CC BY
52
10. Sowmya S., K. Sri. Manjari, Ramaiah A., Sunitha Т., Nallari Р., Jyothy А., Venkateshwari А. Interleukin 10 gene promoter polymorphisms in women with early-onset preeclampsia. Clin Exp Immunol. 2014. № 178 (2). Р. 334-341.
11. Cochery Nouvellon E., Nguyen P., Attaoua R., Cornillet Lefebvre P., Mercier E., Vitry F., Gris J.C. Interleukin 10 gene promoter polymorphisms in women with pregnancy loss: preferential association with embryonic wastage. Inflammation Research. December 2015. Vol. 64. Issue 12. P. 963-969.
12. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/snp и Allele Frequencies in Worldwide populations http://www.allelefrequencies.net.
13. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Роль нарушений продукции цитокинов в генезе плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь. Медицинская иммунология. 2014. Т. 16. № 6. С. 539-550.
Gazieva I.A, CHistyakova G.N., Remizova I.I. Rol' narushenijproduktsii tsito-kinov v geneze platsentarnoj nedostatochnosti i rannikh reproduktivnykh po-ter'. Meditsinskaya immunologiya. 2014. T. 16. № 6. S. 539-550.
14. Уткина Л.Н., Матвеева Л.В., Фомина Л.М. Изменение содержания цитокинов крови у беременных I триместра с явлениями ограниченной формы атопического дерматита. Фундаментальные исследования. 2014. № 2. С. 168-171.
Utkina L.N., Matveeva L.V., Fomina L.M. Izmenenie soderzhaniya tsitokinov krovi u beremennykh I trimestra s yavleniyami ogranichennoj formy atopichesk-ogo dermatita. Fundamental'nye issledovaniya. 2014. № 2. S. 168-171.
15. Joanne Kwak-Kim, Shihua Bao, Sung Ki Lee, Joon Woo Kim, Alice Gilman-Sachs. Immunological Modes of Pregnancy Loss: Inflammation, Immune Effectors, and Stress. Epub.24 March 2014. https://doi.org/10.1111/aji.12234.
16. Анализ экспрессии гена IL-10 в децидуальной и хорионической тканях при невынашивании беременности. Е.В. Машкина и др. Научное обозрение. Биологические науки. 2014. № 1. С. 86-87.
Аnaliz ehkspressii gena IL-10 v detsidual'noj i khorionicheskoj tkanyakh pri nevynashivanii beremennosti. E.V. Mashkina i dr. Nauchnoe obozrenie. Bio-logicheskie nauki. 2014. № 1. S. 86-87.
17. Yunlei Cao, Zhaofeng Zhang, Jianhua Xu, Jian Wang, Wei Yuan, Jing Du, Yueping Shen. Genetic association studies of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in women with unexplained recurrent pregnancy loss: a systematic and meta-analysis. Molecular Biology Reports. June 2014. Vol. 41. Issue 6. P. 3981-3989.
18. Shi X., Xie X., Jia Y., Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. First published: 28 October 2016; https://doi.org/10.1111/cge.12910.
19. Meta-analyses of associations between interleukin-10 polymorphisms and susceptibility to recurrent pregnancy loss.Lee Y.H/, Kim J.H., Song G.G. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 May; 200:51-57. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.032. Epub 2016 Mar 3.
20. Qaddourah R.H., Magdoud K., Saldanha F.L., Mahmood N., Mustafa F.E., Mahjoub T., Almawi W.Y. IL-10 gene promoter and intron polymorphisms and changes in IL-10 secretion in women with idiopathic recurrent miscarriage. Human Reproduction. Vol. 29. Issue 5. 1 May 2014. P. 1025-1034. https://doi.org/10.1093/ humrep/deu043.
21. Shi-Bin Cheng, Surendra Sharma. Interleukin-10: A Pleiotropic Regulator in Pregnancy American Journal of Reproductive Immunology 01 October 2014 https:// doi.org/10.1111/aji.12329. ПЯ1
УДК: 618.3-008.6:616.12-008.331.1
Код специальности ВАК: 14.01.01
ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЭКЛАМПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (ОБЗОР)
Л. В. Боровкова, С. О. Колобова, Д. К. Черневский, Е. Ю. Козлова, О. А. Преснякова,
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород
Дата поступления 21.08.2018
Колобова Светлана Олеговна - e-mail: svetianakoiobova@yandex.ru
Хроническая артериальная гипертензия у беременных является фактором высокого риска развития тяжелой преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преждевременных родов, перинатальной смертности, заболеваний нервной и сердечно-сосудистой системы у новорожденных и отдаленных кардиоваскулярных нарушений у женщины. Увеличение среднего возраста первородящих, распространенность ожирения у женщин, широкое применение вспомогательных репродуктивных технологий в современных условиях приводят к повышению уровня артериального давления у беременных. Патогенез гипертензивных расстройств при беременности сложный, связан с патологией плацентации и дисфункцией эндотелия и до конца не изучен. Одним из тяжелых осложнений хронической артериальной гипертензии является преэклампсия. На сегодняшний день не существует ни одного теста, с достаточной чувствительностью и специфичностью обеспечивающего раннюю диагностику и выявление риска развития преэклампсии. Разработанные прогностические критерии не позволяют дифференцировать разные формы гипертензивных расстройств. Для улучшения перинатальных исходов актуальным является поиск ранних, достоверных прогностических маркеров акушерских осложнений и своевременного проведения эффективных профилактических мероприятий у беременных с артериальной гипертензией.
Ключевые слова: беременность, хроническая артериальная гипертензия,
преэклампсия, прогнозирование риска.
Chronic arterial hypertension of pregnant women is a factor of high risk for the development of severe preeclampsia, placental insufficiency, intrauterine growth restriction, premature birth, perinatal mortality, nervous disorder and vascular heart disease of newborns and women's distant cardiovascular disorders. Increase of mean age of childbearing in the population, prevalence of obesity among women and wide application of assisted reproductive technologies in modern conditions lead to level rise of arterial tension among pregnant women. Hypertensive disorders pathogenesis at pregnancy is complicated due to pathology of placentation and dysfunction of endothelium and so far has not been learnt thoroughly. One of the grievous complications of chronic arterial hypertension is preeclampsia. At the moment there are no tests with enough sensitivity and specificity ensuring early diagnostics and risk identification at development of preeclampsia. Elaborated prognostic criteria do not allow differentiating between various forms of hypertensive disorders. The search of early, definitely predictive markers of obstetric complications and well-timed effective prevention measures for pregnant women with arterial hypertension is currently important for improvement of perinatal outcomes.
Key words: pregnancy, chronic arterial hypertension, preeclampsia, risk prediction.
▲1
SSM
В современном обществе, как в мире, так и в России, отмечается тенденция к деторождению в позднем репродуктивном возрасте (35 лет и старше). Согласно данным литературы, за последние 20 лет средний возраст первородящей женщины увеличился на 3-5 лет и достиг в Нидерландах 29 лет, в Германии, Франции, Швеции, Испании и Японии - 28, в Греции, Португалии - 26, в России - 29-30 лет. С 2000 по 2012 год в Западной Европе и России значительно увеличился и возрастной коэффициент рождаемости: среди женщин в возрасте 25-29 лет - в 1,4 раза, 30-34 лет - в 2 раза, старше 40 лет - в 1,6-2 раза [1, 2].
У беременных старших возрастных групп наблюдается высокая частота развития экстрагенитальной патологии, которая в 30-34 года составляет 16,9%, в 35-39 лет -24,8%, в 40 лет и старше - 44,9-79,8%. Одним из наиболее частых осложнений беременности является артериальная гипертензия (АГ) [3, 4].
По данным разных авторов, гипертензивные расстройства в мире осложняют 10-20% беременностей, в России - 5-30%.
Следует отметить, что за последние два десятилетия частота АГ повысилась на 40-50% в связи с увеличением среднего возраста первородящих, распространенностью ожирения у женщин, широким применением вспомогательных репродуктивных технологий [5].
В мире, по данным ВОЗ, в структуре причин материнской смертности в 2014 году гипертензивные расстройства при беременности занимали второе место (14%). В России, по данным Минздрава РФ, данный показатель находится на третьем месте, составив в 2014 году 18%, в 2015 - 10,8%, в 2016 - 13,1% [5, 6].
Артериальная гипертензия повышает частоту отслойки нормально расположенной плаценты, эклампсии, задержки роста плода, преждевременных родов, церебро-васкулярных нарушений, полиорганной патологии, отслойки сетчатки, массивных коагулопатических кровотечений, развития ДВС-синдрома, заболеваний нервной и сердечно-сосудистой системы у детей [7, 8].
Перинатальная смертность при гипертензивных расстройствах достигает 30-100%о. С гипертензивными нарушениями у беременных связано около 16% мертворож-дений: 11% случаев гибели плода приходится на хроническую АГ, 5% - на преэклампсию/эклампсию [7, 9].
Гипертензивные расстройства во время беременности являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в будущем: в последующие 20 лет после родов риск инсульта и ишемии миокарда возрастает в 2 раза, гипертензии - в 4 раза [8, 10].
В структуру гипертензивных нарушений во время беременности входят: хроническая артериальная гипертензия (ХАГ), включающая гипертоническую болезнь (ГБ) и симптоматические АГ; гестационную (индуцированную беременностью) АГ; преэклампсию/эклампсию; преэклампсию/эклампсию на фоне ХАГ [7].
Одной из значимых форм гипертензивных расстройств при беременности является хроническая АГ (гипертоническая болезнь). На долю ХАГ среди всех гипертензий приходится, по данным разных авторов, 30-51% случаев [11, 12].
По данным анализа историй родов Перинатального центра ГКБ № 40 г. Нижнего Новгорода за 2016 год, беременность у
пациенток с гипертонической болезнью осложнилась преэ-клампсией умеренной степени - в 26,5%, тяжелой степени (чаще всего у пациенток с ГБ II и III ст., риск 2-3, стажем курения более пяти лет) - в 17,2%; острым нарушением мозгового кровообращения по типу ишемического малого инсульта в сроке 28 недель (на фоне ГБ III ст., риск 3) - в 0,9%; задержкой роста плода и нарушением маточно-плацентарно-плодо-вого кровотока I степени - в 6,7%, II степени - в 26,9%, III степени в - в 9,8%; ранними преждевременными родами (ПР) - в 8%, преждевременными - в 7,1%, поздними ПР - в 4,4%. У 37,1% новорожденных от матерей, страдающих ГБ II и III ст., риск 2-3, диагностировано перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического типа. Антенатальная гибель плода выявлена в 4,5% случаев, связанных с деком-пенсированной плацентарной недостаточностью на фоне ГБ II и III ст., риск 2-3, и в 0,9% - с развитием преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты на фоне кри-зового течения гипертонической болезни.
Одним из тяжелых осложнений ХАГ, вызывающим серьезные акушерские осложнения и неблагоприятные перинатальные исходы, является преэклампсия.
Преэклампсия (ПЭ) - мультисистемное патологическое состояние, которое развивается во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризуется артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (> 0,3 г/л в сутки), нередко отеками и признаками полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности [7].
В литературе показано, что частота развития преэкламп-сии на фоне ХАГ достигает 75% случаев, при этом риск возникновения преэклампсии в последующей беременности увеличивается в 2 раза [13].
Согласно современным данным, в зависимости от срока беременности выделяют раннюю ПЭ (плацентарную), возникшую до 34 недель, и позднюю ПЭ (материнскую), развивающуюся после 34 недель гестации [14].
Ранняя ПЭ составляет 5-20% всех случаев ПЭ, сопровождается тяжелым течением заболевания, в основе которого лежит нарушение плацентации, инвазии трофобла-ста, иммунной системы, развитие эндотелиальной дисфункции. Развитие ранней ПЭ проявляется задержкой роста плода, значительным нарушением маточно-плацен-тарно-плодового кровотока, тяжелой гипертензией и протеинурией, полиорганной недостаточностью, развитием преждевременных родов, высокой материнской и перинатальной смертностью и высоким риском развития ПЭ в последующей беременности [14-16].
По данным ВОЗ, раннее развитие ПЭ и наличие плацентарной недостаточности являются независимыми критериями преэклампсии тяжелой степени [14].
Более часто наблюдается поздняя ПЭ (более 80% случаев), которая связана с соматической патологией у беременной (ожирение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, хронические заболевания почек), часто осложняется поздними преждевременными родами. Плацентарная недостаточность и задержка роста плода при поздней ПЭ наблюдаются редко [17, 18].
Вопрос о влиянии хронической артериальной гипертензии на сроки развития ПЭ окончательно не изучен. По данным A. Aksornphusitaphong, V. Phupong, S. Sohlberg и со-авт., ХАГ увеличивает риск развития поздней ПЭ [19].
Согласно исследованиям Pia M. Villa и соавт., Н. Л. Козловской и соавт., А. А. Малофеевой и соавт., Е. Г. Поздняковой, у беременных с ХАГ отмечается развитие ПЭ до 34 недель гестации [20-23].
В клинической практике в зависимости от степени тяжести выделяют умеренную ПЭ и тяжелую ПЭ [7].
Критериями умеренной ПЭ являются:
• Повышение систолического АД до 140-159 мм рт. ст. или диастолического АД до 90-109 мм рт. ст. после
20 недель у женщины с нормальным АД в анамнезе.
• Протеинурия >0,3 г/л белка в суточной пробе мочи.
Критериями тяжелой ПЭ являются:
• Тяжелая гипертензия (с цифрами ДАД более или равными 110 мм рт. ст., САД более или равно 160 мм рт. ст.).
• Уровень суточной протеинурии превышает 5 г/л, или >3 г/л в двух порциях мочи, взятой с интервалом в 6 часов, или значение «3+» по тест-полоске.
Диагноз тяжелой ПЭ устанавливается на основании ги-пертензии, протеинурии и одного или более критериев тяжелой преэклампсии, свидетельствующих о развитии полиорганной патологии [7]:
• HELLP-синдром;
• устойчивые головные боли, рвота, нарушение зрения, неврологическая симптоматика;
• олигурия <500 мл/сут., повышение уровня креатинина;
• отек легких;
• отек диска зрительного нерва;
• повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЛДГ);
• боли в эпигастрии/правом верхнем квадранте живота;
• тромбоцитопения и/или ее прогрессирование;
• внезапно появившиеся, нарастающие отеки на руках, ногах или лице;
• задержка роста плода, снижение количества околоплодных вод, гипоксия плода.
Критериями преэклампсии/эклампсии на фоне ХАГ [7] являются:
1. Появление впервые после 20 недель протеинурии (>0,3 г белка в сутки) или прогрессирование уровня ранее имеющегося белка в моче.
2. Нарастающее повышение АД и/или нестабильность АГ (при постоянном контроле АД до 20 недели беременности).
3. Появления после 20 недель признаков полиорганной недостаточности.
На основании результатов многоцентровых исследований выделены факторы риска ПЭ, которые следует оценивать всем женщинам в период предгравидарной подготовки, а также при наступлении беременности [7, 24, 25].
К факторам высокого риска ПЭ относятся:
1. хроническая артериальная гипертензия,
2. хронические заболевания почек,
3. коллагенозы,
4. заболевания сосудов,
5. сахарный диабет,
6. антифосфолипидный синдром,
7. гипертензия при предыдущих беременностях.
К факторам умеренного риска развития ПЭ относятся:
1. первая беременность,
2. возраст 40 лет и старше,
3. интервал между последними родами и настоящей беременностью 10 лет и более,
4. ИМТ более 35 кг/м2,
5. преэклампсия в семейном анамнезе,
6. многоплодная беременность.
Отечественными учеными (Сендюкова Е. Г., 2017) была разработана анамнестическая прогностическая модель ПЭ, позволяющая рассчитывать риск развития тяжелой ПЭ (чувствительность метода - 89,4%, специфичность -83,7%). Согласно проведенным исследованиям, наличие ХАГ у беременной повышает риск развития ПЭ тяжелой степени в 4 раза [23].
Оценка факторов риска ПЭ имеет большое значение в прогнозировании ранней ПЭ (А-lb), особенно в комбинации с биомаркерами [26]. Однако, по мнению К. Leslie et al. (2011), R.A. North et al. (2011), в клинической практике эти факторы риска лишь в 30% прогнозируют развитие ПЭ [27, 28].
Учитывая многофакторность развития ПЭ, на сегодняшний день патогенез данного осложнения беременности окончательно не изучен. Основными теориями развития ПЭ являются иммунологическая, генетическая и теория ишемии плаценты [29-31].
Современные фундаментальные исследования показали, что в основе ПЭ лежат неполноценная инвазия трофобласта, развитие эндотелиальной дисфункции, дисбаланс ангио-генных и антиангиогенных факторов, синдром системного воспалительного ответа и метаболические нарушения.
В настоящее время рассматривается трехступенчатая модель патогенеза ПЭ:
первый этап - нарушение ремоделирования спиральных артерий и поверхностной инвазии цитотрофобласта, в связи с чем отсутствует адекватная перфузия плаценты;
второй этап - окислительный стресс эндоплазматиче-ского ретикулума, ишемия плаценты и синтез антиангиогенных факторов (растворимой fms-подобной тирозин-киназы-1 и плацентарного эндоглина) с развитием эндоте-лиальной дисфункции;
третий этап - системный сосудистый спазм и системный воспалительный ответ, тотальная эндотелиальная дисфункция, нарушение микроциркуляции, гиповолемия, появление клинических признаков ПЭ и формирование полиорганной недостаточности [29, 30].
Однако нарушение инвазии трофобласта только в 42% случаев приводит к развитию ПЭ умеренной степени, в 58% - к ПЭ тяжелой степени, а в 13-20% может наблюдаться у беременных без ПЭ [32].
В настоящее время некоторые авторы предлагают внести в патогенез ПЭ четвертую (преконцепционную) ступень, включающую отсутствие формирования иммунологической толерантности матери к антигенам плода, имеющим отцовский генез.
Так, в процессе коитуса воздействие спермы способствует выработке толерантности к отцовским антигенам MHC I класса, TGF-p (трансформирующий фактор роста р), а также антигенам MHC II класса (HLA-DR) сперматозоидов, при этом в матке происходит накопление регуляторных Т-клеток, обеспечивающих успешную имплантацию [33].
Причины повышения риска преэклампсии:
• смена партнера непосредственно перед наступлением настоящей беременности;
▲1
5щ
• короткий интервал между первым половым контактом и наступлением беременности (отсутствие экспозиции со спермой партнера);
• инсеминация, ЭКО донорской спермой (плод полуал-логенный) или донация яйцеклетки (плод полностью ал-логенный для матери), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов;
• использование барьерной контрацепции до наступления беременности (отсутствие экспозиции со спермой партнера);
• преэклампсия/эклампсия в анамнезе у других женщин, родивших от данного партнера [33].
Современное изучение патогенеза ПЭ ведется одновременно с поиском ранних прогностических критериев развития данного осложнения у беременных с гипертензив-ным синдромом.
На сегодняшний день предложено множество биохимических и клеточных маркеров гестационных осложнений ХАГ: ангиогенные факторы, плацентарные белки, свободный фетальный гемоглобин, маркеры эндотелиальной дисфункции, метаболического статуса, окислительного стресса, гемолиза, воспаления, а также инструментальные исследования (УЗИ, допплерометрия маточно-плацентар-ных сосудов).
Однако чувствительность и специфичность данных тестов не достигают оптимального уровня.
В современных условиях зарубежными и отечественными учеными продолжается разработка скрининговых программ, позволяющих прогнозировать ПЭ на ранних сроках гестации.
В настоящее время для использования в практическом здравоохранении рекомендован алгоритм скрининга ПЭ с целью выявления степеней риска и своевременного проведения профилактических мероприятий у беременных с гипертензивными расстройствами [7, 31].
Первый скрининг (10-12 недель) включает:
1. тщательный сбор анамнеза и выявление анамнестических факторов преэклампсии;
2. суточное мониторирование артериального давления с изучением показателя среднего артериального давления;
3. исследование уровней маркеров РАРР (связанный с беременностью плазменный протеин А) и Р^ (плацентарный фактор роста) в сыворотке крови.
Наличие хотя бы одного фактора риска или измененных значений биохимических маркеров позволяет отнести пациентку в группу высокого риска по развитию ранней, тяжелой преэклампсии и плацентарной недостаточности, и ей показано допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях с определением пульсационно-го индекса или 3D-допплерометрии с оценкой индекса васкуляризации плаценты [31].
Первичная профилактика преэклампсии, которая включает прием низких доз аспирина (75-162 мг/сут.) с 12 недель до родов (с обязательным информированным согласием женщины после 36 недель), показана всем беременным группы высокого риска, в которую входят [7, 31]:
• гипертензивные расстройства во время предыдущей беременности,
• хроническая патология почек,
• аутоиммунные заболевания,
• диабет 1-го или 2-го типа,
• хроническая гипертензия.
Также первичная профилактика с назначением 75-162 мг/сут. аспирина показана беременным, имеющим более одного фактора умеренного риска, к которым относятся:
• первобеременная,
• возраст > 40 лет,
• интергенетический интервал более 10 лет,
• индекс массы тела более 35 кг/м2,
• семейный анамнез преэклампсии,
• многоплодная беременность.
Беременным с низким потреблением кальция (<600 мг в день) показано назначение препаратов кальция в дозе не менее 1 г в день (А-1а) [7,31].
Повторный скрининг (20-21 неделя): исследование микроальбуминурии, СМАД, гемостазиограмма, УЗДГ с определением пульсационного индекса маточных артерий (или индекс васкуляризации), УЗИ плода, измерение уровня биохимических маркеров sFlt-1 или sFlt/PIGF, VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и NSE (ней-роспецифическая енолаза).
При обнаружении отклонений пациентке группы высокого риска необходимо продолжить прием малых доз аспирина; с целью профилактики рекомендуется использование антикоагулянтов и препаратов магния.
При раннем проявлении клинических симптомов преэклампсии (до 34 недель) или ее тяжелом течении и отклонении показателей первого и /или второго скрининга необходимо решить вопрос о досрочном родоразрешении. При угрозе преждевременных родов на фоне преэклампсии и плацентарной недостаточности не рекомендуется терапия, направленная на сохранение беременности [31].
Таким образом, хроническая артериальная гипертензия является важной медицинской и социальной проблемой, что обусловлено широкой распространенностью данной патологии, особенно у женщин позднего репродуктивного возраста, а также высоким риском акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов.
Патогенетические и патоморфологические механизмы развития гипертензивных расстройств во время беременности сложные и до конца не изучены.
С целью прогнозирования гестационных осложнений при артериальной гипертензии представлено большое количество биохимических, клеточных маркеров, а также инструментальных методов. Однако данные об их прогностической значимости, по данным разных авторов, противоречивы. Предложенные диагностические критерии не позволяют дифференцировать разные формы гипертензивных расстройств.
Ведение беременных группы высокого риска развития преэклампсии требует дальнейшей разработки.
Актуальным вопросом современного акушерства является продолжение поиска диагностических критериев развития преэклампсии, позволяющих прогнозировать данное осложнение с ранних сроков гестации, оптимизировать ведение беременности, улучшить перинатальные исходы у беременных с хронической артериальной гипер-тензией и предупредить развитие сердечно-сосудистой патологии у пациентки в будущем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Машина М.А., Шарапова Е.И., Кузьмин В.Н. Проблемы изменения репродуктивного поведения и реализации репродуктивной функции. Лечащий врач. 2014. № 12. С. 22.
Mashina М.А., Sharapova E.I., Kuz'min V.N. Problemy izmeneniya reproduk-tivnogo povedeniya i realizatsii reproduktivnoj funktsii. Lechashhij vrach. 2014. № 12. S. 22.
2. Ventura S.J., Curtin S.C., Abma J.C., Henshaw S.K. Estimated pregnancy rates and rates of pregnancy outcomesfor the United States, 1990-2008. National Vital Statistics Reports. 2012. Vol. 60. P. 1-7.
3. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. 2-е изд. / Под ред. В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 146 с.
Apresyan S.V. Beremennost' i rody pri ehkstragenital'nykh zabolevaniyakh. 2-e izd. /Pod red. V.E. Radzinskogo. - M.: GEHOTAR-Media, 2015. 146 s.
4. Karthikeyan V.J., Lip G.Y. Endothelial damage/dysfunction and hypertension in pregnancy. Front. Biosci. (Elite Ed). 2011 Jun. Vol. 1 (3). Р. 1100-8.
5. Bazzano A.N., Green E., Madison A., Barton A., Gillispie V., Bazzano L. AL Assessment of the quality and content of national and international guidelines on hypertensive disorders of pregnancy using the AGREE II instrument. BMJ Open. 2016. Vol. 6. Р. e009189.
6. Abalos E., Cuesta C., Carroli G., Qureshi Z., Widmer M., Vogel J. P., Souza J. P. WHO Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health Research Network. Preeclampsia, eclampsia and adverse maternal and perinatal outcomes: a secondary analysis of the World Health Organization Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health // Bjog: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2014. Vol. 121. Р. 14-24.
7. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации: протокол лечения. М.: РОАГ, 2016. 72 с.
Gipertenzivnye rasstrojstva vo vremya beremennosti, v rodakh i poslero-dovom periode. Preehklampsiya. Ehklampsiya: Klinicheskie rekomendatsii: pro-tokollecheniya. M.: ROAG, 2016. 72 s.
8. Пристром А.М. Гипертензия беременных - актуальная проблема здравоохранения. Наука и инновации. 2012. Vol. 3 (109). С. 65-67.
Pristrom A.M. Gipertenziya beremennykh - aktual'naya problema zdravookhraneniya. Nauka iinnovatsii. 2012. Vol. 3 (109). S. 65-67.
9. Lawn J.E., Blencowe H., Waiswa P. et al. S tillbirths: rates, risk factors, and acceleration towards 2030. Lancet. 2016. V. 387 (10018). P. 587-603.
10. McDonald S.D. et al. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/ eclampsia: a systemic review and meta-analyses. Am. Heart J. 2008. Vol. 156. № 5. Р. 918-30.
11. Use of injectable urapidil in pregnancy-induced hypertension and preeclampsia / G. Carles [et al.] // Journal de Gynecologie, Obstetrique et Biologie de la Reproduction. 2012. V. 41 (7). P. 645-649.
12. Савинова Е.Б., Соколова Л.А., Сердюков С.В., Неженцева Е.Л. Возможности раннего выявления гипертонической болезни. Клиницист. 2012. № 3-4. С. 23-27.
Savinova E.B., Sokolova L.A., Serdyukov S.V., Nezhentseva E.L. Vozmozhnosti rannego vyyavleniya gipertonicheskoj bolezni. Klinitsist. 2012. № 3-4. S. 23-27.
13. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. - 4-е изд., пере-раб. и доп. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
Klinicheskie rekomendatsii. Akusherstvo i ginekologiya. - 4-e izd., pererab. i dop./podred. V.N. Serova, G.T. Sukhikh. M.: GEHOTAR-Media, 2014. 1024s.
14. Ходжаева З.С., Холин А.М., Вихляева Е.М. Ранняя и поздняя преэкламп-сия: парадигмы патобиологии и клиническая практика. Акушерство и гинекология. 2013. № 10. С. 4-11.
Khodzhaeva Z.S., Kholin A.M., Vikhlyaeva E.M. Rannyaya ipozdnyaya preehklampsiya: paradigmy patobiologii i klinicheskaya praktika. Akusherstvo i gine-kologiya. 2013. № 10. S. 4-11.
15. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M., Brosens I. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health. 2011. Jan. Vol. 1. Issue 1. P. 66-71.
16. Ferrazzi E., Rigano S., Padoan A., Boito S., Pennati G., Galan H.L. Uterine artery blood flow volume in pregnant women with an abnormal pulsatility index of the uterine arteries delivering normal or intrauterine growth restricted newborns. Placenta. 2011. Vol. 32 (7). Р. 487-92.
17. Lisonkova S., Sabr Y., Mayer C., Young C., Skoll A., Joseph K.S. Maternal morbidity associated with earlyonset and lateonset preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2014. Vol. 124. № 4. Р. 771-781.
18. Aksornphusitaphong A., Phupong V. Risk factors of early and late onset preeclampsia. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2013. Vol. 39. № 3. P. 627- 631.
19. Sohlberg S., Stephansson O., Cnattingius S., Wikstrom A.K. Maternal body mass index, height, and risks of preeclampsia. Am. J. Hypertens. 2012. Vol. 25 (1). Р. 120-5.
20. Pia M. Villa, Pekka Marttinen, Jussi Gillberg, A. Inkeri Lokki, Kerttu Majander, Maija-Riitta Ordean, Pekka Taipale, Anukatriina Pesonen, Katri Raeikkoenen, Esa Haemaelaeinen, Eero Kajantie, Hannele Laivuori Cluster analysis to estimate the risk of preeclampsia in the high-risk Prediction and Prevention of Preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction (PREDO) study. PLoS One. 2017. Vol. 12 (3). Р. e0174399.
21. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Бобкова И.Н., Боброва Л.А., Рунихина Л.К. Дисбаланс плацентарных факторов ангиогенеза и клинические особенности «ранней» и «своевременной» преэклампсии. Взгляд нефролога. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2014. Т. 1. № 1. С. 13-21.
Kozlovskaya N.L., Merkusheva L.I., Kirsanova T.V., Bobkova I.N., Bobrova L.A., Runikhina L.K. Disbalansplatsentarnykh faktorovangiogeneza iklinicheskie os-obennosti «rannej» i «svoevremennoj» preehklampsii. Vzglyad nefrologa. Arkh-ivakusherstva iginekologiiim. V.F. Snegireva. 2014. T. 1. № 1. S. 13-21.
22. Молодёжь XXI века: шаг в будущее: материалы XVIII региональной научно-практической конференции (18 мая 2017 года). Благовещенск: Изд-во БГПУ, 2017. 1335 с.
Molodyozh' XXI veka: shag v budushhee: materialy XVIII regional'noj nauch-no-prakticheskoj konferentsii (18 maya 2017 goda). Blagoveshhensk: Izd-vo BGPU, 2017. 1335s.
23. Сендюкова Е.Г. Оценка эффективности анамнестической модели прогноза развития преэклампсии [Электронный ресурс] Современные проблемы науки и образования. 2017. № 2. - Режим доступа: URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=26298 (дата обращения: 10.04.2017).
Sendyukova, E.G. Otsenka ehffektivnosti anamnesticheskoj modeliprogno-za razvitiya preehklampsii [Ehlektronnyj resurs] Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2017. № 2. - Rezhim dostupa: URL: http://www.science-educa-tion.ru/article/view?id=26298(data obrashheniya: 10.04.2017).
24. Conde-Agudelo A., Bird S., Kennedy S.H., Villar J., Papageorghiou A.T. First-and second-trimester tests to predict stillbirth in unselected pregnant women: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2015. Vol. 122 (1). Р. 41-55.
25. World Health Organization. WHO Recommendations for Prevention and Treatment of Pre-eclampsia and Eclampsia. Geneva. 2011.
26. Akolekar R., Syngelaki A., Sarquis R., Zvanca M., Nicolaides K.H. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenat Diagn. 2011. Vol. 31 (1). Р. 66-74.
27. Leslie K., Thilaganathan B., Papageorghiou A. Early prediction and prevention of pre-eclampsia. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011. Vol. 25 (3). Р. 343-354.
28. Clinical risk prediction for pre-eclampsia in nulliparous women: development of model in international prospective cohort / North R.A., McCowan L.M., Dekker G.A. et al. // BMJ. 2011. Apr. Vol. 7 (342). Р. 1875.
29. Predoi C.G., Grigoriu C., Vladescu R., Mihart A.E. Placental damages in preeclampsia - from ultrasound images to histopathological findings. J Med Life. 2015. Vol. 8. Р. 62-65.
30. Mose J.C. The role of maternal & fetal doppler in preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2014. Jul. Vol. 4 (3). Р. 242.
31. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Предиктивный, превентивный подход к ведению беременных группы риска развития преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. № 14 (5). С. 44-49.
Sidorova I.S., Nikitina N.A. Prediktivnyj, preventivnyj podkhod k vedeni-yu beremennykh gruppy riska razvitiya preehklampsii. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2014. № 14 (5). S. 44-49.
32. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Гестоз или преэклампсия? Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. № 4. С. 67-73.
Sidorova I.S., Nikitina N.A. Gestoz ili preehklampsiya? Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2013. № 4. S. 67-73.
33. Redman C.W., Sargent I.L. Immunology of pre-eclampsia. Am J Reprod Immunol. 2010. Vol. 63 ( 6). Р. 534-543. [JJJ
