CC BY
85
Момот А. П., Николаева М. Г.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ, Алтайский филиал, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет».
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТРОМБОФИЛИИ И ГЕСТАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Momot A. P., Nikolaeva M. G.
Altai Branch of FSBI "National Research Center for Hematology", FSBEI of Higher Education "Altai State Medical University"
GENETIC THROMBOPHILIAS AND GESTATIONAL COMPLICATIONS
Резюме. В статье приведены современные представления о тромбофилиях, обусловленных, в том числе мутациями фактора V Лейден [F5L(1961) GA] и протромбина [F2G(20210) А], а также их роли в развитии не только тром-ботических, но и гестационных осложнений. Определена ведущая роль в этом ключе резистентности фактора Vа к активированному протеину С, активности протромбина, а также коморбидности у носительниц этих протром-богенных мутаций. Предложена тактика анти-коагулянтной профилактики в целях снижения плацента-опосредованных осложнений у носителей данных мутаций.
Ключевые слова: мутация фактора VЛейден F5L(1691) GA; мутация протромбина [F2G(20210) А]; тромбоэмболические осложнения; плацента-опосредованные осложнения; коморбидность; АПС-резистентность, активность протромбина, гепаринопрофилактика.
Генетические тромбофилии относятся к наследственным патологическим состояниям, которые предрасполагают не только к развитию тромбоза [1, 2], но и к акушерским осложнениям [3-5].
Тромбофилия (греческое слово, состоящее из слова «thrombos», что означает сгусток и «philia» — склонность) — это состояние, при котором имеется индивидуальная предрасположенность к тромботическому заболеванию вследствие нарушения регуляции деятельности участников гемостатических реакций.
Впервые термин «тромбофилия» был введен в 1995 г. Всемирной организацией здравоохранения (WHO) и Международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH) спустя 30 лет после появления сообщения О. Egeberg (1965) о семейном наследственном дефиците антитромбина III. Под тромбофилией было принято
Abstract. The article presents modern ideas about thrombophilias caused, among other things, by mutations of factor V Leiden (FVL (1961) GA) and prothrombin G(20210) A and their role in the development of not only thrombotic but also gestational complications. The leading role of activated protein C resistance, prothrombin activity, as well as comorbidity in carriers of these prothrombogenic mutations has been determined. A tactic of anticoagulant prophylaxis has been proposed in order to reduce major placenta-mediated complications in carriers of these mutations.
Keywords: factor V Leiden mutation, FVL (1691) GA; prothrombin G (20210) A mutation; thromboembolic complications; placenta-mediated complications; comorbidity; APC-resistance, prothrombin activity, heparin prophylaxis.
понимать состояние с необычной склонностью к тромбозам с дебютом в раннем возрасте у лиц с отягощенным семейным анамнезом, а также несоответствие степени тяжести тромбоза известному причинному фактору и наличие рецидивов тромбоза. При этом акценты были сделаны на врожденные виды тромбофилии, связанные с глубоким наследственным дефицитом антитромбина III, мутацией фактора УЛейден [F5L(1961) GA], мутацией протромбина [F2G(20210) А], снижением уровней протеинов C и S. Единственной приобретенной формой тромбофилии было признано носи-тельство антифосфолипидных антител (АФА) при антифосфолипидном синдроме (АФС), ассоциированных с артериальными и венозными тромбозами, а также синдромом потери плода.
Одним из основоположников российской гематологии, профессором З. С. Баркаганом,
(в публикациях 1996-2005 гг.) под тромбофили-ей предложено понимать не только приведенные выше причины, но и все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, для которых свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэм-болий, ишемий и инфарктов органов. Особое значение в предложенной данным автором классификации придавалось состояниям с повышенной вязкостью крови, обменным заболеваниям — диабету, ожирению, аутоиммунным и инфекционно-иммунным заболеваниям — иммунным тромбоваскулитам, сепсису и т.д., а также ятрогенным, в том числе медикаментозным воздействиям [6].
Зиновий Соломонович Баркаган (1925-2006 гг.)
В международной профессиональной среде развитие учения о тромбофилии также происходило в сторону расширения списка состояний и заболеваний, которые стали включать в себя разнообразные нарушения в системе гемостаза (дисфибриногенемия, результаты ятрогенных воздействий) и некоторые соматические виды патологии (миелопролиферативный синдром, ночная пароксизмальная гемоглобинурия и др.) [7]. Интересно, что в этот список попали беременность и послеродовой период, а также синдром диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания крови [8]. В результате, фактически наличие у человека врожденного или приобретенного фактора риска развития венозных тромбоэмболических осложнений
(ВТЭО), вне зависимости от времени и периода его воздействия, стали отождествлять с тром-бофилией. В итоге понятие о тромбофилии оказалось «размытым» вследствие потери границы между терминами «фактор тромбо-генного риска» и «тромбофилия».
В России практикующие специалисты, в том числе гематологи и акушеры-гинекологи, в большинстве случаев ориентируются на распознавание тромбофилии по факту носи-тельства протромбогенных аллелей, а также наличия антифосфолипидных антител (АФА) или определения эффектов «волчаночного антикоагулянта» — после проведения соответствующего генетического, иммунологического или гемостазиологического обследования. В числе критериев тромбофилии, помимо общепризнанных, зачастую неправомерно рассматривается и носительство ряда полиморфизмов генов белков (генов-кандидатов), участвующих в реакциях системы гемостаза — фибриногена, рецепторов тромбоцитов (ОРШа и др.), а также ферментов, ответственных за метаболизм метионина.
Между тем современные представления о связи носительства протромбогенных мутаций и полиморфизмов с риском клинической реализации акушерских осложнений довольно противоречивы. Данные ряда отчетов и мета-анализов свидетельствуют о наличии такой связи [9, 10]. Ассоциированная вероятность возникновения акушерских осложнений оценивается в диапазоне от 10 до 50 %. Из этого следует, что, примерно, у 50-90 % носителей протромботических мутаций имеется лишь постоянный неуправляемый фактор риска, который не реализуется клинически значимым событием. Тем не менее, мы полагаем, что такая связь объективна и обоснована, но ее необходимо оценивать в контексте присутствия у индивида не какого-либо одного фактора тромбогенного риска, а их комбинаций, обусловливающих во всех случаях «мультифак-ториальное» происхождение тромбофилии.
Отметим, что согласно данным мета-анализов (2007, 2014 г.г.), направленных на изучение шансов развития осложнений беременности в зависимости от носительства «гена-кандидата» и его зиготности, риск развития гестаци-онных осложнений определен как значимый для дефицита антитромбина III, протеина С или протеина S, носительства мутаций фактора УЛейден и гена протромбина как в гомо-, так и гетерозиготном варианте [11, 12].
Патологический генотип, как известно, не всегда приводит к клиническим проявлениям того или иного заболевания. На реализацию точечных мутаций способны влиять дополнительные факторы риска, которые, в свою очередь, могут быть разделены на управляемые и не управляемые со стороны пациента или медицинского персонала. В ряде случаев эти мутации проявляются лишь на лабораторном (субклиническом) уровне, когда меняется структура или функция кодируемого белка, при мультифакториальном воздействии патологический генотип имеет большие шансы на клиническую реализацию в виде тромботи-ческого события. Например, мутация фактора УЛейден [F5L(1961) GA] необязательно проявляется значительным повышением резистентности фактора Уа к активированному протеину С (АРС^), полиморфизм генов, участвующих в обмене метионина — гипергомоцистеине-мией, а редкая гомозигота гена РА1—1 — увеличением активности этого ингибитора фибри-нолитических реакций. Можно ожидать некой вероятности этих событий, но когда и в какой мере — не поддается прогнозу. Очевидно и то, что реализация отмеченных генотипов (в виде постоянных факторов тромбогенного риска) в фенотипические проявления (лабораторные, а затем и клинические) зависит от дополнительных факторов риска, регистрируемых во время беременности, в том числе при комор-бидных состояниях [13—16].
Говоря о генетической предрасположенности к тромбообразованию и акушерским осложнениям, невозможно не отметить относительную низкую информативность определения полиморфизма генов ферментов, участвующих в метаболизме метионина, которые сами по себе не имеют ни диагностической, ни прогностической ценности. Субклиниче-ски проявленным фенотипом при наличии данных полиморфизмов и, в первую очередь, цистатион-р-синтетазы, как известно, является повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови.
Исследование ассоциативных связей но-сительства генетических тромбофилий, в частности, мутации Лейден [F5L(1961) GA] и мутации гена протромбина [F2G(20210) А] сотрудниками Алтайского филиала ФГБУ «На-
циональный медицинский исследовательский центр гематологии», насчитывает более 10 лет. В настоящее время создан регистр носителей генетических тромбофилий на территории Алтайского края, предпринимаются попытки его внедрения в инфраструктуру территориального Минздрава.
С учетом полученных данных, ниже представляются рекомендации, направленные на персонифицированный подход при оказании специализированной помощи пациенткам с генетическими тромбофилиями.
Мутация Лейден и осложнения гестации
В многочисленных исследованиях показано, что нарушение баланса между гемоста-тическими, антикоагулянтными и фибрино-литическими реакциями способно привести к неконтролируемой глубине инвазии цитотро-фобласта, формированию отслойки хориона, кровотечению и потере беременности [17, 18]. Исходно повышенная генерация тромбина при носительстве мутации фактора УЛейден [19, 20] смещает равновесие в сторону гиперкоагуляции и оказывает протективное действие на этапе инвазии цитотрофобласта, предупреждая очень ранние (пре-эмбриотические) репродуктивные потери [21]. Однако повышенное тромбинообразование при этом может иметь различные варианты клинической реализации (венозный тромбоз или акушерские осложнения) во время беременности.
Ассоциация генотипа Р5Ь(1961) йА с развитием гестационных осложнений
Ниже приведены результаты, полученные при анализе репродуктивной функции 500 носительниц мутации Е5Ь(1961) вЛ и течения и исходов около 3000 беременностей. В нашем исследовании анализ законченных случаев беременности у пациенток носительниц генотипа Р5Ь(1961) вЛ (п = 1125) и женщин с нормальным генотипом F5L(1961) вв (п = 1622) показал, что число ранних репродуктивных потерь у пациенток носительниц мутации F5L(1961) вЛ в 3,9 раза больше, чем при нормальном генотипе F5L(1961) вв (33,7 % против 10,3 %; р < 0,0001). В обеих группах ранние репродуктивные потери у части пациенток носили рецидивирующий характер (рис. 1).
Рисунок 1. Удельный вес женщин имеющих одну, две, три и более ранних репродуктивных потерь при носительстве генотипа Г5Ц1961) вЛ и при нормальном генотипе Г5Ц1961) вв.
У каждой третьей пациентки при носительстве мутации Лейден акушерский анамнез был осложнен одной репродуктивной потерей. Число пациенток основной группы с двумя РРП было в 2,5 раза больше, чем в группе контроля, а количество пациенток, имеющих три и более репродуктивных потерь, то есть страдающих привычным невынашиванием беременности, в группе женщин носительниц мутации Г5Ь(1961) вЛ было в 4,6 раза больше.
При оценке характера репродуктивных потерь в группах исследования (рис. 2) установ-
лено, что удельный вес самопроизвольных выкидышей и эктопических беременностей, как исходов всех беременностей, был сопоставим (р = 0,7643 и р = 0,24, соответственно). В то же время, каждая четвертая беременность при носительстве мутации И5Ь(1961) вЛ закончилась гибелью эмбриона до 12 недель (составляя в структуре всех ранних потерь 70,5 %), что в 9 раз больше аналогичных исходов при нормальном генотипе F5Ь (1961) вв — 2,6 % (р < 0,0001).
Рисунок 2. Удельный вес клинических вариантов РРП при носительстве генотипа Г5Ц1961) вЛ и при нормальном генотипе Г5Ц1961) вв.
Более детальный анализ неразвивающихся беременностей у носительниц генотипа ¥5Ь(1961) вЛ показал, что в 25,2 % случаев беременность перестает прогрессировать в сроке 5—6 недель, а в 74,8 % развитие плодного яйца заканчивается в сроке 8—9 недель, что подтверждает протективное действие мутации ¥5Ь(1961) вЛ на этапе инвазии цитотрофобла-ста (3—7 недель гестации). Согласно гистологическому исследованию, у 22,1 % пациенток зарегистрирована анэмбриония, в остальных случаях — гибель эмбриона. Безусловно, учение об этиологии неразвивающейся беременности и данные гистологического исследования, свидетельствующие об отсутствии эмбриона, говорят в пользу хромосомной аномалии плодного яйца, но в нашем исследовании кариотипиро-вание абортусов не проводилось, в связи с чем, мы не можем подтвердить или опровергнуть данную гипотезу в нашей группе.
При изучении дополнительных факторов, на фоне которых возможна клиническая реализация генотипа ¥5Ь(1691) вЛ, нами определено, что риск ранних репродуктивных потерь увеличивается у пациенток в возрасте старше 35 лет при наличии хронического эндометрита. Проведенный многофакторный анализ показал, что переменная «Р5Ь(1691) вЛ» имеет самостоятельное значение в совокупной модели рисков (ОЯ2,2), сопоставимое по значению с переменной «возраст матери старше 35 лет» (ОЯ2,5) и уступая при этом предиктору «хронический эндометрит» (OR3,8).
Носительство генотипа Р5Ь(1961)вА статистически значимо влияет на структуру и число ранних репродуктивных потерь. Однако значимую роль играет комбинация факторов риска развития ранних репродуктивных потерь у конкретной пациентки.
Необходимо отметить, что пенетрантность мутации фактор УЛейден в виде гестационных осложнений составила 20—25 %, остальная ко-
горта женщин не имела клинической реализации носительства патологического генотипа. Это послужило основанием для изучения лабораторного фенотипа в виде АРС-Я у носительниц генотипа F5L(1691) вЛ при благоприятном и осложненном течении беременности. Проведенный анализ показал, что медиана показателя АРС-Я в точках исследования при нормальном («диком») генотипе ¥5Ь(1691) вв колебалась по нормализованному отношению (НО) в диапазоне 1,0 ^ 0,86. В то же время, у беременных с генотипом Р5Ь(1691) вЛ при благоприятном течении беременности этот показатель был значимо ниже (р < 0,0001) — НО 0,57 ^ 0,51 (рис. 3).
Математическая обработка данных позволила определить порог АРС-Я, специфичный для потенциальных носителей мутации гена ¥51 — по НО < 0,65.
Изучение ассоциации лабораторного фенотипа (АРС-Я) с развитием гестационных осложнений выявило следующие закономерности:
При показателе АРС-Я по НО > 0,5 риск развития осложнений беременности сопоставим с таковым у нормозиготных пациенток [F5L(1961) вв] (яЯ1,3; р = 0,3721) и расценивается как низкий.
Уровень АРС-Я по НО в сроке беременности 7—8 недель в диапазоне < 0,49 сопряжен с высоким риском развития гестационных осложнений: в диапазоне 0,49 ^ 0,46 увеличивает риск развития задержки развития плода (ЗРП) в 2,6 раза (р < 0,0001), преэклампсии (ПЭ) в 3,3 раза (р < 0,0001); в диапазоне < 0,45 риск развития ЗРП увеличивается уже в 4,7 раза (р < 0,0001), а ПЭ в 4,2 раза (р < 0,0001).
Также, была определена АРС-Я у 25 пациенток носительниц мутации F5L(1691) вЛ с гибелью эмбриона до 12 недель беременности. Во всех случаях гибель эмбриона констатирована при сроке беременности 8—9 недель. Медиана НО АРС-Я при сроке 7—8 недель гестации в данной группе составила 0,48 (95 %С1:0,41—0,49) и была статистически значимо ниже, чем при дальнейшем пролонгировании беременности с благоприятным исходом (рис. 4).
Здесь и далее:
медиана — маркер; значения, соответствующие 2,5 и 97,5 процентилю — нижний и верхний вертикальные бары; ПГ — прегравидарный период; ПР — послеродовый период
Рисунок 3. Динамика показателя НО ЛРС-К в зависимости от генотипа при благоприятном течении беременности
Рисунок 4. Медиана показателя НО ЛРС-К при сроке беременности 7-8 недель у носительниц мутации Г5Ц1691) вЛ в зависимости от исхода беременности
АРС^ — является объективным фено-типическим предиктором клинической реализации протромботического генотипа Р5Ь(1691)&А в виде ранних репродуктивных потерь, преэклампсии и задержки развития плода.
Фенотип (АРС^) не может рассматриваться как единственный и определяющий фактор реализации патологических процессов при носительстве генотипа ¥5Ь(1691) вЛ. Но его роль в сценарии развития ранних репродуктивных потерь (РРП) и больших акушерских синдромов бесспорна, что и подтверждается нашим исследованием.
Мутация гена протромбина и осложнения гестации
Ниже изложены результаты, полученные при анализе репродуктивной функции 140 пациенток с генотипом ¥2020210А, проанализировано течение и исход более 350 беременностей. В данном случае определялась активность протромбина в сроки гестации, учитывающие
волны инвазии цитотрофобласта, проведен ассоциативный анализ с осложнениями геста-ционного процесса.
Результаты проведенного исследования проиллюстрировали в целом наличие ассоциативной связи носительства мутации ¥20(20210) А с риском развития ранних репродуктивных потерь (OR2,5), ПЭ (OR2,6), в том числе ранней и/или тяжелой (OR = 9,6) и частотой преждевременных родов (OR6,4). Выявленные риски сопоставимы с результатами части ранее представленной работы в этом направлении [22].
Анализ законченных случаев беременности у пациенток носительниц генотипа ¥2(20210)) вЛ и женщин с нормальным генотипом ¥2(20210)) 00 показал, что ранними репродуктивными потерями закончилось 29,1 % всех запланированных беременностей у пациенток носительниц мутации ¥2(20210) вЛ, и 11,6 % (47 из 406) при нормальном генотипе (р < 0,0001).
В обеих группах ранние репродуктивные потери у части пациенток носили повторяющийся характер (рис. 5).
Рисунок 5. Удельный вес женщин имеющих ранние репродуктивные потери при носительстве генотипа Р2(20210) вЛ и при нормальном генотипе Р2(20210) вв.
У каждой четвертой пациентки при носительстве мутации гена протромбина акушерский анамнез был осложнен одной репродуктивной потерей. Число пациенток основной группы с двумя РРП оказалось в 5,3 раза больше, чем в группе контроля (р = 0,005). В то же
время по числу эпизодов привычного невынашивания беременности группы исследования не отличались между собой (р = 0,3).
Необходимо отметить, что носительство генотипа ¥2в(20210) А не влияло на частоту самопроизвольных выкидышей в сроке геста-
ции до 12 недель (ОЯ1,3; р = 0,2), при этом, статистически значимо увеличивая риск нераз-
вивающейся беременности (OR = 6,2) (рис. 6).
Рисунок 6. Удельный вес клинических вариантов РРП при носительстве генотипа F2(20210) GA и при нормальном генотипе F2(20210) GG.
Все эпизоды ранних репродуктивных потерь в исследовании были обусловлены гибелью плодного яйца в сроке 8-9 недель, что согласуется с данными других авторов [23, 24].
Ассоциация фенотипа в виде сверхпороговой активности протромбина у носительниц мутации F2G(20210) А с развитием гестационных осложнений.
Установлено, что медиана показателя активности протромбина в точках исследования
при физиологическом течении беременности у пациенток группы контроля [«дикий» генотип ¥2в(21210) в] колебалась в диапазоне от 108 % (в прегравидарном периоде) до 144% (во время беременности) [95 % С1 130—150]. В то же время, у беременных с генотипом ¥2в(20210) А, вне зависимости от характера течения беременности, этот показатель был значимо выше, составляя в аналогичные сроки исследования от 149 % до 181 % [95 % С1 142—195] (рис. 7).
Рисунок 7. Уровень активности протромбина в зависимости от наличия или отсутствия патологического аллеля в группах наблюдений на прегравидарном этапе в разные сроки гестации и после родов.
Активность протромбина, определенная в диапазоне от 148 % до 180 %, ассоциировалась с благоприятным течением и исходом беременности. В 8 эпизодах наблюдений (5,7 %) беременность закончилась гибелью плодного яйца в сроке гестации 8-9 недель, при это медиана активности протромбина составила 198 % (95 % С1 191-201), что значимо больше, чем аналогичный показатель, определенный в сроке 8 недель при пролонгировании беременности — 176 % (95 % С1 142-180) (р = 0,0069).
Как известно, этиопатогенез неразвивающейся беременности многофакторен, и одна из его составляющих — микротромбирование сосудов плацентарного ложа [17]. Такое тром-бообразование в нашей работе может быть вызвано повышенным уровнем активности протромбина, определенного в сроке гестации 7-8 недель. Однако малое число наблюдения (п = 8) не представлялось достаточным для экстраполяции выводов.
Математическая обработка данных позволила определить порог активности протромбина, ассоциированный с риском развития гестаци-онных осложнений для носителей мутации гена протромбина ¥2в(20210) А:
• при показателе активности протромбина < 171 % на прегравидарном этапе и > 180 % в сроке беременности 7-8 недель риск развития осложнений беременности сопоставим с таковым у нормозиготных пациенток [¥20(21210) в] и расценивается как низкий;
• активность протромбина, определяемая прегравидарно > 171 % и в сроке беремен-
ности 7-8 недель в диапазоне > 180 %, сопряжена с высоким риском развития гестационных осложнений, в том числе увеличивая риск развития ПЭ на 86% и 84% соответственно.
Изучение уровня и динамики активности протромбина при развитии гестационных осложнений позволяют изменить взгляд на стратификацию прогноза осложнений беременности у носительниц мутации ¥2(020210) А и меняют взгляд на проведение персонифицированной гепаринопрофилактики при носительстве генотипа ¥2020210А.
Рекомендации по выявлению и тактике ведения пациенток с мутациями F2(G20210) А и F5L(1691) GA на прегравидарном этапе и во время гестации.
Как правило, вопрос о необходимости проведения тестирования на генетические тром-бофилии возникает при уже существующем тромботическом или акушерском отягощенном анамнезе. Перед проведением анализа женщин следует проконсультировать по поводу последствий для себя и членов семьи в случае положительного или отрицательного результата. Результаты тестирования требуют интерпретации специалиста гематолога.
По данным литературы и накопленному опыту центров, специализирующихся на тром-бофилиях, скрининг должен быть выполнен прегравидарно у группы пациентов, указанных в таблице 1 [25, 26] (уровень убедительности — D, уровень достоверности доказательств — 3).
Показания для проведения тестирования на носительство генетических и врожденной тромбофилии
Таблица 1
Тромботический анамнез Акушерский анамнез
• пациенты с первым эпизодом ВТЭО в возрасте до 40 лет; • пациенты с первым эпизодом ВТЭО, спровоцированным лечением эстрогенами или беременностью, в качестве единственного фактора риска; • пациенты с рецидивом ВТЭО, независимо от наличия факторов риска; • пациенты с ВТЭО в необычных местах, в таких как синусы твёрдой мозговой оболочки, мезентериальных или печеночных венах или в возрасте до 50 лет; • пациенты с некрозом кожи, индуцированным варфарином; • бессимптомные ближайшие родственники лиц с доказанной симптоматической тромбофилией. • два или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода); • один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за выраженной ПЭ или эклампсии, или выраженной ЗРП или в результате ПОНРП; • три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации (исключение — анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения).
Дальнейшая тактика ведения беременной будет зависеть от результатов тестирования, что можно видеть из рисунков 8 и 9.
Рисунок 8. Алгоритм обследования и лекарственной терапии с учетом генотипа F5L(1691) GA и лабораторного фенотипа (APC-R) [27, 28]. Примечание: НМГ — низкомолекулярные гепарины
РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ
1
Гбнси]тР2С(30310)А | Определениеактивностипродяшопна
Генотип Г2С(20210)С
АКТИВНОСТЬ ПрОТрОНОиЕН >171%
Фг]Я![льнып цикл
ли
Налротрин калынся в [фсфшиктнчеснзК
лс?к до 18 недель ЗергиенЕюстн: I; :а-М кг - 0.3 ил Г2Ь50 МЕ шти-Л*) 2 раза в 4ГЦК][
2) > зт шз 0.-1 мл (ЗМО МЕ пнти-Кп) 1 р^м в
1ГГКИ_
18 нглель 5б]«ьмннс-стс[ Активность пратранопЕЫ >151%
нет
I да
НадроиарЕЕН шыщи а [фсфшиктичсскоК цозе Б£сь актгн егаль к ый перноя: I) М-М злг ■ (О нп ¡¿&50 НЕ лкш-Ха) 2
рпэп в сутки 1) > И зтпоалип Г3 5<» МЕ 2
р;'| в суш|
АТЛПБНОСТЬ протромбина <171М Ф^рипьныга ЛЕЕКЛ
Продолжил. лиягноспЕческнИ поиск
ВыенЕВ сотаско гр; пп рлска ггпвщнзкныл осложнений, назначение НМГ не показано
Надрошзршз кальция ошеншь Исследование активности лретронвава в С]Хэек бвреиеншеп: 23 недель
мугацнд ЛеПден, генотип
[г5Ш65>1\ЬЛ]
критериальные
ашифосфолшшдные шшз цхэвень гшощЕстеЕша
Акглееостъ лротронЯнна 181^'с вст Н-ЗДрОИЛрПН кальция откупить Троыбопрофкпаиша а [юслералоюм первЕоле 7 днега
1 да
НядроЕЕарЕЕН ЕМДЩМ а
профилактический лом весь
антенатпьЕЕЫн нерпол:
1; кг ■ 0,3 ял МЕ анпр-Хп) 1 рид
I) > И иг по 0.4 ¿ш (.3500 МЕ анш-Ха): раза
а сугга
^ошбощюфнпакгшш в послеродовое первЕоле {> ныгль
Рисунок 9. Алгоритм назначения надропарина кальция пациенткам при носительстве мутации гена F2G(20210) A с учетом активности протромбина [29, 30]
Заключение. Представленные в настоящей статье данные позволяют с высокой степенью вероятности рассматривать носительство мутации фактор УЛейден [Р5Ь(1961) 0л] и гена протромбина [¥2в(20210) А] в качестве фактора риска развития гестационных осложнений, предиктором возникновения которых выступает субклинически (лабораторно) проявлен-
ный фенотип в виде повышения резистентности фактора Уа к активированному протеину С и сверхпороговой активности протромбина. Эти же маркеры могут служить объективной предпосылкой для инициации гепаринопрофи-лактики с целью улучшения репродуктивных исходов.
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Источник финансирования
ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» ООО фирма «Технология-Стандарт» Вклад авторов
Концепция и дизайн: Момот А. П., Николаева М. Г. Сбор и обработка данных: Николаева М. Г. Представление материалов исследования: Николаева М. Г. Подготовка рукописи: Николаева М. Г. Окончательное одобрение рукописи: Момот А. П.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Simone B, De Stefano V, Leoncini E. et al. Risk of venous thromboembolism associated with single and combined effects of factor VLeiden, prothrombin 20210A and methylenetethraydrofolate reductase C677T: a meta-analysis involving over 11,000 cases and 21,000 controls // Eur J Epidemiol.— 2013.— № 28.— P. 621-647.
2. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA. et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia // J Thromb Thrombolysis.— 2016.— № 41(1).— Р.154-64. doi: 10.1007/s11239-015-1316-1.
3. Гамыркина Д. Р., Воробьева Н. А. Роль генетических полиморфизмов, обусловливающих состояние гиперкоагуляции, в проблеме привычного невынашивания беременности // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2016.— Т. 1, № 65.— С. 51-56.
4. Буштырева И. О., Кузнецова Н. Б., Ковалева А. В. и др. Распространенность тромбофилических полиморфизмов у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе // Акушерство, гинекология и репродукция.— 2015.— № 2.— С. 13-18. DOI: 10.17749/2070-4968.2015.9.2.013-018.
5. Lino FL, Traina Е, Barreto JA, et al. Thrombophilic mutations and polymorphisms, alone or in combination, and recurrent spontaneous abortion // Clin Appl Thromb Hemost.— 2015.— № 21(4).— Р.365-372. doi: 10.1177/1076029613520465.
6. Руководство по гематологии: в 3 т. Под ред. А. И. Воробьева. 3-е изд. перераб и дополн. М.: Ньюди-амед: 2005.—Т.3.— 416 с. с ил.
7. Thrombophilia. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (Guidelines according to scientific evidence). IntAngiol.— 2013.— № 32(2).— Р.188-200.
8. Heit JA. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Manajement. In: Kitchens CS, Kessler CM, Konkle BA. Editors. Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier.— 2013.— Р.205-239.
9. Robertson L, Wu O, Langhorne P. et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br J Haematol.— 2006.— №132(2). Р.171-196.
10. Rodger MA, Walker MC, Smith GN. et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospectivecohort study // J Thromb Haemost.— 2014.— № 12(4).— Р. 469-478.
11. Bates SM, Greer IA, Pabinger I. et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and Pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest.— 2008.— № 133(6).— Р.844-886. DOI 10.1378/ chest.08-0761.
12. WangX, Bai T, Liu S. et al. Association between Thrombophilia Gene Polymorphisms and Preeclampsia: A Meta-Analysis // PLoS One.— 2014.— № 9(6): e100789. doi:10.1371/journal. pone.0100789. eCollection 2014.
13. Карпич С.А., Шмелева В. М., Капустин С. И. и др. Оценка протромботического фенотипа у асимптомных носителей мутации G1691A в гене фактора V и/или мутации G20210A в гене протромбина с помощью теста генерации тромбина // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2018.— Т. 3, № 75.— С. 11-16. DOI: 10.25555/THR.2018.3.0845.
14. Карпич С. А., Шмелева В. М., Головина О. Г. и др. Оценка генерации тромбина у лиц с наследственной тромбофилией // Вестник гематологии.— 2018.— Т. 14, № 1. С. 44-45.
15. МомотА. П. Проблема тромбофилии в клинической практике // Российский журнал детской гематологии и онкологии.— 2015.— № 1.— С. 36-48.
16. Чечулова А. В., Капустин С. И., Карпич С. А. и др. Риск венозных тромбоэмболических осложнений у беременных женщин на фоне наследственной тромбофилии // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга.— 2018.— № 2.— С. 21-22.
17. Милованов А. П., Кузнецова Н. Б., Буштырева И. О. Морфология, характерные сочетания полиморфных генов гемостаза и особенности патогенеза ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности // Архив патологии.— 2016.— Т. 5, № 78.— С. 3-8. http://dx. doi. org/10.17116/ patol20167853-8.
18. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. The uterine spiral arteries in human pregnancy: facts and controversies // Placenta.— 2006.— № 27.— Р.939-958. https://doi. org/10.1016/j. placenta.2005.12.006.
19. Kojima T., Takagi A., Murata M., Takagi Y. Antithrombin resistance: a new mechanism of inherited thrombophilia // Rinsho Ketsueki.— 2015.— Vol. 56, № 6.— Р.632-638. https://doi. org/10.11406/rinketsu.56.632.
20. Segers O., Simioni P., Tormene D., Castoldi E. Influence of single nucleotide polymorphisms on thrombin generation in factor V Leiden heterozygotes // Thromb Haemost.— 2014.— Vol. 111, № 3.— Р. 438-446. https://doi. org/ 10.1160/TH13-05-0360.
21. Kaandorp S. P., van Mens T. E., Middeldorp S. et al. Time to conception and time to live birth in women with unexplained recurrent miscarriage // Hum Reprod.— 2014.—Vol. 29, № 6.— Р. 1146-1152. https://doi. org/10.1093/humrep/deu052.
22. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists // Green-top Guideline.— 2015.— No. 37b. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. https://www. rcog. org. uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37b.
23. Радзинский В. Е. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / [авт.-сост. В. Е. Радзинский и др.].— М.: Редакция журнала StatusPraesens.— 2015.—48 с.
24. Gao H, Tao FB. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis update // Thromb Res.— 2015.— № 135(2). Р. 339-346. http://dx. doi. org/10.1016/j. thromres.2014.12.001.
25. Baglin T, Bauer K, Douketis J. et al. Duration of anticoagulant therapy after a first episode of an unprovoked pulmonary embolus or deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH // J Thromb Haemost.— 2012.— № 10.— Р.698-702.
26. Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK. et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism-International Consensus Statement // Int Angiol.— 2013.— № 32(2).—Р.111-260.
27. Николаева М. Г., Сердюк Г. В., МомотА. П. и др. Способ профилактики преэклампсии у беременных с мутацией фактора VЛейден 1691 G/A. Патент на изобретение RU2666251 C1, 06.09.2018.
28. Николаева М. Г., МомотА. П., Момот К.А. и др. Гепаринопрофилактика гестационных осложнений у носительниц мутации V фактора, генотип GA Акушерство, гинекология и репродукция. 2018; 12 (2): https://doi. org/10.17749/2313-7347.2018.12.2.
29. Николаева М. Г., Момот А. П., Ясафова Н. Н. и др. Способ профилактики преэклампсии у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина. Патент на изобретение RU2712444 C1, 29.01.2020.
30. MomotA. P., Nikolaeva M. G., Yasafova N. N. et al. Clinical and laboratory manifestations of the prothrombin gene mutation in women of reproductive age. Journal of Blood Medicine, 2019:10, 255-263; https://doi. org/10.2147/JBM. S212759
