CC BY
59ч!ЙМ№1 АКУШЕРСТВО • ГИНЕКОЛОГИЯ
УДК 616.15-097 + 618.29
ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОЛИТИЧЕСКОИ
БОЛЕЗНИ У ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО
Н. В. Ермолова, Ю. А. Петров, Л. Б. Косенко
Аннотация. Проблема гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПН) на фоне иммунологической несовместимости крови матери и плода продолжает оставаться одной из причин перинатальных потерь, заболеваемости детей и не имеет тенденции к снижению. Заболеваемость детей, перенесших даже легкую степень гемолитической болезни, определяется частыми инфекционно-аллергическими заболеваниями, тугоухостью, слабыми когнитивными функциями и социальной дезадаптацией. С развитием гемолитической болезни реализация резус-конфликтной ситуации сопровождается мембранной патологией во всех звеньях системы «мать-плацента-плод». Гемолитическая болезнь плода и ново-рожденного в Российской Федерации диагностируется приблизительно у 0,6-1% новорожденных, при этом частота
развития резус-изоиммунизации за последние годы еще не имеет существенной тенденции к снижению. Благодаря широким комплексным профилактическим мерам в развитых странах мира удалось снизить процент резус-сенсибилизации у женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови до 0,1-0,3%, результатом чего явилось соответствующее снижение показателей заболеваемости и перинатальной смертности при ГБПН. В России и в республиках бывшего СССР число женщин с изоиммунизацией по резус-фактору не снижается, а ГБПН до сих пор занимает одно из первых мест среди причинных факторов перинатальной смертности.
Ключевые слова: гемолитическая болезнь, плод, новорожденный, профилактика.
PREVENTION OF HEMOLYTIC DISEASE IN FETUS AND NEWBORN
N. V. Ermolova, Yu. A. Petrov, L. B. Kosenko
Annotation. The problem of hemolytic disease of the fetus and newborn (HDFN) against the background of the immunological incompatibility of the blood of the mother and the fetus continues to be one of the causes of perinatal losses, morbidity in children and does not tend to decrease. The morbidity of children who have undergone even a mild degree of hemolytic disease is determined by frequent infectious and allergic diseases, hearing loss, and, consequently, weak cognitive functions and social maladjustment. With the development of hemolytic disease, the implementation of the Rh-conflict situation is accompanied by membrane pathology in all links of the mother-placenta-fetus system. Hemolytic disease of the fetus and newborn in the Russian Federation is diagnosed
in approximately 0.6-1% of newborns, while the incidence of Rh isoimmunization in recent years has not yet shown a significant downward trend. Thanks to broad comprehensive preventive measures in developed countries of the world, it was possible to reduce the percentage of Rh sensitization in women with Rh-negative blood affiliation to 0.1-0.3%, which resulted in a corresponding decrease in morbidity and perinatal mortality in hemolytic disease of the fetus and newborn (HDFN). Nevertheless, leading experts emphasize that in Russia and in the republics of the former USSR, the number of women with isoimmunization for the Rh factor is not decreasing, and HDFN still occupies one of the first places among the causative factors of perinatal mortality.
Keywords: hemolytic disease, fetus, newborn, prevention.
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБПН) развивается при наличии в крови у матери антител к антигенам эритроцитов плода. Антитела к клинически наиболее важным эритроцитарным антигенам, в первую очередь, к резус-фактору, свидетельствуют о сенсибилизации организма к этим антигенам. Резус-антитела относятся к так называемым аллоиммунным антителам. На настоящий момент времени известно 236 антигенов эритроцитов, которые обнаружены в 29 генетически независимых системах. В большинстве случаев гемолитическая болезнь плода развивается в результате сенсибилизации матери антигенами системы резус и АВ0. Значительно реже возникает несовместимость крови матери и плода по другим антигенам [1].
Целью данной работы явилось изучение научной литературы, посвященной современным представлениям о резус-конфликтной беременности.
Возникновение резус-конфликта и развитие ГБПН возможно в том случае, если беременная резус-отрицательна, а плод резус-положителен. В случае если у матери резус-антиген положительный, а у плода —
отрицательный , конфликт по резус-фактору не развивается. Частота развития резус-несовместимости составляет 1 случай на 200-250 родов.
В системе резус различают 5 основных антигенов; основным (наиболее иммуногенным) является антиген D (Rh), который обычно подразумевают под названием «резус-фактор». Помимо антигенов системы резус есть еще ряд клинически важных эритроцитарных антигенов, к которым может возникать сенсибилизация, вызывающая осложнения при переливании крови и при беременности. Реже имеет место несовместимость по другим резус- (С, Е, с, d, e) или М-, Kell-, Duffy-, Kidd-антигенам. Любой из указанных антигенов (чаще D-резус-антиген), проникая в кровь резус-отрицательной матери, вызывает образование в ее организме специфических антител. Проникновению антигенов в материнский кровоток способствуют инфекционные факторы, повышающие проницаемость плаценты, мелкие травмы, кровоизлияния и другие повреждения плаценты. Антигены через плаценту поступают в кровь плода, где разрушают соответствующие антиген-содержащие эритроциты [2, 3].
www.akvarel2002.ru
АКУШЕРСТВО • ГИНЕКОЛОГИЯ
Ш1НН111
шч
При первой встрече иммунной системы матери с антигенами плода вырабатываются антитела (иммуноглобулины) класса М, структура которых не позволяет им проникать через плаценту. Таким образом, данные антитела не оказывают никакого влияния на развивающийся плод. После этой встречи в иммунной системе матери формируются «клетки памяти», которые при следующих беременностях вырабатывают антитела (иммуноглобулины) класса в, проникающие через плаценту и вызывающие гемолиз эритроцитов плода. В результате этого повышается уровень непрямого билирубина в крови плода, что проявляется желтушностью кожи. Непрямой билирубин токсичен и не выводится почками, нарушает тканевый метаболизм. В результате в печени нарушается синтез белков, что ведет к гипопротеинемии и усилению проницаемости сосудов, снижению онкотического давления в плазме крови. Данное обстоятельство, а также увеличенная печень, возникающая сердечная недостаточность, застой в большом круге кровообращения приводят к выпотеванию жидкости в ткани и полости — развивается анасарка (отек тканей, асцит, гидроторакс, гидроперикард). При гипербилирубинемии поражаются подкорковые и стволовые ядра головного мозга, в результате чего развивается билирубиновая энцефалопатия. Под влиянием тромбопластических элементов у плода и новорожденного развивается ДВС-синдром и вследствие этого нарушается циркуляция крови, появляются кровоизлияния, нарушается трофика различных тканей — плаценты, печени, мозга плода [4, 5].
При резус-иммунизации гемолиз эритроцитов плода, как и в норме, носит внутриклеточный и внутрисосуди-стый характер. Подтверждением роли внутрисосудисто-го (токсического) гемолиза в патогенезе ГБПН является существенное возрастание в плазме новорожденного не только фракций билирубина, но и уровня внеэритроци-тарного гемоглобина на фоне анемии, гипопротеинемии, сниженной осмотической стойкости мембран эритроцитов при повышении показателя лейкоцитарного индекса интоксикации. При этом разрушение клеток крови у плода при нарастающем титре резус-антител у матери начинается задолго до рождения — при исследовании пуповинной крови,полученной при кордоцентезе: у внутриутробного плода отмечаются признаки анемии, гипо-протеинемии и гипербилирубинемии [6].
При раннем проявлении заболевания иммунологический конфликт может быть причиной преждевременных родов или выкидышей. Во время первой беременности резус-положительным плодом у резус-отрицательной беременной риск развития резус-конфликта составляет 10-15%. Происходит первая встреча организма матери с чужеродным антигеном, накопление антител происходит постепенно, начиная приблизительно с 7-8-й недели беременности. Риск несовместимости возрастает с каждой последующей беременностью резус-положительным плодом, независимо от того, чем она закончилась (искусственным абортом, выкидышем, операцией при внематочной беременности или родами), при кровотечениях во время первой беременности, при ручном отделении плаценты, а также если роды проводятся путем кесарева сечения или сопровождаются значительной
кровопотерей при переливании резус-положительной крови [7].
Если последующая беременность развивается с резус-отрицательным плодом, несовместимость не развивается. Всех резус-отрицательных беременных женщин ставят на специальный учет в женской консультации и проводят динамический контроль над уровнем резус-антител. В первый раз анализ на антитела надо сдать с 8-й до 20-й недели беременности, затем периодически проверять титр антител: 1 раз в месяц до 30-й недели беременности, дважды в месяц до 36-й недели и 1 раз в неделю до 42-й недели. Прерывание беременности на сроке менее 6-7 недель может не привести к формированию у матери ЯИ-антител. В этом случае при последующей беременности, если у плода будет положительный резус-фактор, вероятность развития иммунологической несовместимости вновь будет равна 10-15%. Проведение тестирования на аллоиммунные антиэритроцитар-ные антитела важно также при общей предоперационной подготовке, особенно для людей, которым ранее уже проводилось переливание крови (даже если оно проводилось в детском возрасте) [7, 8].
Перечень потенциально сенсибилизирующих событий, при которых необходимо проведение профилактики резус-иммунизации [9]:
• инвазивная пренатальная диагностика;
• редукция одного из эмбрионов, внутриутробное лечение плода (шунтирование, переливания);
• травма живота;
• внутриутробная гибель плода;
• прерывание беременности (независимо от способа);
• дородовое кровотечение;
• самопроизвольный аборт;
• внематочная беременность.
Для современной перинатологии ГБПН является значительной проблемой, которая требует адекватных профилактических мер, которые можно условно разделить на [6]:
• организационные — недопущение переливания женщинам с резус-отрицательной кровью несовместимой донорской крови, других биологических жидкостей и тканей, профилактика абортов;
• медикаментозно-лечебные, которые, в свою очередь, можно квалифицировать как специфические
и неспецифические.
К неспецифической профилактике резус-иммунизации относят предотвращение абортов у женщин с резус-отрицательным фактором крови. Особенно важно сохранение первой беременности у женщины с резус-отрицательным фактором крови, переливание любых компонентов крови без учета резус-принадлежности крови донора. С целью прогнозирования развития тяжелых форм гемолитической болезни у новорожденного отечественным протоколом рекомендовано определение подклассов антител (1дв1 — 1дв3). Резус-конфликт возможно исключить в результате преимплантационной генетической диагностики при ЭКО, выбирая ЯИ(-) эмбрион,
маиыи
шч
АКУШЕРСТВО • ГИНЕКОЛОГИЯ
при условии гетерозиготного генотипа по резус-фактору у отца плода [7].
Экспериментальными и клиническими исследованиями уже в 60-х годах прошлого века была установлена возможность предотвращения резус-иммунизации путем введения антирезус-глобулина, поскольку при этом происходит блокирование эритроцитарных антигенов. Поэтому, поскольку иммунизация женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови происходит в результате трансплацентарного перехода в организм беременной и роженицы резус-положительных эритроцитов плода, с 1961 г. применяется вакцинация анти-ЯИ (0)-иммуноглобулином в, которая остается золотым стандартом в профилактике ЯИ-иммунизации и, следовательно, заболеваемости ГБПН [10].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 1971 г. рекомендовала профилактическое введение 25 мкг (125 МЕ) анти-ЯИ (О)-иммуноглобулина в (анти-ЯИ (0) 1дв) на каждый 1,0 мл фетальных эритроцитов, либо на 2,0 мл цельной крови, попавших к матери от плода при трансплацентарном переходе. В 1998 г. это положение было утверждено Американской ассоциацией банков крови и Американским колледжем акушерства и гинекологии [11].
На практике препарат вводят беременным с резус-отрицательной принадлежностью крови без резус-иммунизации (без антител в крови) в 28-30 недель, и профилактическая доза, по данным большинства авторов, составляет 300 мкг (1500 МЕ). Всем резус-отрицательным не иммунизированным женщинам, родившим резус-положительных детей должна быть проведена и послеродовая профилактика резус-иммунизации этим же препаратом в той же дозе [11].
За рубежом положительным образом решается вопрос о проведении внеплановой (дополнительной) специфической профилактики ЯИ-иммунизации при появлении у женщин потенциально сенсибилизирующих событий. При этом 54-57% беременных женщин своевременно внутримышечно или внутривенно получают профилактическую дозу анти-ЯИ (0) 1дв, которая составляет от 250 до 600 МЕ (50-120 мкг) [11].
У женщин с привычным выкидышем беременность часто осложняется кровотечениями в I триместре беременности. В этой связи необходимым является введение препарата анти-ЯИ (О)-иммуноглобулина после подтверждения отсутствия в крови резус-антител и подтверждения развивающейся маточной беременности данными УЗИ: до 12 недель беременности доза составляет 125 мкг (625 МЕ) [12].
Корректировка дозы анти-ЯИ (О)-иммуноглобулина в осуществляется в зависимости от объема фето-мате-ринского кровотечения, установленного объективными методиками (тест Клейхауэра-Бетке, проточная цито-метрия). Особое внимание уделяется ведению беременных женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови после введения анти-ЯИ (О)-иммуноглобулина в в 28-30 недель гестации, с динамическим определением титра антирезус-антител и дифференциальной диагностикой «наведенных титров» и «невыявленных титров» плановой профилактики иммунизации. Незначительное
повышение титра антител с тенденцией к снижению свидетельствует о наличии «наведенных» титров. В таком случае в плановом порядке проводится профилактика резус-иммунизации в послеродовом периоде. Появление стабильно высокого уровня антирезус-антител после проведения профилактических мероприятий свидетельствует о невыявленной накануне постановки анти-Rh (й)-иммуноглобулина G иммунизации и исключает проведение послеродовой профилактики [13].
В национальных клинических рекомендациях 2017 г. «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода» указано на необходимость дополнительной антенатальной профилактики при следующих клинических ситуациях: «При отсутствии резус-изоиммунизации матери после проведения инвазивных диагностических и лечебных вмешательств во время беременности показана дополнительная антенатальная профилактика резус-изоиммунизации — введение в I триместре 625 МЕ (125 мкг), во II и III триместрах — 1250-1500 МЕ (250-300 мкг) анти-Rh (й)-иммуноглобулина. К данным клиническим ситуациям относятся биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция числа эмбрионов при многоплодии, повороты плода на головку при тазовом предлежании, состояния после перенесенной абдоминальной травмы во время беременности, акушерские кровотечения» [14].
Достижения преимплантационной генетической диагностики в программе ЭКО при гетерозиготном генотипе отца по резус-фактору (RhD+\RhD-) позволяют семьям, пережившим гибель плодов или новорожденных от гемолитической болезни плода, осуществить селективный отбор и перенос в полость матки эмбрионов с гомозиготным резус-отрицательным генотипом, что предотвращает возможность развития у них гемолитической болезни.
Важно отметить, что для системы здравоохранения затраты на осуществление профилактики резус-изоим-мунизации существенно меньше по сравнению с затратами на лечение гемолитической болезни плода и новорожденного [15, 16, 17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, анализ литературных данных подтверждает, что главными приоритетами при ведении пациенток с резус-изоиммунизацией являются профилактика риска сенсибилизации в соответствующих группах женщин, своевременное выявление и лечение гемолитической болезни плода для обеспечения возможности дальнейшего пролонгирования беременности. С профилактической целью рекомендовано введение анти-Rh Р)-иммуноглобулина в сроках 28-30 недель, после родов, а также при возникновении факторов риска, проведении инвазивных процедур во время беременности всем женщинам с резус-отрицательной принадлежностью крови. Проведение профилактики в сроки 28 недель и 34 недели беременности позволяет снизить сенсибилизацию до минимума, защищая от скрытых фе-то-материнских трансфузий.
Благодаря доступным перинатальным технологиям профилактика и лечение гемолитической болезни плода и новорожденного должны быть эффективны даже в странах с низким уровнем дохода.
www.akvarel2002.ru
АКУШЕРСТВО • ГИНЕКОЛОГИЯ
Ш1ННИ1
шч
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мищенко А. Н., Черватюк М. И. Иммуноконфликтная беременность: проблемы и перспективы // Аллея науки. 2018. Т. 1, № 3 (19). С. 443-447.
2. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Н. Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 887 с.
3. Избранные клинические рекомендации по неонатологии / Под ред. Е. Н. Байбариной, Д. Н. Дегтярева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 240 с.
4. Асадова М. И. Оптимизация методов профилактики, диагностики и лечения резус-сенсибилизации // Биология и интегративная медицина. 2018. № 11 (28). С. 15-19.
5. Прищепенко О. А., Потапова В. Е., Лысенко И. М. Патогенетические основы лечения гемолитической болезни новорожденного // Охрана материнства и детства. 2021. № 1 (37). С. 86-92.
6. Ветров В. В. Заболеваемость гемолитической болезнью новорожденных при резус-конфликте и ее профилактика // Проблемы женского здоровья. 2016. Т. 11. № 3. С. 52-63.
7. Исаханов М. А., Шарипова М. Г., Манабаева Г. К. Профилактика и неинвазивная диагностика гемолитической болезни плода // UNIVERSUM: медицина и фармакология. 2019. № 4 (59). С. 4-11.
8. Шаробаро В. Е. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (лекция) // Смоленский медицинский альманах. 2019. № 4. С. 69-78.
9. Куклина Л. В., Ожерельева М. А., Мещенкова Е. Ф. Профилактика резус-иммунизации у беременных с потенциально сенсибилизирующими событиями // Бюллетень медицинской науки. 2017. № 3 (7). С. 32-35.
10. Перцева Г. М. Иммунологический конфликт по резус-фактору во время беременности. Прошлое и настоящее // Главный врач Юга России. 2016. № 3 (50). С. 15-17.
11. Ветров В. В., Иванов Д. О. Этиопатогенез гемолитической болезни плода и новорожденного при резус-конфликте // Проблемы женского здоровья. 2016. Т. 11. № 4. С. 52-60.
12. Тетруашвили Н. К., Милушева А. К. Проведение профилактики резус-иммунизации у женщин после хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности // Медицинский совет. 2018. № 7. С. 84-86.
13. Кравченко Е. Н., Ожерельева М. А. Гемолитическая болезнь плода и новорожденных. Некоторые аспекты заболеваемости и профилактики резус-иммунизации при потенциально сенсибилизирующем событии // Мать и дитя в Кузбассе. 2016. № 3 (66). С. 34-38.
14. Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации (протокол). Письмо Минздрава от 18 мая 2017 г. № 15-4/10/2-3300.
15. Коноплянников А. Г. Профилактика резус-изоиммунизации // Opinion Leader. 2018. № 52. С. 19-22.
16. Uzokovich J. U. Immunological changes in a fetus with hemolytic disease during rhesus-immunization of the mother // European Journal of Molecular and Clinical Medicine. 2020. Vol. 7. I. 3. P. 1548-1558.
17. Cruz-Leal Y. Prevention of hemolytic disease of the fetus and newborn: what have we learned from animal models // Current Opinion in Hematology. 2017. Vol. 24. I. 6. P. 536-543.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Ермолова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2,
e-mail: rniiap.ermolova@gmail.com.
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2,
e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.
Косенко Людмила Борисовна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии № 2.
УДК: 618.14-002.2
ВОСПАЛЕНИЕ МАТКИ И РЕПРОДУКТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ _У ЖЕНЩИН_
Х. Р. Шахабова, Н. В. Палиева, Ю. А. Петров, В. В. Чернавский
Аннотация. Заболевания органов репродуктивной системы способствуют ее дисфункции и приводят к утрате фер-тильности и бесплодию. Хронический эндометрит является одним из тех заболеваний, которые служат причиной невынашивания — самопроизвольного прерывания беременности с момента зачатия до 37-й недели беременности. При хроническом эндометрите, как клинико-морфологическом синдроме, возникает большое количество вторичных структурных
и функциональных изменений вследствие перманентного прогрессирующего повреждения слизистой оболочки матки инфекционным агентом. Проблема хронического эндометрита все еще остается актуальной, поскольку лечебно-профилактические мероприятия относительно данного заболевания имеют низкую эффективность.
Ключевые слова: хронический эндометрит, репродуктивные потери, беременность, невынашивание беременности.
INFLAMMATION OF THE UTERUS AND REPRODUCTIVE DISORDERS IN WOMEN H. R. Shakhabova, N. V. Palieva, Yu. A. Petrov, V. V. Chernavsky
Annotation. Diseases of the organs of the reproductive system contribute to its dysfunction and lead to loss of fertility and infertility. Chronic endometritis is one of those diseases that cause miscarriage — spontaneous termination of pregnancy from the moment of conception to the 37th week of pregnancy. With chronic endometritis as a clinical and morphological syndrome a large number
of secondary structural and functional changes occur due to permanent progressive damage to the uterine mucosa by an infectious agent. The problem of chronic endometritis is still relevant, since therapeutic and preventive measures regarding this disease have low effectiveness. Reproductive function is one of the most important components of women's health.
Keywords: chronic endometritis, reproductive losses, pregnancy, miscarriage.
