в периконцепционный период.
Актуальность профилактики врожденной патологии в стратегии решения проблемы улучшения здоровья детского населения в России при существующих проблемах с оказанием своевременной и эффективной специализированной помощи детям с корригируемыми пороками развития чрезвычайно высока. Важнейшим условием для успешного внедрения данного мероприятия первичной профилактики ВПР является его активная пропаганда и организация междисциплинарного взаимного сотрудничества медико-генетической, акушерско-гинекологической, педиатрической, фармацевтической и других служб здравоохранения. Существенным моментом в просветительской кампании метода является вовлечение не только большого числа врачей различных специальностей, но и средних медицинских работников учреждений здравоохранения при сотрудничестве с медицинскими образовательными учреждениями территорий.
Целесообразность добавления в пищу фолиевой кислоты женщинами репродуктивного возраста для предотвращения ДНТ и некоторых других врожденных дефектов (сердечно-сосудистой системы, мочевых путей и конечностей) у их потомства сегодня является признанной всемирным научным сообществом. Основной проблемой является применение этих знаний в качестве практических профилактических мер.
Данный метод, основанный на достижениях медицинской генетики последних лет, к настоящему времени успешно апробирован во многих странах мира. Эффективность применения фолиевой кислоты в качестве средства профилактики ВПР в некоторых странах представлена в табл. 2.
Таблица 2
Эффективность применения фолиевой кислоты
Страна Автор, год Доза ФК для ежедневного приема Снижение частоты ВПР
Венгрия A.Czeizel, 2000 0,8 мг 90% ДНТ
Канада F. Fraser, 1995 4 мг 72% ДНТ
Великобритания R.Smittels, 2000 0,8 мг 41% ДНТ
США, Калифорния G.Shaw, 1995 0,8 мг 30% ВПР ССС, 36% РПК
Примечание: ВПР ССС - врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы, РПК- редукционные пороки конечностей.
В Московской области, по данным мониторинга и регистра ВПР у плодов и новорожденных, проводимого с 1999 г., на долю фолат-за-висимых ВПР приходится от 16 до 20% от всех регистрируемых ВПР, в связи с чем представляется необходимым пропагандировать профилактическое лечение женщин Московской области фолиевой кислотой.
Метод первичной профилактики фолат-зависимых ВПР внедрен в практическое здравоохранение Московской области в 2001 г. Московской областной медико-генетической службой при Московском НИИ акушерства и гинекологии были разработаны и представлены на четырех областных врачебных семинарах-тренингах информационно-методические материалы для врачей и женщин по режиму применения фолиевой кислоты женщинами, планирующими беременность. В ходе подготовки программы были использованы материалы международного центра мониторинга и регистра ВПР, а при поддержке Отдела Итальянского сотрудничества при посольстве Италии в России был закуплен отечественный препарат фолиевой кислоты для бесплатной выдачи женщинам в женских консультациях МО в целях популяризации и массового внедрения методики в регионе. Степень внедрения профилактики фолат-зависимых ВПР в МО и ее эффективность будет оцениваться по исходам беременности и родов в 2002 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козлова С.И. // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней / Сб. материалов. - М., 1997. - С. 59-63.
2. Лазюк Г.И. Тератология человека. - М., 1991. -480 с.
3. Кулешов Н.П. // Вестн. РАМН. -2001. - № 10. - С. 55-59.
4. Служба охраны здоровья матери и ребенка в 2000 г. / Сб. МЗ РФ. - М., 2001. -76 с.
5. Czeizel А.Е. // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reproduct. Biol. - 1998. -V. 78. - P. 151-161.
6. Shaw G. M„ Lammer E.J. // J. Reproduct. Toxicol. - 1997. - V. 11, № 2/3. - P. 275-280.
