CC BY
12
https://dol.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-231-241 [M]
ПРОФИЛАКТИКА ПЛАЦЕНТА-ОПОСРЕДОВАННЫХ ОСЛОЖНЕНИИ У НОСИТЕЛЬНИЦ МУТАЦИИ ¥2020210Л НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ ГЕПАРИНОМ
Николаева М. Г.1,3*, Ясафова Н. Н.2, Момот А. П.1,3, Зайнулина М. С.4,5, Тараненко И. А.2
'ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 656038, Барнаул, Россия
2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», 656045, Барнаул, Россия
3Алтайский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии», 656045, Барнаул, Россия 4СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В. Ф. Снегирева», 191014, Санкт-Петербург, Россия
5ФГБОУ «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, Санкт-Петербург, Россия
BY 4.0
Введение. Носительство мутации гена протромбина является одним из доказанных факторов риска развития геста-ционных осложнений.
Цель — определить эффективность гепаринопрофилактики преэклампсии и задержки роста плода (ЗРП), проводимой с прегравидарного периода у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.
Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 80 беременных, носительниц мутации F2G20210A. Критерием включения в исследование явилась активность протромбина в плазме крови выше 171 %, определенная на прегравидарном этапе. Группу исследования составили 50 женщин (средний возраст — 31,2 ± 3,7 года), которым с фертильного цикла проводилась профилактика низкомолекулярным гепарином (НМГ) в повышенных профилактических дозах с учетом массы тела. В группу сравнения вошли 30 беременных (средний возраст — 31,3 ± 2,9 года), не получавших профилактику НМГ.
Результаты. Применение НМГ в повышенных профилактических дозах у носительниц генотипа F2G20210A с уровнем активности протромбина выше 171 % с прегравидарного этапа позволило уменьшить абсолютный риск развития преэклампсии на 46,7 % (p = 0,0001; число пролеченных больных на одного излеченного (number needed to treat — NTT): 2,1, 95% ДИ: 3,4-1,5б), в том числе тяжелой — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7-2,2) и ЗРП — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7-2,2).
Заключение. При сверхпороговом повышении активности протромбина у носительниц генотипа F2G20210A для профилактики плацента-опосредованных осложнений обосновано использование НМГ.
Ключевые слова: мутация F2G20210A, активность протромбина, гепаринопрофилактика, надропарин кальция, плацента-опосредованные осложнения
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки
Для цитирования: Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П., Зайнулина М.С., Тараненко И.А. Профилактика плацента-опосредованных осложнений у носительниц мутации F2G20210A низкомолекулярным гепарином. Гематология и трансфузиология. 2021; 66(2): 231-241. https://doi. org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-231-241
Introduction. A prothrombin-mutant genotype is a known risk factor in gestational complications.
Aim — efficacy assessment in pregravid heparin prevention of pre-eclampsia (PE) and foetal growth retardation (FGR) in females with F2G20210A genotype and suprathreshold prothrombin activity.
Patients and methods. A single-centre randomised controlled study enrolled 80 pregnant women carrying prothrombin F2G20210A. The inclusion criterion was a pregravid plasma prothrombin activity > 171 %. The study cohort consisted of 50 women (mean age 31.2 ± 3.7 years) receiving low molecular-weight heparin (LMWH) in menstrual cycle at weight-based elevated prevention doses. A comparison group comprised 30 pregnant women (mean age 31.3 ± 2.9 years) not receiving LMWH prophylaxis.
Results. A pregravid start of LMWH treatment at high prophylactic doses in F2G20210A genotype carriers with prothrombin activity > 171 % allowed an absolute risk reduction (ARR) of PE by 46.7 % [p = 0.0001; number needed to treat (NNT): 2.1; 95 % confidence interval (CI) 3.4-1.56], severe PE by 30.7 % [p = 0.0001; NTT: 3.3; 95 % CI (6.7-2.2)] and FGR by 30.7 % [p = 0.0001; NTT: 3.3; 95 % CI (6.7-2.2)].
Conclusion. Use of LMWH is justified in prevention of placenta-mediated complications in F2G20210A genotype carriers with a suprathreshold-high prothrombin activity.
Keywords: F2G20210A variant; prothrombin activity, heparin prevention, calcium nadroparin, placenta-mediated complications Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Nikolaeva M.G., Yasafova N.N., Momot A.P., Zainulina M.S., Taranenko I.A. Low molecular weight heparin prophylaxis for placenta-mediated complications in women with F2G20210A mutation. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2021; 66(2): 231-241. (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-231-241
I LOW MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN PROPHYLAXIS FOR PLACENTA-MEDIATED COMPLICATIONS IN WOMEN WITH F2G20210A MUTATION
Nikolaeva M. G.u*, Yasafova N. N.2, Momot A. P.1,3, Zainulina M. S.4,5, Taranenko I. A.2
1 Altai State Medical University, 656038, Barnaul, Russian Federation
2 Altai Territorial Clinical Hospital, 656045, Barnaul, Russian Federation
3 Altai Branch of the National Research Center for Hematology, 656045, Barnaul, Russian Federation
4 Maternity Hospital No. 6 named after Prof. V.F. Snegirev, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, 191014, St. Petersburg, Russian Federation
5 Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, 197022, Saint-Petersburg, Russian Federation
ABSTRACT
Введение
Плацента-опосредованные осложнения — это группа клинически неблагоприятных исходов беременности, включающая преэклампсию (ПЭ), задержку роста плода (ЗРП), преждевременные роды (ПР) и отслойку плаценты, в патофизиологии которых центральная роль принадлежит плаценте [1—3]. Нарушения гемостаза определяют 5—15 % плацента-опосредованных
осложнений [4, 5]. Одним из доказанных факторов риска нарушения становления плаценты является но-сительство протромбогенных мутаций, в том числе мутации гена протромбина. По результатам метаана-лизов показано, что носительство мутации ¥2020210Л увеличивает риск развития ПЭ в 2,5—7,1 раза, ЗРП — в 2,5—4,1 раза, преждевременной отслойки плаценты —
в 3,0—19,7 раза [6, 7]. Патогенетическая роль данной мутации в развитии осложнений беременности неоднозначна. Рассматривается концепция тромбоза микро-циркуляторного русла плаценты и концепция ингиби-рования дифференцировки ворсинчатого трофобласта
[8]. Антикоагулянты считаются возможным методом профилактики осложнений, связанных с дисфункцией плаценты у женщин с наследственной тромбофилией
[9]. Наиболее часто при беременности, при наличии показаний, используют низкомолекулярные гепарины (НМГ), механизм антикоагулянтного действия которых связывается с образованием комплекса «антитромбин — НМГ», подавляющего активность факторов Xa (преимущественно) и IIa. С другой стороны, рассматривая НМГ в качестве средства для предупреждения развития плацента-опосредованных осложнений, необходимо сделать акцент на его биологических свойствах в период развития трофобласта [10—12]. В экспериментах in vitro показано, что НМГ, увеличивая активность специфических протеаз, ингибирует апоптоз цитотро-фобласта, тем самым способствуя его адекватной инвазии [13—15]. Повышая секрецию хорионического гона-дотропина, НМГ регулирует пролиферацию, инвазию и дифференцировку трофобласта [16]. По данным исследования J. C. Kingdom и соавт. [17], НМГ вызывают супрессию активации комплемента и Т-клеточной адгезии и миграции. Однако биологические эффекты НМГ, полученные in vitro, не могут заменить проведение клинических исследований для поиска доказательств эффективности применения НМГ для предотвращения плацента-опосредованных осложнений.
Применение НМГ с целью профилактики гестаци-онных осложнений изучается более 20 лет, но единого мнения относительно их эффективности так и не достигнуто. В ряде исследований был показан положительный эффект применения НМГ для исходов беременности и родов [18—21]. По данным других авторов, применение низкомолекулярных аналогов гепарина не влияет на частоту возникновения гестационных осложнений (ранние репродуктивные потери, ПЭ, ЗРП, отслойка плаценты) [22—25].
В существующих исследованиях по определению эффективности профилактики НМГ плацента-опосредованных осложнений группы гетерогенны по видам тромбофилий, что является недопустимым, так как патофизиология нарушений в системе гемостаза для всех тромбофилий различна. Учитывая многофакторность этиопатогенеза плацента-опосредованных осложнений, для исследований важно стратифицировать беременных в соответствии с патогенезом заболевания и фенотипической проявленностью тромбофиличе-ского генотипа, так как доказательства, основанные на анамнестических данных и патологическом генотипе, малополезны для решения вопроса о применении НМГ. Для осуществления персонифицированного подхода к гепаринопрофилактике у носительниц
тромбофилического генотипа необходимо выявление объективного маркера, фенотипического звена патогенеза, проводящего к дисбалансу в системе гемостаза.
В проведенном ранее проспективном когортном исследовании, включающем 140 женщин — носительниц мутации F2G20210A, показано, что активность протромбина может рассматриваться как прогностический маркер развития ПЭ. При активности протромбина > 171 % на прегравидарном этапе риск ПЭ прогнозируется в 86 % случаев (площадь под ROC-кривой (А0С) — 0,863; p < 0,0001), при активности протромбина > 181 % в сроке беременности 7—8 недель — в 84 % случаев (площадь под ROC-кривой (А0С) — 0,840; p < 0,0001) [26]. Нет работ, изучающих эффективность назначения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений при носительстве мутации F2G20210A с учетом активности протромбина.
Цель исследования — определить эффективность гепаринопрофилактики преэклампсии и задержки роста плода, проводимой с прегравидарного периода у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.
Материалы и методы
Одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование, включающее 80 беременных, носительниц мутации F2G20210A, проведено на базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава РФ с 2016 по 2018 гг. Группу исследования составили 50 беременных (средний возраст — 31,2 ± 3,7 года), у которых с фертильного цикла использовались НМГ в повышенных профилактических дозах — надропарин кальция по 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) 2 раза в день. В группу сравнения вошли 30 беременных (средний возраст — 31,3 ± 2,9 года), не получавших профилактику НМГ. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Критерии включения в исследование: носительство мутации F2G20210A; активность протромбина в плазме крови выше 171 %, определенная на прегравидарном этапе; одноплодная прогрессирующая беременность, наступившая в естественном цикле на фоне применения НМГ; возраст женщины от 18 до 45 лет.
Критерии исключения из исследования: гомозиготный генотип мутации гена протромбина [F2A20210A]; носительство мутации Лейден \F5LG1691A]; снижение функциональной активности антитромбина III, протеинов С или S; аномалии развития половых органов; многоплодная беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации; аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром; наличие хромосомных аберраций у супругов.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 28.04.2015 г.). В соответствии
Рисунок 1. Проверка на соответствие критериям включения/исключения Figure 1. Checking for inclusion / exclusion criteria
с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра у всех женщин до момента включения в исследование было получено информированное согласие на использование биологического материала.
Всего за период 2016—2018 гг. была отобрана 91 беременная, соответствующая критериям включения. Все беременные относились к промежуточному риску развития венозных тромбоэмболических осложнений и не нуждались в проведении антенатальной тромбо-профилактики [27]. На этапе формирования групп 11 женщин выбыли из дальнейшего наблюдения (рис. 1). В результате рандомизировано 80 женщин: в группу исследования вошли 50 женщин, которым с фертиль-ного цикла проводилась профилактика НМГ; группа сравнения представлена 30 беременными, не получавшими профилактику НМГ. Беременные в исследование включались не одномоментно, а последовательно. При включении первых 60 женщин был использован метод простой блоковой рандомизации. На основании результатов промежуточных анализов и данных по исходам беременности в основной группе сочли неэтичным придерживаться блоковой рандомизации. В последующем использовался метод адаптивной рандомизации, при котором распределение беременных в группы проводилось таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество беременных группы высокого риска развития ПЭ получило наиболее эффективный метод лечения [28].
Стандартные профилактические мероприятия в группах наблюдения определялись риском развития гестационных осложнений. Беременные с высоким риском развития преэклампсии получали профилактические дозы ацетилсалициловой кислоты (75 мг в сутки) [29]: в группе исследования — 52,0 % (26 из 50), в группе сравнения — 46,7 % (14 из 30) женщин (р > 0,05). В случае риска преждевременных родов решался вопрос о назначении и длительности приема ге-стагенов. Набор и кратность методов дополнительного обследования (цервикометрия, доплерометрия сосудов фетоплацентарного комплекса, кардиотокография плода) определялись индивидуально, согласно клинической ситуации.
Протокол гепаринопрофилактики. Надропарин кальция одобрен к применению у беременных и внесен в клинический протокол «Профилактика венозных тром-боэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии» на основании имеющихся рекомендаций [29]. Конечными точками, определяющими эффективность назначения НМГ, определены: количество случаев умеренной/тяжелой ПЭ, ЗРП и индуцированных преждевременных родов (ПР). ПЭ и ЗРП определяли согласно критериям международного консенсуса [30, 31]. Индуцированными преждевременными родами являлись роды на сроке беременности от 22+0 до 36+6 недель, проведенные в связи с критическим состоянием матери
(нарастание тяжести соматических заболеваний, осложнения беременности) и/или плода (прогрессирующее ухудшение состояния, антенатальная гибель плода) [31].
Наряду со стандартными методами обследования, регламентированными Приказом Минздрава России от 01.11.2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», у всех женщин проводилось динамическое исследование активности протромбина в 9 временных точках: прегравидарно, в «критические» сроки беременности (7—8 недель, 12—13 недель, 18—19 недель, 22—23 недели, 27—28 недель, 32—33 недели, 36—37 недель) и на 2—3-е сутки после родоразрешения. Активность протромбина определяли с использованием дефицитной по фактору II плазмы и тромбопластинового реагента Thromborel S (фирмы 81ешеи8) на автоматическом коагулометре (81ешеиэ BCS XP) по ранее описанному методу [32]. Референсные значения активности протромбина были определены ранее (n = 50) у здоровых женщин, без носительства мутации гена протромбина, генотип [F2G20210G]. Активность протромбина (фактора II) выражалась в процентах: медиана (Ме) — 108 (95% доверительный интервал (ДИ): 86—144) [33].
Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Проверка вариационных рядов на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро — Уилкоксона (Shapiro — Wilk's W-test). Данные лабораторных показателей представлены в виде медианы (Ме), 95% доверительного интервала (ДИ) и интерквартильного размаха [25-й и 75—й перцентили]. Сравнение рядов выполнялось с использованием непараметрических методов (U-тест Манна — Уитни). Основные критерии оценки эффективности терапии определены как: абсолютный риск в группе исследования (EER) и группе контроля (CER), относительный риск (RR), снижение абсолютного риска ^RR) и относительного риска (RRR), число больных, которых необходимо лечить (NNT), 95% ДИ для RR и NNT. Критический уровень значимости различий (p) определен какp < 0,05.
Результаты
На первом этапе исследования изучена клиническая характеристика пациенток обеих групп по традиционно рассматриваемым факторам риска развития плацента-опосредованных состояний. Группы были репрезентативны по возрасту, тромботическому и репродуктивному анамнезу, соматической патологии (табл. 1).
Проведена оценка клинической эффективности гепаринопрофилактики по ранее представленному алгоритму в конечных точках исследования.
Таблица 1. Соматический и репродуктивный анамнез при носительстве мутации гена протромбина [F2G20210A] групп исследования при назначении гепаринопрофилактики
Table 1. Somatic and reproductive history in prothrombin F2G20210A carriers having heparin prophylaxis
Активность протромбина > 171 % (прегравидарно); n = 80 Prothrombin activity > 171 % (pregravid);
Соматический и репродуктивный анамнез испытательной n = 80
и группы сравнения Somatic and reproductive history in the study and comparison НМГ «+» n = 50 LMWH «+» n = 50 НМГ «-LMWH « » n = 30 -» n = 30 P
groups абс. absolute number уд.вес specific weight (%) абс. absolute number уд. вес specific weight (%)
Гипертензивная болезнь сердца Hypertensive heart disease 26 52,0 % 14 46,7 % 0,6444
Избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ) > 25) Overweight (body mass index > 25) 13 26,0 % 9 30,0 % 0,8236
Возраст > 35 лет Age > 35 years old 15 30,0 % 8 26,7 % 0,7499
Отягощенный семейный тромботический анамнез Burdened family thrombotic history 9 18,0 % 5 16,7 % 0,8793
Варикозная болезнь нижних конечностей Lower extremity varicose vein disease 10 20,0 % 6 20,0 % 1
Антенатальные потери в анамнезе History of antenatal loss 4 8,0 % 2 6,7 % 0,5741
Преэклампсия в анамнезе History of preeclampsia 17 34,0 % 9 30,0 % 0,7117
Задержка развития плода в анамнезе History of Fetal Growth Retardation 13 26,0 % 8 26,7 % 0,9477
Преждевременная отслойка плаценты в анамнезе History of premature placental abruption 5 10,0 % 3 10,0 % 1
В группе женщин, получавших гепаринопрофилакти-ку с прегравидарного этапа, количество ПЭ уменьшилось на 46,7 % (р = 0,0001), в том числе тяжелой ПЭ — на 30,7 % (р = 0,003), ЗРП — на 30,3 % (р = 0,003), индуцированных ПР — на 56,7 % (р = 0,0001) (табл. 2).
Для конечных точек с уровнем значимости различий р < 0,05 по числу благоприятных и неблагоприятных исходов беременности при проведении гепаринопро-филактики были рассчитаны показатели, определяющие степень эффективности лекарственного вмешательства (табл. 3).
Анализ исходов беременности показал, что в группе исследования отмечено статистически значимое снижение АИ-И. развития ПЭ (р = 0,0001), в том числе тяжелой (р = 0,003), ЗРП (р = 0,003) и индуцированных преждевременных родов (р < 0,0001). Индуцированными ПР в группе исследования беременность закончилась у 5 женщин: у 3 женщин — тяжелая ПЭ (33, 35 и 36 недель) и у 2 — декомпенсация внутриутробного состояния плода на 34-й и 35-й неделях. В группе сравнения индуцированные ПР состоялись в 20 наблюдениях, в сроках гестации 24—34 недели: в 11 случаях — по поводу тяжелой ПЭ, 8 беременных родоразрешены досрочно в связи с угрожающей внутриутробной асфиксией плода, у 1 беременной ПР были обусловлены антенатальной гибелью плода.
Наряду с клиническими результатами применения НМГ с целью профилактики гестационных осложне-
ний при носительстве мутации ¥2021210А в группах сравнения проанализированы данные лабораторных исследований, характеризующих состояние гемокоа-гуляции, в том числе уровень активности протромбина в плазме крови.
В результате гепаринопрофилактики, проведенной беременным, активность протромбина в контрольных точках статистически значимо отличалась от таковой у беременных из группы сравнения (рис. 2).
Обсуждение
Проведенное исследование показало, что использование НМГ в повышенных профилактических дозах у беременных-носительниц мутации ¥2021210А при сверхпороговой активности протромбина с прег-равидарного периода позволяет достоверно снизить абсолютный риск (АИИ) развития плацента-опосредованных осложнений.
Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [17, 34, 35]. В частности, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Л. I. Р. ¿е "УНеэ и соавт. [36] включало 139 женщин с наследственными тромбофили-ями (в том числе 31 женщину с мутацией Т2021210А) и личным отягощенным анамнезом по преэклампсии. С целью профилактики рецидива ПЭ женщинам к профилактическому назначению аспирина (80 мг в сутки) добавляли НМГ (дальтепарин, 5000 МЕ
Таблица 2. Акушерские и перинатальные исходы в зависимости от проведения гепаринопрофилактики при носительстве мутации F2G20210A в группах сравнения
Table 2. Obstetric and perinatal outcomes by heparin treatment in prothrombin F2G20210A carriers
Активность протромбина > 171 % Prothrombin activity > 171 %; n = , n = 80 80 Статистические показатели Statistical value
НМГ «+» n = 50 LMWH «+» n = 50 НМГ «-» n = 30 LMWH «-» n = 30
абс. absolute number уд. вес specific weight (%) абс. absolute number уд. вес specific weight (%) P RR 95% ДИ 95% CI
Всего беременностей Total pregnancies 50 30 - - -
РП до 12 недель Reproductive losses before 12 weeks 1 2,0 2 6,7 0,3168 0,3 0,0284-3,1692
ПЭ всего Total PE 5 10,0 17 56,7 0,0001 0,1765 0,0725-0,4291
- в том числе ПЭ тяжелая - including severe PE 3 6,0 11 36,7 0,003 0,1636 0,0496-0,5399
ЗРП Fetal Growth Restriction 3 6,0 11 36,7 0,003 0,1636 0,0496-0,5399
ПР индуцированные Induced preterm delivery 5 10,0 20 66,7 < 0,0001 0,15 0,0628-0,3578
Антенатальная гибель плода Intrauterine fetal death 0 0,0 1 3,3 0,3235 0,2026 0,0085-4,8208
Таблица 3. Показатели, отражающие эффективность гепаринопрофилактики при сверхпороговом уровне активности протромбина у носителей генотипа F2G20210A
Table 3. Heparin prophylaxis efficacy values at suprathreshold prothrombin activities in F2G20210A genotype carriers
Активность протромбина > 171 %; n = 80 Prothrombin activity > 171 %; n = 80 Статистические показатели
Исходы беременности Pregnancy outcomes НМГ «+» n = LMWH «+» n 50 = 50 НМГ «-» n = LMWH «-» n 30 = 30 Statistical value
абс. absolute number EER абс. absolute number CER ARR NTT 95% ДИ для NTT 95% CI for NTT
Всего беременностей Total pregnancies 50 - 30 - - - -
ПЭ всего Total PE 5 10 17 56,7 46,7 2,1 3,4-1,6
в том числе ПЭ тяжелая including severe PE 3 6 11 36,7 30,7 3,3 6,7-2,2
ЗРП Fetal Growth Retardation 3 6 11 36,7 30,7 3,3 6,7-2,2
ПР индуцированные Induced preterm delivery 5 10 20 66,7 56,7 1,8 2,5-1,4
в сутки) со срока гестации 12 недель. Предложенный подход позволил снизить частоту рецидива на 15,5 % (р = 0,012), при показателе = 12.
В 2011 г. французские исследователи представили результаты 10-летнего проспективного рандомизированного контролируемого исследования, включавшего 224 женщины с предшествующей тяжелой ПЭ и с отрицательным результатом при анализе на антифос-фолипидные антитела [37]. По протоколу женщины были рандомизированы либо на получение профилак-
тической суточной дозы эноксапарина, начиная с положительного теста на беременность (п = 112), либо без эноксапарина (п = 112). По результатам исследования авторы сделали вывод, что применение НМГ ассоциируется со снижением частоты развития плацента-опосредованных осложнений (ПЭ, ЗРП, отслойка плаценты) на 15,9 % (р = 0,004). Механизм, с помощью которого НМГ может уменьшить количество плацента- опосредованных осложнений беременности, остается неясным. Тем не менее, группой исследователей
Ю SS
о ^
о. ~
¡5 jÊ
-Û £
13 Jâ
2 s
180
150
120
90
60
< £
30
Me=180 Me=195 Me=195
100Me=202 Me=201 Me=201 Me=199 Me=198
Me=181
p<0,0001
Me=154
НМГ MWH
ПГ/PG 8 12 18 22 28 32 Срок гестации (нед) /Gestation Age (weeks)
36
ПР/PD
_ пациентки, получающие НМГ с прегравидарного этапа, генотип F2G21210А
Patients who received LMWH from the pregravid period, prothrombin
ш_я пациентки, не получающие НМГ в течении беременности, генотип F2G21210А
Patients who did not receive LMWH during pregnancy, prothrombin
Рисунок 2. Показатели медианы активности протромбина в зависимости от гепаринопрофилактики в разные сроки беременности у носительниц мутации F2G21210A Figure 2. Heparin prophylaxis efficacy values at supraihreshold prothrombin activities in F2G20210A genotype carriers Median prothrombin activity by gestation term in F2G21210A genotype carriers having heparin prophylaxis
в 2017 г. проведены клинико-морфологические параллели, иллюстрирующие связь между исходами беременности, морфологией плаценты и применением антикоагулянтов. Назначение НМГ с прегравидарного этапа или с первых недель беременности ассоциировалось с достоверно большим удельным объемом ворсин, сосудов терминальных ворсин плаценты, сосуди-сто-стромального коэффициента, с большей массой плаценты, низкой частотой инфарктов плацентарной ткани, преобладанием разветвляющего ангиогенеза в плаценте и высокой удельной площадью ворсин и сосудов. Частота развития ПЭ и ЗРП у данных женщин была значимо меньше [37].
Сильной стороной настоящего исследования являются строгие критерии включения в группу проведения гепаринопрофилактики, позволяющие обеспечить персонифицированный подход, основанный не на носи-тельстве патологического генотипа ¥2021210А (по сути, фактора риска), а на его фенотипической проявленности в виде сверхпорогового повышения активности протромбина. Обоснованность выбранной тактики подтверждается тем, что на фоне получения надропа-рина кальция отмечается достоверно значимое уменьшение активности протромбина во временных точках
исследования, ассоциированного с уменьшением количества плацента-опосредованных осложнений.
Таким образом, назначение НМГ в повышенных профилактических дозах у носительниц генотипа Г2020210А с активностью протромбина выше 171 % с прегравидарного этапа позволяет уменьшить абсолютный риск (АКИ) развития таких гестационных осложнений как ПЭ (на 46,7 %, р = 0,0001), тяжелой ПЭ (на 30,7 %, р = 0,0001) и ЗРП (на 30,7 %, р = 0,0001).
Политика раскрытия данных клинических исследований
Протокол исследования, план статистического анализа, принципы анализа и данные об отдельных участниках, лежащие в основе результатов, представленных в этой статье, после деидентификации (текст, таблицы, рисунки и приложения) будут доступны по запросу исследователей, которые предоставят методологически обоснованное предложение, для метаанализа данных индивидуальных участников спустя 9 месяцев и до 3 лет после публикации статьи. Предложения должны быть направлены на почтовый ящик nikolmg@yandex.ru. Чтобы получить доступ, лица, запрашивающие данные, должны будут подписать соглашение о доступе к данным.
0
Литература
1. Щербина Н.А., Макаренко М.В., Кузьмина И.Ю. Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Молодий вчений. 2014; 7(10): 145-8.
2. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., et al. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204(3): 193-201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.
3. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633-5. DOI: 10.1080/14767050902866804.
4. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 5(60): 22-9.
5. Колосков А.В., Чернова Е.В. Клиническое значение полиморфизма генов фактора V и протромбина. Гематология и трансфузиология. 2018; 63(3): 250-7. DOI: 10.25837/HAT.2019.63.13.004.
6. Robertson L., Wu O., Langhorne P., et al. Thrombophilia in pregnancy: A systematic review. Br J Haematol. 2006; 132(2): 171-96. DOI: 10.1111Д1365-2141.2005.05847.x.
7 Wang X., Bai T., Liu S., et al. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: A meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789. DOI: 10.1371 /journal.pone.0100789.
8. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E., et al. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 2005; 83: 691-8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2004.07.978.
9. Akinshina S., Makatsariya A., Bitsadze V., et al. Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and a history of thrombosis. J Perinat Med. 2018; 46(8): 893-9. DOI: 10.1515/jpm-2017-0329.
10. Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: Implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192(1): 23-30. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.09.029.
11. Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(6): 2125-31. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.05.014.
12. Chen Y., Wu X.X., Tan J.P., et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97(3): 764-70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.
13. D'Ippolito S., Ortiz A.S., Veglia M., et al. Low molecular weight heparin in obstetric care: A review of the literature. Rep Sci. 2011; 18(7): 602-13. DOI: 10.1177/1933719111404612.
14. Greer I.A., Brenner B., Gris J.C. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: Which path for the journey to precision medicine? Br J Haematol. 2014; 165(5): 585-99. DOI: 10.1111 /bjh.12813.
15. Duffett L., Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: An update. Br J Haematol. 2015; 168: 619-38. DOI: 10.1111/bjh. 13209.
16. Gris J.C., Mercier E., Quere I., et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103(10): 3695-9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250.
17. Kingdom J.C., Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011; 118(18): 4780-8. DOI: 10.1182/blood-2011 -07-319749.
18. Brenner B., Hoff R., Blumenfeld Z., et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost. 2000; 83(5): 693-7 DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.
19. Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost. 2003; 1(3): 433-8. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00066.x.
References
1. Scherbina N.A., Makarenko M.V., Kuzmina I.Uy. Role of violations of angio-genesis is in forming of placenta insufficiency and syndrome of fetus retardation of growth. Molodij vchenij. 2014; 7(10): 145-8. (In Russian).
2. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., et al. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204(3): 193-201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.
3. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633-5. DOI: 10.1080/14767050 902866804.
4. Bitsadze V.O., Makatsariya A.D., Hizroeva D.H., et al. Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. Practiches-kaya meditsina. 2012; 5(60): 22-9. (In Russian).
5. Koloskov A.V., Chernova E.V. Clinical significance of factor V and prothrombin genes polymorphism. Gematologiya i Transfusiologiya. 2018; 63(3): 250-7 DOI: 10.25837/HAT.2019.63.13.004. (In Russian).
6. Robertson L., Wu O., Langhorne P., et al. Thrombophilia in pregnancy: A systematic review. Br J Haematol. 2006; 132(2): 171-96. DOI: 101111/j. 1365-2141.2005.05847.x.
7. Wang X., Bai T., Liu S., et al. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: A meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789. DOI: 10.1371 /journal.pone.0100789.
8. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E., et al. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 2005; 83: 691-8. DOI: 10.1016/j .fertnstert.2004.07978.
9. Akinshina S., Makatsariya A., Bitsadze V., et al. Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and a history of thrombosis. J Perinat Med. 201 8; 46(8): 893-9. DOI: 10.1515/jpm-2017-0329.
10. Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: Implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192(1): 23-30. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.09.029.
11. Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(6): 2125-31. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.05.014.
12. Chen Y., Wu X.X., Tan J.P., et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97(3): 764-70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.
13. D'Ippolito S., Ortiz A.S., Veglia M., et al. Low molecular weight heparin in obstetric care: A review of the literature. Rep Sci. 2011; 18(7): 602-13. DOI: 10.1177/1933719111404612.
14. Greer I.A., Brenner B., Gris J.C. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: Which path for the journey to precision medicine? Br J Haematol. 2014; 165(5): 585-99. DOI: 10.1111/bjh. 12813.
15. Duffett L., Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: An update. Br J Haematol. 2015; 168: 619-38. DOI: 10.1111/bjh. 13209.
16. Gris J.C., Mercier E., Quere I., et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103(10): 3695-9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250. 17 Kingdom J.C., Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011; 118(18): 4780-8. DOI: 10.1182/blood-2011 -07-319749. 1 8. Brenner B., Hoff R., Blumenfeld Z., et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost. 2000; 83(5): 693-7 DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.
19. Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary throm-bophilia. J Thromb Haemost. 2003; 1(3): 433-8. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00066.x.
20. Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S., et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown a etiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28(3): 280-4. DOI: 10.1080/01443610802042688.
21. Tormene D., Grandone E., De Stefano V., et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb Haemost. 2012; 107(3): 477-84. DOI: 10.1160/TH11-07-0470.
22. Clark P., Walker I.D., Langhorne P., et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: A multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010; 115(21): 4162-7. DOI: 10.1182/blood-2010-01-267252.
23. Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M., et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: A randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295-301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.
24. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I., et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: A prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119(14): 3269-75. DOI: 10.1182/blood-2011-11-391383.
25. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673-83. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60793-5.
26. Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П. и др. Гестационные осложнения носительства мутации F2:G20210A, связанные с активностью протромбина. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020; 14(2): 192202. DOI: 10.17749/2313-73472020.14.2.192-202.
27 Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол лечения): письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 мая 2014 г. N 15-4/10/2-3792. https://rulaws.ru/acts/Pismo-Minzdrava-Rossii-ot-27.05.2014-N-15-4_10_2-3792/
28. ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки. 2014. https://docplan.ru/In-dex2/1/4293787/4293787702.htm
29. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения): письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3483. 2016. http://www.rokb.ru/sites/ default/files/pictures/gipertenzivnye_rasstroystva_vo_vremya_beremennosti_v_ rodah_i_poslerodovom_periode._preeklampsiya._eklampsiya.pdf
30. Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classification of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3(2): 58-9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.
31. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the pu-erperium. In: RCOG Green-top Guideline No. 37a. April 2015. https://www. rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf
32. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск. 1980; 313 с.
33. Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А. и др. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Проблемы репродукции. 2015; (1): 89-97.
34. Drewlo S., Levytska K., Sobel M., et al. Heparin promotes soluble VEGF receptor expression in human placental villi to impair endothelial VEGF signaling. J Thromb Haemost. 2011; 9(12): 2486-97. DOI: 10.1111Д1538-7836.2011.04526.x.
20. Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S., et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown a etiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28(3): 280-4. DOI: 10.1080/01443610802042688.
21. Tormene D., Grandone E., De Stefano V., et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb Haemost. 2012; 107(3): 477-84. DOI: 10.1160/TH11 -07-0470.
22. Clark P., Walker I.D., Langhorne P., et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: A multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010; 115(21): 4162-7 DOI: 10.1182/blood-2010-01-267252.
23. Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M., et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: A randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295-301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.
24. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I., et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: A prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119(14): 3269-75. DOI: 10.1182/blood-2011 -11 -391383.
25. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673-83. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60793-5.
26. Nikolaeva M.G., Yasafova N.N., Momot A.P., et al. Gestational complications of the prothrombin G20210A mutation related to prothrombin activity. Akusherstvo, Ginekologiya i Reprodukciya. 2020; 14(2): 192-202. DOI: 10.17749/2313-73472020.14.2.3.192-202. (In Russian).
27. Prophylaxis of venous thromboembolic complications in obstetrics and gynecology. Clinical guidelines (treatment protocol). The letter of Ministry of Health of the Russian Federation 27.05.2014, N 15-4/10/2-3792. (In Russian).
28. GOST R ISO 24153-2012. Statistical methods. Procedures for randomization and selection of a random sample. 2014. https://docplan.ru/In-dex2/1/4293787/4293787702.htm. (In Russian).
29. Hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the puerperium. Preeclampsia. Eclampsia. Clinical guidelines (treatment protocol). The letter of Ministry of Health of the Russian Federation 07.06.2016. N 15-4/10/2-3483. 2016. http://www.rokb.ru/sites/default/files/pictures/gipertenzivnye_rasstroys-tva_vo_vremya_beremennosti_v_rodah_i_poslerodovom_periode._preeklam-psiya._eklampsiya.pdf (In Russian).
30. Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classification of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3(2): 58-9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.
31. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the pu-erperium. In: RCOG Green-top Guideline No. 37a. April 2015. https://www. rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf.
32. Baluda V.P., Barkagan Z.S., Goldberg E.D. Laboratory methods for study of the hemostasis system. Tomsk. 1980; 313 p. (In Russian).
33. Momot A.P., Molchanova I.V., Batrak T.A., et al. Reference values of hemostatic system parameters in normal pregnancy and after delivery. Problemy re-produkcii. 2015; (1): 89-97. (In Russian).
34. Drewlo S., Levytska K., Sobel M., et al. Heparin promotes soluble VEGF receptor expression in human placental villi to impair endothelial VEGF signaling. J Thromb Haemost. 2011; 9(12): 2486-97 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04526.x.
35. Kupferminc M., Rimon E., Many A., et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(2): 123-6. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328343315c.
36. de VriesJ.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M., et al.; FRUIT Investigators. Low-molecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: The FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10(1): 64-72. DOI: 10.1111/j. 1538-7836.2011,04553.x.
37 Gris J.C., Chauleur C., Molinari N., et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011; 106(6): 1053-61. DOI: 10.1160/TH11-05-0340. 38. Ларина Е.Б., Олейникова Н.А., Ревина Д.Б. и др. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацентарной недостаточности: клинико-морфологические параллели. Клиническая фармакология и терапия. 2017; 26(1): 35-40.
Информация об авторах
Николаева Мария Геннадьевна*, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; старший научный сотрудник Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: nikolmg@yandex.ru ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9459-5698
Момот Андрей Павлович, доктор медицинских наук, профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: xyzan@yandex.ru
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8413-5484
Зайнулина Марина Сабировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»; главный врач СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В. Ф. Снегирева», e-mail: marzainulina@gmail.com ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2622-5000
Ясафова Наталья Николаевна, врач-гематолог, КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница, e-mail: jasafova@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5568-9122
Тараненко Ирина Алексеевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог, КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница, e-mail: tarania@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1617-4991
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 23.04.2020 Принята в печать: 15.06.2021
35. Kupferminc M., Rimon E., Many A., et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(2): 123-6. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328343315c.
36. de Vries J.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M., et al.; FRUIT Investigators. Low-molecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: The FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10(1): 64-72. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.
37. Gris J.C., Chauleur C., Molinari N., et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011; 106(6): 1053-61. DOI: 10.1160/TH11-05-0340.
38. Larina E.V., Oleynikova N.A., Revina D.V. et al. Low molecular weight heparins for prevention of placental insufficiency: Clinical and morphological aspects. Kliinicheskaya pharmakologiya i therapiya. 2017; 26(1): 35-40. (In Russian).
Information about the authors
Maria G. Nikolaeva, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair of Obstetrics and Gynaecology with supplementary vocational training, Altai State Medical University; Senior Researcher, Altai Branch of the National Research Center for Hematology, e-mail: nikolmg@yandex.ru ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9459-5698
Andrey P. Momot, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director, Altai Branch of the National Research Center for Hematology, e-mail: xyzan@yandex.ru
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8413-5484
Marina S. Zainulina, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair of Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; Chief Physician, Maternity Hospital No. 6 named after Prof. V.F. Snegirev, e-mail: marzainulina@gmail.com ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2622-5000
Natalya N. Yasafova, Physician (haematology), Altai Territorial Clinical Hospital, e-mail: jasafova@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5568-9122
Irina A. Taranenko, Cand. Sci. (Med.), Physician (haematology), Altai Territorial Clinical Hospital, e-mail: tarania@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1617-4991 * Corresponding author
Received 23.04.2020 Accepted 15.06.2021
