CC BY
43
б5kuzmin.qxd 3/21/2006 1:06 РМ Раде 65
Профилактическое назначение низкомолекулярных гепаринов в предоперационном и послеоперационном периоде у больных при высокой ампутации нижних конечностей
В.В. Кузьмин, Н.А. Царегородцева, Л.Н. Юрченко
Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург
Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной инвалидизации и смертности взрослого населения в индустриально развитых странах. В основе их патогенеза у лиц пожилого возраста лежит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. В настоящее время не вызывает сомнения взаимосвязь атеросклероза и нарушений свертываемости крови: тромбоз является не только следствием атеросклероза, но и активным участником его развития и прогрессирования. Именно тромбозы, а не стенозы артерий служат главной причиной инфарктов миокарда и инсультов и являются главным фактором, ответственным за смертность при атеросклерозе. Нарушения свертываемости крови, в частности развитие гиперкоагуляции, играют существенную роль в прогрессировании атеросклеротического процесса и развитии его осложнений. У больных с распространенным атеросклерозом отмечено увеличение содержания фибриногена и фибринообразования, активация тромбоцитов и фибринолиза.
Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей составляют 3% среди болезней кровообращения, ежегодно регистрируемых в амбулаторных условиях, при этом около 80—90% приходится на долю облитерирующего ате-
росклероза нижних конечностей. Тромботические осложнения (острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии) являются одной из основных причин смерти у больных после реконструктивных операций на артериальных сосудах нижних конечностей, а также после высокой ампутации нижней конечности. Риск тромботических осложнений после реконструктивных операций на сосудах и операций на органах брюшной полости значительно снижается при профилактическом применении подкожных инъекций низкомолекулярного гепарина (НМГ) или постоянной внутривенной инфузии нефракционированного гепарина.
Целью работы стало изучение состояния системы гемостаза у больных с тяжелой формой атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей с исходом в гангрену и оценка эффективности профилактического назначения НМГ (Фракси-парина) в пред- и послеоперационном периодах.
Материал и методы
Проспективное рандомизированное контролируемое исследование проведено у 36 пациентов (30 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 52 до 86 лет (в среднем 67,6 ±
-------------------Лечебное дело 1.2006
л
Результаты исследований
±9,2 года) с критической ишемией нижних конечностей (КИНК). В связи с прогрессированием КИНК с исходом в гангрену больным была проведена операция ампутации нижней конечности на уровне бедра.
Больные были разделены на две группы по 18 человек, сопоставимые по тяжести состояния и сопутствующей патологии. В группе НМГ пациенты получали Фрак-сипарин в профилактической дозе 0,3 мл (2850 МЕ) подкожно накануне вечером перед операцией и ежедневно в послеоперационном периоде в течение 5—7 дней, в группе сравнения больные антикоагулянты не получали. В обеих группах больные в пред- и послеоперационном периоде получали метаболическую, антибактериальную, дезинтоксикационную инфузионную терапию, нестероидные противовоспалительные препараты и наркотические анальгетики. Группа контроля (госпитальный контроль) состояла из 25 человек в возрасте 67,8 ± 5,5 лет без клинических признаков хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей.
Для лабораторного контроля антикоа-гулянтной терапии в динамике изучали наиболее информативные показатели системы гемостаза, отражающие основные этапы свертывания. Исследование гемостаза проводили утром до операции, на 2-е и 5-е сутки послеоперационного периода. Функциональная активность тромбоцитов оценивалась с помощью гемолизат-агрега-ционного теста. Определение антитромбина III, фибриногена, тромбинового времени, активированного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ) и протром-бинового времени проводили клотинговым методом с использованием автоматического анализатора. Фибринолитическая активность исследовалась методом стимуляции лизиса эуглобулинов при активации каолином. Определение количества растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) проводилось ортофенантро-линовым тестом.
Лечебное дело 1.2006-------------------
Результаты и их обсуждение
Как видно из таблицы, у больных с КИНК (группа сравнения и группа НМГ) до начала операции наблюдается гиперкоагуляция с гиперфибриногенемией, что подтверждается достоверным снижением по сравнению с контрольной группой АЧТВ (на 15,1 и 10,6% соответственно) и увеличением уровня фибриногена (на 40,9 и 37%). Одновременно у больных с КИНК по сравнению с контрольной группой отмечено снижение фибринолитической активности крови с увеличением образования продуктов деградации фибрина. Это подтверждается увеличением времени эуглобулинового лизиса (на 54,7 и 60,8%) и увеличением в крови содержания циркулирующих РФМК (на 40,4 и 41,6%). Тромбиновое и протром-биновое время, протромбиновый индекс, количество тромбоцитов в крови и их индуцированная адгезия между обследованными группами достоверно не различались. Полученные лабораторные данные свидетельствуют о значительных нарушениях гемостаза с развитием хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) в стадии субкомпенсации у больных с тяжелой формой КИНК.
НМГ в большинстве случаев проявляют антитромботическую активность при достоверно меньшей по сравнению с нефрак-ционированным гепарином выраженности геморрагических осложнений и других нежелательных эффектов. Нами не было выявлено достоверных изменений коагуляционных параметров свертывающей, проти-восвертывающей и фибринолитической систем крови в динамике у пациентов, получающих профилактические дозы Фрак-сипарина (см. таблицу). Также во время исследования отсутствовали достоверные различия при сравнении параметров коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у групп пациентов, получавших и не получавших Фраксипарин. Отсутствие различий в изучавшихся коагуляционных тестах
65kuzmin.qxd 3/21/2006 1:06 PM Page 67
Показатели гемостаза у больных с КИНК и в контрольной группе
Больные с КИНК
Показатели К°шр°льная группа до операции группа группа сравнения НМГ 2-е сутки после операции группа группа сравнения НМГ 5-е сутки после операции группа группа сравнения НМГ
АЧТВ, с 39,8 і 2,9 33,8 і 3,2* 35,6 і 2,9* 33,4 і 2,9* 35,4 і 3,1* 34,3 і 2,8* 35,4 і 3,3*
Тромбиновое время, с 16,6 і 1,3 15,5 і 2,8 16,3 і 2,8 16,5 і 3,2 16,6 і 2,8 16,3 і 3,0 17,5 і 3,5
Протромбиновое время, с 13,4 і 1,3 13,6 і 1,4 13,9 і 1,4 14,0 і 1,3 13,9 і 1,8 13,5 і 1,3 14,0 і 1,2
Протромбиновый индекс, % 95,1 і 6,5 97,3 і 4,4 97,1 і 8,8 95,1 і 7,1 97,8 і 9,5 96,9 і 7,7 95,9 і 7,1
MHO, ед. 1,07 і 0,10 1,04 і 0,07 1,03 і 0,12 1,08 і 0,12 1,03 і 0,15 1,05 і 0,15 1,05 і 0,10
Время эуглобулино-вого лизиса, мин 23,3 і 11,9 50,9 і 14,2* 59,3 і 22,4* 56,5 і 11,9* 57,2 і 19,5* 61,9 і 22,7* 56,4 і 21,2*
Фибриноген, г 2,9 і 0,6 4,9 і 1,7* 4,6 і 1,5* 5,0 і 1,4* 4,3 і 1,2* 4,9 і 1,5* 4,4 і 1,1*
Антитромбин III, % 93,4 і 12,7 ,2 6, і ,7 2, 0 ,4 8, і ,6 5, 9 91,6 і 25,7 89,8 і 19,3 99,8 і 17,7 94,4 і 19,7
РФМК, мкг/мл 6,9 і 1,1 9,9 і 2,6* 10,1 і 2,2* 10,6 і 1,9* 10,0 і 2,2* 11,0 і 2,2* 10,4 і 2,4*
Число тромбоцитов, х109/л 174 і 25 167 і 41 181 і 39 194 і 36 170 і 40 192 і 41 172 і 34
Гемолизат-агрега- 16,7 ± 2,7 15,9 ± 2,2 16,2 ± 3,0 ционный тест, с * Различия с контрольной группой достоверны, p < 0,001. 17,0 і 2,2 16,1 і 2,7 16,9 і 3,7 16,0 і 2,8
объясняется фармакодинамикой Фракси-парина, который не обладает антитромби-новыми свойствами. Следует отметить, что антитромботический эффект НМГ долго связывали исключительно с ингибированием активированного фактора Х (анти-Ха-активностью), пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через антитромбин III. Остальные 70% активности НМГ опосредуются через другие эффекты: высвобождение ингибитора внешнего пути свертывания, взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибирование прокоагулянтного действия лейкоцитов, активацию фибринолиза, воздействие на эндотелий с высвобождением из антиаг-регантных субстанций (простациклин).
За время наблюдения в группе НМГ (Фраксипарина) отсутствовали послеопе-
рационные тромботические и геморрагические осложнения. В группе сравнения у 3 пациентов наблюдались тромботические осложнения: 2 случая ишемического инсульта (на 4-е и 7-е сутки) и тромбоэмболия легочной артерии (6-е сутки).
В обеих группах погибло по 2 пациента. Причиной летальных исходов в группе НМГ были послеоперационные инфекционные осложнения: послеоперационный анаэробный неклостридиальный сепсис (смерть на 4-е сутки) и вентилятор-ассоции-рованная пневмония (10-е сутки). В группе сравнения причиной летальных исходов были ишемический инсульт (смерть на 8-е сутки) и массивная тромбоэмболия легочной артерии (6-е сутки).
Во время исследования не было зафиксировано геморрагических осложнений как в
---------------------Лечебное дело 1.2006
-Л-
Результаты исследований
группе пациентов, не получавших прямых антикоагулянтов, так и в группе Фраксипа-рина. Однако на этапе отработки схемы профилактического назначения НМГ хирургами была отмечена повышенная кровоточивость в ране при ампутации конечности, когда прямые антикоагулянты назначали за 2 ч до операции. Поэтому во время исследования профилактическую дозу НМГ стали назначать за 10—12 ч до операции.
Хотя лабораторные гемостазиологичес-кие параметры у больных с КИНК значительно не различались между группой НМГ и группой сравнения, следует обратить внимание на высокую частоту тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у пациентов, которым не назначались антикоагулянты, и отсутствие таких осложнений в группе, получавшей профилактические дозы Фраксипарина. На 5-е сутки после операции нормализации в системе свертывания крови не наблюдалось, так как сохранялись укороченные АЧТВ и время лизиса сгустка, высокие концентрации фибриногена и РФМК в крови. Это создавало условия для развития тромботических осложнений даже при относительно стабильном течении послеоперационного периода. Поэтому важным остается вопрос о длительности назначения профилактической дозы прямых антикоагулянтов, а также возможности дальнейшего использования непрямых антикоагулянтов для коррекции гемостаза у этих больных в позднем послеоперационном периоде в стационаре и амбулаторно.
Таким образом, применение антикоагу-лянтной терапии у пациентов с тяжелой формой ишемии нижних конечностей, протекающей на фоне хронического ДВС-син-дрома в стадии субкомпенсации, позволяет предупредить тромботические и тромбоэмболические осложнения и тем самым сни-
зить заболеваемость и летальность в раннем послеоперационном периоде.
Рекомендуемая литература
Береснев A^., Сипливый ВА., Губский K.A. Осложнения и летальность после ампутации конечности по поводу атеросклеротической гангрены // ^ин^еская хирургия. 1987. № 7. С. 13-15.
Гавриленко A^., Скрылев С.И. Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей при поражениях артерий бедренно-подколенно-берцового сегмента // Хирургия. 2004. № 8. С. 22-26. ^хан Е.П., Пинчук О.В. Диагностика и лечение хронической критической ишемии нижних конечностей // Военно-медицинский журн. 1995. № 10. С. 24-27.
^шкин В.М., Стойко Ю.М. Стратегия и тактика консервативной терапии больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей // Aнгиология и сосудистая хирургия. 2005. Т 11. № 1. С. 132-135.
Kрашутcкий В.В. ДВС-синдром в клинической практике // ^ин^еская медицина. 1998. № 3. С. 8-14.
Овечкин АМ., Люосев С.В. Тромбоэмболические осложнения в интенсивной терапии и хирургии: способы решения проблемы. Ara-литический обзор // Aнеcтезиология и реаниматология. 2004. № 1. С. 74-78.
Савельев В.С., &шкин В.М., ^ралкин АВ. и др. ^оттеская ишемия нижних конечностей: определения понятия и гемодина-мическая характеристика // Aнгиология и сосудистая хирургия. 1996. № 3. С. 84-90. Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе / Под ред. Чазова Е.И., Смирнова В.^ М., 1983. Чазов Е.И. Взгляд из прошлого в будущее // Тер.
архив. 2004. Т. 76. № 6. С. 8-15.
Cuillot F. Atherothrombosis as a marker for disseminated atherosclerosis and a predictor of further ischemic events // Eur. Heart J. 1999. № 1. Р. 14-26.
Mydre H., Witso E. What is the clot critical limb ischemia? // J. Critical Ischemia. 1995. V. 5. № 2. P. 83-87.
