CC BY
103
С.И. ПИМАНОВ, д.м.н., профессор, Е.В. МАКАРЕНКО, д.м.н., доцент, Е.А. РУСЕЛИК, ВГМУ, г. Витебск, Республика Беларусь
ПРОФИЛАКТИКА НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЭФФЕКТОВ
НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ПРАВИЛА ВЫБОРА
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко востребованы в клинической
практике, однако их применение сопряжено с рядом неблагоприятных побочных эффектов, прежде всего с риском эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, а также, как свидетельствуют новые данные, с усилением агрегации тромбоцитов, ведущим к развитию или усугублению сердечно-сосудистой патологии. Международные согласительные документы, разработанные в последние годы, направлены на снижение опасности, связанной с применением НПВП.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, язва желудка, дуоденальная язва, Helicobacter pylori, ингибиторы протонной помпы, антиагреганты
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются широко востребованными в клинической практике, несмотря на возникающие при их применении неблагоприятные побочные эффекты, регистрируемые почти в 5% случаев [1]. Наиболее часто наблюдаются эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно слизистой оболочки желудка — НПВП-гастропатия. Весьма настораживающими стали появившиеся в последние годы данные о неблагоприятных кардиологических эффектах НПВП. Особенно значим данный побочный эффект при использовании НПВП с селективным ингибиро-
■ Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП) остаются широко востребованными в клинической практике, несмотря на возникающие при их применении неблагоприятные побочные эффекты, регистрируемые почти в 5% случаев.
ванием циклооксигеназы-2 (сЦОГ-2). Для нивелирования этого действия возможно применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), которая, однако, усугубляет гастропатию. Другие антиагреганты и антикоагулянты, применяемые совместно с НПВП, также способствуют развитию этой патологии. Группа гепатотоксических эффектов НПВП, включая крайне редко встречающуюся острую печеночную недостаточность, определяется в первую очередь индивидуальной чувствительностью, которую предугадать невозможно, а также дозой и длительностью применения препарата.
В последние годы анализ пользы и риска различных групп НПВП и антиагрегантов, а также разработка путей снижения неблагоприятных эффектов этих лекарственных средств стали предметом пристального внимания экспертов, участвующих в разработке международных консенсусов [1—6]. Общим подходом в международных согласительных документах стало создание алгоритма выбора НПВП, исходящего из наличия или отсутствия желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого риска, т. е. вероятности фатального исхода или возникновения опасного для жизни заболевания, которое может привести к смерти (инфаркт, инсульт, язвенное кровотечение или перфорация). В свою очередь, вероятность такого развития событий определяется наличием стандартизированных факторов желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого риска.
Высокий сердечно-сосудистый риск предполагает наличие любого из следующих условий: 1) ИБС; 2) любые сердечно-сосудистые заболевания, требующие профилактического приема Аспирина; 3) 10-летний сердечно-сосудистый риск больше 10—20%. Сердечно-сосудистый риск рассчитывается по хорошо известной шкале SCORE и по фремингемской шкале. Обычно критичное значение сердечно-сосудистого риска, совпадающее с необходимостью назначения АСК в малых дозах, составляет, по рекомендациям Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA), 10% и более [1].
При оценке желудочно-кишечного риска оцениваются следующие факторы: язвенное кровотечение в анамнезе, гастродуоденальная язва в анамнезе, пожилой или старческий возраст пациента, высокая доза НПВП, сочетание двух НПВП, сопутствующий прием НПВП с АСК (даже в малых дозах) или с другим антиагрегантом, антикоагулянтом или кортикосте-роидами. Существуют другие факторы желудочно-кишечного риска, оказывающие влияние на НПВП-индуцированный уль-церогенез, которые обычно не учитываются в итоговых алгоритмах профилактики НПВП-гастропатии. Такими факторами риска являются наличие инфекции H. pylori, курение, употребление алкоголя, состояние слизистой оболочки желудка, характер основной патологии и пр. В октябре 2008 г. в журна-
ле «Circulation» был опубликован консенсус 2008 г. ACCF (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA по снижению гастроинте-стинального риска от антиагрегантной терапии и НПВП, в котором отмечено, что факторами желудочно-кишечного риска при приеме НПВП являются даже блокаторы кальциевых каналов. В этом авторитетном документе был также представлен ряд важных положений, одно из них, в частности, гласит, что использование Аспирина в таблетках с кишечно-растворимым покрытием не снижает риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) (табл.) [1].
В различных международных согласительных документах нет полного единства в определении желудочно-кишечного риска, что затрудняет действия практического врача по профилактике НПВП-гастропатии. Хотя основной состав группы экспертов различных консенсусов один и тот же, в определении факторов риска нередко существуют некоторые нюансы. Традиционно желудочно-кишечный риск разделялся на высокий, умеренный и низкий. Низкий риск означает его отсутствие как такового. Первая Международная рабочая группа по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВП и антиагрегантов (2008) ограничилась разделением на группу высокого и низкого риска [1]. К факторам
высокого риска причислили любой из следующих: возраст > 70 лет; наличие в анамнезе осложненной или неосложненной, но с клиническими проявлениями язвы; сопутствующий прием Аспирина или любого другого антиагреганта, а также антикоагулянта или глюкокортикостероида.
Через несколько месяцев после выхода ACCF/ACG/AHA консенсуса — 2008 по снижению гастроинтестинального риска от антиагрегантной терапии и НПВП и рекомендаций Первой Международной рабочей группы по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВП и антиагрегантов было опубликовано руководство Practice Parameters комитета ACG (комитет, который определяет практические рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов) по предупреждению НПВП-зависимых язвенных осложнений [5]. Авторы руководства выделили 3 группы риска. К группе низкого риска отнесли пациентов без факторов желудочно-кишечного риска. В группу высокого риска вошли пациенты с осложненной язвой в анамнезе или наличием более 2 факторов желудочно-кишечного риска. К умеренному риску отнесли наличие одного или двух из следующих факторов: 1) возраст старше 65 лет;
2) высокая доза НПВП, неосложненная язва в анамнезе;
3) сопутствующий прием Аспирина (включая малые дозы),
Таблица. Рекомендации ACCF/ACG/AHA консенсуса (2008)
1. Использование совместно с кардиологическими дозами Аспирина любых НПВП, включая сЦОГ-2, традиционные (неселективные) и безрецептурного отпуска, повышает риск появления осложненных гастродуоденальных язв и требует протективной терапии при наличии риска у пациента.
Отмечено, что ежегодный желудочно-кишечный риск (осложненной и неосложненной клинически проявляющейся гастродуоде-нальной язвы) при приеме НПВП составляет 2,0—4,5%, риск осложнения — 0,2—1,9% среди пациентов, принимающих НПВП.
2. Использование низких доз Аспирина для кардиопрофилактики ассоциировано с 2—4-кратным увеличением числа случаев клинически проявляющейся гастродуоденальной язвы. Прием Аспирина в таблетках с кишечнорастворимым покрытием не снижает риск ЖКК, а их рост отмечается вместе с увеличением дозы Аспирина. Поэтому при постоянном применении Аспирина доза препарата, как правило, не должна превышать 81 мг.
AHA рекомендует прием Аспирина в малых дозах, если 10-летний сердечно-сосудистый риск > 10%.
3. Комбинация Аспирина и антикоагулянтной терапии (включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и варфарин) ассоциирована со значительно повышенным риском больших экстракраниальных (чаще всего верхних желудочных) кровотечений. Такая комбинация должна быть использована при наличии определенных строгих показаний и сопровождаться терапией ИПП. В случаях, когда варфарин назначается дополнительно к Аспирину и Клопидогрелу, международное нормализованное отношение (МНО) должно находиться в пределах 2,0—2,5.
4. Не рекомендуется замена Аспирина Клопидогрелом для снижения риска язвенных кровотечений у больных с высоким желудочно-кишечным риском. В этих случаях предпочтительнее комбинация Аспирина с ИПП.
5. Комбинация Клопидогрела и варфарина значительно повышает риск больших кровотечений в сравнении с монотерапией каждым из этих препаратов. Комбинация антиагрегантов и антикоагулянтов обоснованна только в случаях превышения пользы над риском.
6. ИПП являются препаратами выбора для лечения и профилактики НПВП/Аспирин-ассоциированных желудочно-кишечных повреждений.
7. Определение и эрадикация H. pylori у пациентов с язвенным анамнезом рекомендуется перед началом постоянной антиагрегантной терапии.
H. pylori является независимым фактором риска кровотечения (OR = 4,7). Другие факторы риска: язвенный анамнез (OR = 15,2), алкоголь (OR = 4,2), блокаторы Са++-каналов (OR = 2,5).
8. Решение о прекращении приема Аспирина после возникновения кровотечения принимается индивидуально с учетом кардиологического и желудочно-кишечного риска, возможности тромботических и геморрагических осложнений.
9. Эндоскопическое лечение кардиологических больных с высоким риском может быть выполнено в сочетании с антиагрегантной (антикоагулянтной) терапией. При этом необходимо сотрудничество кардиологов и эндоскопистов, которые должны сбалансировать риск кровотечения и тромбоза с возможностью временной остановки антиагрегантной терапии.
кортикостероидов или антикоагулянтов. H. pylori расценивается как независимый фактор риска. Примечательно, что граничный возраст (уровень cut-off) варьирует в разных рекомендациях от 60 до 75 лет.
Опыт показывает, что, как правило, имеет место гиподиаг-ностика пациентов с угрозой НПВП-гастропатии, что влечет за собой отсутствие должной профилактики. Поэтому более оправданной представляется система факторов риска, сформулированная в рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов (AGA), которая имеет более широкий охват больных с потенциальной НПВП-гастропатией.
■ В группу ИПП входят омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.
МААСТРИХТ IV/ФЛОРЕНТИЙСКИЙ КОНСЕНСУС О ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИИ H. PYLORI В СЛУЧАЕ ПРИЕМА НПВП
На течение НПВП-гастропатии выраженное влияние оказывает независимый фактор риска — хеликобактерная инфекция. Маастрихт IV/Флорентийский консенсус, прошедший в 2010 г., сформулировал с позиций доказательной медицины ряд положений, посвященных, в частности, особенностям ведения пациентов с инфекцией H. pylori, принимающих НПВП [7]:
■ H. pylori повышает риск возникновения неосложненных и осложненных гастродуоденальных язв у пациентов, принимающих НПВП и низкие дозы АСК.
Уровень доказательности — 2а, степень рекомендаций — В.
■ Эрадикация H. pylori снижает риск осложненных и нео-сложненных гастродуоденальных язв, ассоциированных с приемом НПВП или низких доз АСК.
Уровень доказательности — 1Ъ, степень рекомендаций — А.
■ Эрадикация H. pylori полезна для пациентов, начинающих прием НПВП. При язвенном анамнезе она обязательна. Уровень доказательности — 1Ъ, степень рекомендаций — А.
■ Вместе с тем только эрадикация H. pylori не уменьшает частоту гастродуоденальных язв у пациентов, длительно принимающих НПВП. Такие пациенты требуют как эрадикации, так и длительного приема ИПП.
Уровень доказательности — 1Ъ, степень рекомендаций — А.
■ Исследование на H. pylori должно выполняться у принимающих АСК пациентов с язвенным анамнезом. Пациенты, получавшие эрадикационную терапию в течение длительного срока наблюдения, имеют низкую частоту язвенных кровотечений даже при отсутствии гастропротективной терапии. Уровень доказательности — 2Ъ, степень рекомендаций — B.
Большинство приведенных положений представляют собой повторение или уточнение позиций предыдущего консенсуса. Целесообразность лечения хеликобактерной инфекции у больных, начинающих лечение НПВП или АСК, не вызывает сомнений. Наиболее спорным положением из-за недостаточности необходимых исследований является обоснование эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, уже длительно принимающих НПВП. Ряд международных рекомендаций указывают на необходимость такого лечения [1, 6]. Нам также представляется этот подход оправданным. Аргументами могут служить известное положение о том, что
H. pylori является независимым фактором риска гастропатии, а также имеющееся в Маастрихтском консенсусе положение о необходимости эрадикационной терапии в случае многолетнего применения ИПП у H. pylori-позитивных пациентов.
Эрадикационное лечение инфекции H. pylori должно осуществляться по соответствующим положениям Маастрихт IV/ Флорентийского консенсуса [7, 8].
ПРАВИЛА ПРОФИЛАКТИКИ НПВП-ГАСТРОПАТИИ
Новые данные о кардиотоксических эффектах большинства НПВП (кроме напроксена) и особенностях сочетанного использования антиагрегантов привели к изменению рекомендаций по профилактике НПВП-гастропатии. На сегодняшний день, в соответствии с вышеперечисленными международными консенсусами, выбор НПВП становится дифференцированным, а схема терапии определяется следующими клиническими ситуациями:
I. Нет высокого сердечно-сосудистого риска (обычный риск), нет повышенного желудочно-кишечного риска.
Используются НПВП (любой) без каких-либо дополнительных профилактических мероприятий.
II. Нет высокого сердечно-сосудистого риска (обычный риск), имеется желудочно-кишечный риск.
Следует использовать НПВП обязательно вместе с ИПП. Лучше применять сЦОГ-2 в комбинации с ИПП. При наличии в анамнезе язвенного кровотечения или сразу нескольких факторов желудочно-кишечного риска желательно избегать НПВП, а если это невозможно — использовать сЦОГ-2 в комбинации с ИПП. Длительность приема ИПП определяется продолжительностью приема НПВП (на все время использования последнего, вплоть до пожизненного). В настоящее время ИПП являются наиболее эффективными препаратами для подавления образования соляной кислоты. Препараты этой группы блокируют Н+/К+-АТФазу в секреторных канальцах париетальных клеток. Так как активация данного фермента является конечным этапом в секреции соляной кислоты, ИПП оказывают кислотодепрессивное действие независимо от механизма стимуляции ее продукции. В группу ИПП входят омепразол, пантопразол, лансо-празол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодина-мическими свойствами.
Омепразол стал первым препаратом, предложенным для использования в качестве 7-дневного теста диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). В настоящее время во всех международных рандомизированных исследованиях эффективность всех новых ИПП в терапии различных кислотозависимых заболеваний сравнивается с эффективностью омепразола.
Несмотря на всеобщее признание омепразола как первого эффективного представителя ИПП, поиски в направлении его совершенствования продолжались. В 1992 г. специалисты японской фирмы Taceda синтезировали ИПП нового поколения — лансопразол. И хотя в арсенале врачей всего мира уже появились ИПП следующих генераций, лансопразол и сегодня остается одним из наиболее востребованных препаратов: он доступен по цене, при этом по эффективности и безопасности сравним с более поздними и дорогостоящими представителями ИПП.
III. Есть высокий сердечно-сосудистый риск, нет повышенного желудочно-кишечного риска.
Из группы НПВП следует выбрать напроксен. Если дополнительно применяется АСК, назначение ИПП обязательно. Если АСК не применяется, дополнительное назначение ИПП можно не осуществлять.
IV. Есть высокий сердечно-сосудистый риск и желудочно-кишечный риск.
По возможности следует избегать назначения НПВП. Если назначение НПВП необходимо, следует использовать напрок-сен с ИПП даже при отсутствии приема АСК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // Circulation. — 2008. — Vol. 118. — P. 1894— 1909.
2. Abraham N.S., El—Serag H.B., Johnson M.L. et al. National Adherence to Evidence-Based Guidelines for the Prescription of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 1171—1178.
3. Chan F.K.L., Abraham N.S., Scheiman J.M., Laine L. Management of Patients on Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: A Clinical Practice Recommendation From the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — P. 2908—2918.
4. Kushner F.G., Hand M., Smith S.C. et al. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. — 2009. — Vol. 120. — P. 2271—306.
5. Lanza F.L., Chan F.K.L., Quigley E.M.M. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104. — P. 728—738.
6. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 29. — P. 481—496.
7. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. — 2012. — Vol. 61. — P. 646—64.
8. Фармакотерапия кислотозависимых заболеваний: проверенные истины и новые рекомендации / С.И. Пиманов, Е.В. Макаренко, Е.А. Руселик // Медицинский совет. — 2012. — №3. — С. 22—28.
9. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use // Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 105. — P. 2533—49.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
V. Дополнительная особая ситуация: имеется инфекция H. pylori.
Если есть высокий сердечно-сосудистый или желудочно-кишечный риск, перед началом применения АСК или НПВП следует провести эрадикационную терапию. Также необходима эрадикационная терапия, если ранее обнаруживалась гастродуоденальная язва или предполагается многолетнее применение ИПП.
Можно полагать, что эрадикация H. pylori оправданна во всех случаях длительного применения АСК или НПВП.
VI. Дополнительная особая ситуация: осуществляется прием Клопидогрела при высоком сердечно-сосудистом риске.
Клопидогрел, как и ИПП, является пролекарством. Преобразование в активную форму Клопидогрела, как и оме-празола, требует участия одной и той же ферментативной системы CYP2C19 в печени, в связи с чем возникают конкурентные взаимодействия препаратов и взаимное ослабление фармакодинамического эффекта [1, 9]. Насколько клинически значимо ослабление антиагрегантного действия Клопидо-грела в такой ситуации, окончательно неясно, однако совместное использование омепразола или эзомепразола с Клопидогрелом не рекомендуется. В то же время есть данные об отсутствии нежелательного взаимодействия Клопидогрела с пантопразолом, что делает его препаратом выбора из группы ИПП в такой ситуации. [¡ul
