CC BY
34
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОКОАГУЛЯЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Дрожжин Е.В.1, Кательницкий И.И.2, Никитина Ю.В.3, Зорькин А.А.1, УДК: 616.718-005.4:616.379-008.64:615.38
Мазайшвили К.В.1
1 БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет», Сургут
2 ФГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону
3 Сургутская городская клиническая больница, Сургут
Резюме
Лечение больных с критической ишемией является актуальными вопросом современной сосудистой хирургии в связи с неудовлетворительными результатами лечения. При сочетании критической ишемии и сахарного диабета в течение года у 40-50% больных выполняются ампутации с вероятностью летального исхода 20-25%. В статье рассмотрены результаты исследования системы гемостаза у 233 больных при критической ишемии в сочетании с сахарным диабетом и без него. При критической ишемии отмечено повышение уровня фибриногена, Д-димера, растворимых фибринмономерных комплексов, активности РАН, снижение активности протеина S и тромбомодулина (р<0,05). В группах с сахарным диабетом и без него различия активности РАН и протеина S не были статистически значимы. При критической ишемии нарушения в системе гемостаза соответствуют тромбофилии с недостаточностью активности естественных антикоагулянтов и снижением активности фибринолиза. Сахарный диабет оказывает потенцирующее влияние на лабораторные признаки тромбофилии.
Ключевые слова: облитерирующие заболевания нижних конечностей, критическая ишемия нижних конечностей, система гемостаза при критической ишемии, гемокоагуляция, атеротромбоз, сахарный диабет.
PECULIARITIES OF HEMOCOAGULATIVE DISORDERS IN PATIENTS WITH A SYNDROME OF CRITICAL LIMB ISCHEMIA IN COMBINATION WITH DIABETES MELLITUS
Drozzhin Ev.V., Katelnitskiy I.I., Nikitina J.V., Zorkin A.A., Mazaishvili K.V.
Treatment of patients with critical ischemia is an urgent issue of modern vascular surgery in connection with unsatisfactory results of treatment. When combined with critical ischemia and diabetes mellitus during the year, 40-50% of patients undergo amputations with a mortality rate of 20-25%. In the article the results of investigation of hemostasis system in 233 patients with critical ischemia in combination with diabetes mellitus and without it are considered. In critical ischemia, an increase in the level of fibrinogen, D-dimer, soluble fibrin monomer complexes, PAI-I activity, decreased activity of protein S and thrombomodulin (p <0.05) was noted. In groups with and without diabetes mellitus, the differences in the activity of PAI-I and protein S were not statistically significant. In critical ischemia, disorders in the hemostasis system correspond to thrombophilia with a deficiency in the activity of natural anticoagulants and a decrease in fibrinolysis activity. Diabetes mellitus has a potentiating effect on laboratory signs of thrombophilia.
Keywords: оbliterating diseases of the lower limbs, critical limb ischemia, hemostasis system in critical ischemia, hemocoagulation, atherothrombosis, diabetes mellitus.
Одной из приоритетных задач здравоохранения является эффективная профилактика и лечение болезней системы кровообращения, прежде всего различных форм атеросклеротического поражения сосудистого русла. Распространенность в популяции облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ОЗАНК) оценивается от 2-3% в мире до 7% в России [5; 20]. Про-грессирование патологии сопровождается неизбежным нарастанием степени ишемии конечности, вплоть до развития критической ишемии (КИ), для которой характерен неблагоприятный прогноз, как в отношении качества жизни, так и в отношении выживаемости, особенно у больных с сахарным диабетом (СД) [6]. Так, развитие КИ на фоне СД сопровождается риском утраты конечности 40-50% и летального исхода 20-25% уже в течение 1 года после установления диагноза [13]. По многочисленным отечественным и зарубежным литературным данным даже своевременное выполнение высокотехнологичных реваскуляризирующих вмешательств существенно не меняет ситуацию: более 60% пациентов в ранние сроки подвергаются «большим» ампутациям, а рецидив КИ в течение первого года после реваскуляризации развивается у 80-90% пациентов, что во многом связано с развитием тромбозов зон реконструкции и реокклюзией [2; 4; 7; 14;
22]. Несмотря на существенные успехи в лечении больных с КИ, связанные прежде всего с совершенствованием технологий реваскуляризации, широким внедрением эн-доваскулярных и гибридных хирургических технологий, проблема улучшения результатов лечения этой патологии продолжает оставаться актуальной [19].
Неудовлетворенность результатами реваскуляри-зирующих вмешательств при ОЗАНК и КИ привело к активному обсуждению роли фоновой патологии в развитии послеоперационных тромботических осложнений, прежде всего нарушений в системе гемостаза, обозначенных термином «тромбофилия». Установлено, что артериальные тромбозы возникают преимущественно в результате гемореологических, сосудисто-тромбоцитар-ных и метаболических (атеросклероз, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия) нарушений, а венозные являются следствием преимущественно дефицита основных естественных антикоагулянтов: антитромбина III (АТШ), протеинов С и S (РС, PS), антифосфолипидный синдром характеризуется мультифокальным тромботическим поражением [1; 8]. Наряду с действием основных естественных антикоагулянтов активно обсуждается роль в регуляции системы гемостаза гликопротеина тромбомо-дулина (ТМН). С учетом того, что ТМН обладает двумя
антикоагулянтными функциями: стимулирует тромбин-зависимую активацию протеина С и непосредственно ингибирует прокоагулянтную активность тромбина, его дефицит может неблагоприятно влиять на равновесие в системе гемостаза и способствовать развитию тромботических осложнений, в т.ч. после выполнения реваскуляризации. В этой связи остается актуальным вопрос оптимального выбора схемы антитромботической профилактики и терапии, в т.ч при наличии фонового сахарного диабета [9; 10; 11], что требует детального изучения и мониторинга изменений в плазменном звене гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической системах [3; 14].
Цель исследования
Оценить изменения в параметрах различных звеньев системы гемостаза при выполнении артериальных реваскуляризаций у больных с ОЗАНК и КИ с фоновым сахарным диабетом и без него.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе отделении сосудистой хирургии БУ «Сургутская городская клиническая больница» и клинике госпитальной хирургии ФГБОУ ВО «Ростовский Государственный медицинский университет» Минздрава России в период 2009-2017 гг. и было проспективным, проведенным по единому протоколу. Критериям включения отвечали 318 пациентов с ОЗАНК атеросклеротической природы. Наличие ОЗАНК подтверждалось методами традиционной ангиографии и мультиспиральной КТ-ангиографии в сочетании с методом УЗДГ с ЦДК, которым оценивали гемодинамическую значимость нарушений кровотока. Степень ишемии конечности оценивали согласно классификации А.В. По-кровского-Фонтейна. Во всех случаях были выполнены реваскуляризирующие вмешательства на различных сегментах конечностей, в том числе многоэтажные сосудистые реконструкции. В ряде случаев они сочетались с выполнением санационных этапных некрэктомий и «малых» ампутаций. Критериями исключения были наличие документированной клинически значимой коагулопатии, факт применения пероральных и парентеральных антикоагулянтов различного механизма действия в течение 2 недель перед госпитализацией, а также признаков активного неспецифического артериита. Кроме того, из исследования были исключены пациенты, у которых попытка проведения реваскуляризации оказалась неудачной. Неблагоприятным результатом артериальной реваскуляризации у больных с КИ считали развитие полиорганной недостаточности (ПОН) с летальным исходом, прогрессирование ишемических проявлений с последующим выполнением вынужденной ранней высокой ампутации конечности до выписки из стационара.
В зависимости от характера фоновой патологии больные были разделены на две группы: 1 группа - больные с КИ с фоновым СД, 115 человек (основная); 2 группа
- больные с КИ без СД, 118 человек (сравнения). Группы были сопоставимы по основным эпидемиологическим и клиническим параметрам: полу, возрасту, причинам ОЗАНК, сопутствующей патологии (кроме СД), объемам реваскуляризации. Всего исследования системы гемостаза проведены у 233 человек. Контрольная группа (30 человек) включала лиц с ОЗАНК 1-2 ст. ишемии.
Коагуляционное звено гемостаза оценивали по параметрам: протромбиновое время по Квику (ПТ); международное нормализованное отношение (МНО); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); тромбиновое время (ТВ), фибриноген. Антикоагулянтное звено гемостаза оценивали по параметрам: тромбомо-дулин (ТМН), антитромбин III (ATIII); протеин C(PC); протеин S(PS). Ингибиторы фибринолиза оценивали по параметрам: ингибитор тканевого активатора плазми-ногена (PAI-1); плазмин-а2-антиплазмин (РАР); активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI). Дополнительно определяли концентрацию Д-димера и растворимых фибринмомномерных комплексов (РФМК), как показателей активации системы гемокоагуляции.
Для исследования применялись анализатор для исследования системы гемостаза: «СА-500» и комплект оборудования для исследований методом ИФА(«Sys-mex», Япония). Кровь забирали из локтевой вены натощак в вакуумные одноразовые пробирки с 3,8% цитратом натрия. Условия взятия, транспортировки, первичной обработки образцов проводились в соответствии с ГОСТ Р 53079.4-2008 «Обеспечение качества клинических лабораторных исследований». Исследование параметров гемостаза оценивали до лечения и после проведенной консервативной терапии.
Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 с учетом характера распределения показателей. При нормальном распределении для оценки значимости различий применяли t-критерий Стьюдента, при других формах распределения признака использовали непараметрический критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался за 0,05.
Результаты и их обсуждение
Для пациентов с КИ в сравнении с контрольной группой было отмечено статистически значимое повышение уровня фибриногена 4,9±0,26 г/л и 3,1±0,51 г/л (р<0,03), PAI-I 58,4±5,45 нг/мл и 43,8±7,11 нг/мл (p<0,05), снижение содержания PS 71,2±13,8% и 93±6,7% (p<0,05), ТМН 0,9±0,05 нг/мл и 2,37±0,11 нг/мл (p<0,01). Отмечено статистически значимое повышение содержания Д-димера до 3,88±1,62 мг/дл и РФМК до 4,1±1,93 мг/дл у больных с КИ против соответственно 1,23±1,01 мг/дл и 1,14±0,86 мг/дл (p<0,05). Таким образом, при КИ отмечается состояние тромбофилии, связанное с повышением уровня фибриногена, недостаточностью активности естественных антикоагулянтов PS и ТМН, а также сниже-
нием фибринолитической активности за счет повышения активности PAI-I на фоне существенного увеличения концентрации продуктов деградации фибрина.
Исследование основных параметров системы гемостаза в зависимости от фоновой патологии (СД) представлено в таблице 1.
Особенностью нарушений в системе гемостаза у больных с сочетанием КИ и СД были статистически значимо более выраженные отклонения показателей, характеризующих тромбофилическое состояние у пациентов с КИ в целом: повышение уровня фибриногена, Д-димера и РФМК, снижение концентрации ТМН. Содержание PAI-I в группе пациентов с КИ на фоне СД было выше, а содержание PS - ниже, чем в группе с КИ без СД, однако эти различия не были статистически значимы. В целом это может быть обусловлено более выраженными ишемическими нарушениями в конечности за счет сочетания макро- и микроангиопатии, а также более значимыми воспалительно-некротическими изменениями, характерными для «инфицированной диабетической стопы», что сопровождается пролонгированными во времени процессами фибринации-дефибринации тканей и коагулопатии потребления.
Полученные нами данные в целом согласуются с проведенными ранее исследованиями, хотя специально коагуляционные показатели у больных с КИ на фоне СД не изучались. Так, J.K. Park et al., анализируя состояние системы гемостаза у больных с КИ отметили прямую зависимость прогрессирования некротических изменений в конечности от повышения уровня волчаночного антикоагулянта и снижения концентрации протеинов C и S [21]. Существенный дисбаланс фибринолитиче-ского потенциала при КИ с повышением концентрации PAI-I отмечен в работе P. Chandy et al., при этом проде-
Табл. 1. Показатели системы гемостаза у больных КИ при наличии и отсутствии фонового СД
Показатели Реф. значения Группа 1 Группа 2 Р<
М ±m М ±m
ПТ, % 70-130 107,9 11,6 105,6 12,11
АЧТВ, сек. 26-40 37,1 4,11 38,4 3,24
ТВ, сек. 14-21 18,4 1,01 18,1 0,94
МНО, у.е. 0,8-1,3 1,02 0,02 1,01 0,02
Фибриноген, г/л 2-3,9 5,1 0,2 4,4 0,3 0,05
ТМН, нг/мл 2,39-7,9 0,84 0,04 0,95 0,06 0,05
ATIII, % 75-125 90,4 10,8 92,2 14,9
PC, % 70-140 100,8 14,4 101,3 16,8
PS, % 59-118 70,3 12,9 72,2 14,8
PAI-I, нг/мл 7,0-43,0 60,4 9,7 56,4 11,2
PAP, нг/мл 0-514,0 60,9 6,1 61,2 6,41
TAFI, % 40,0-250,0 100,7 3,2 101,1 3,8
Д-димер, мг/дл <3,0 5,07 1,11 2,69 1,21 0,05
РФМК, мг/дл <4,0 4,3 1,67 3,75 2,12 0,05
монстрирована нормализация этого показателя в случае успешного терапевтического ангиогенеза [12]. Кроме того, после реваскуляризации регистрируется повышенное содержание комплекса тромбин-антитромбин [15], тканевого фактора и фибриногена [15; 17], что ассоциируется с развитием ранних тромбозов зон реконструкции и формированием рестенозов. Повышение Д-димера свидетельствует о гиперкоагуляции и является предиктором прогрессирования ОЗАНК и риска развития тромботических осложнений в период до 4 лет от диагностики [16]. Вместе с тем, некоторые авторы отмечают недостаточный уровень разработанности вопроса нарушений системы гемостаза при выполнении реваску-ляризирующих вмешательств, что требует проведения дальнейших исследований [23] а любые новые данные могут стать обоснованием применения индивидуализированной профилактики тромботических осложнений при выполнении реваскуляризирующих вмешательств у больных с КИ [18].
Выводы
1. У больных с КИ отмечается нарушения в системе гемостаза, характерные для тромбофилии: статистически значимые повышение уровня фибриногена, недостаточность активности естественных антикоагулянтов PS и ТМН, снижение фибринолитической активности.
2. Маркерами тромбофилии при КИ могут быть показатели Д-димера и РФМК.
3. Сахарный диабет у больных КИ оказывает потенцирующее влияние на лабораторные признаки тромбо-филии, кроме показателей PAI-I и PS.
4. Полученные данные могут быть использованы для разработки целенаправленной, в том числе таргетной коррекции нарушений системы гемостаза для улучшения результатов реваскуляризации конечности у больных с КИ.
Литература
1. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза./ З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.
2. Бокерия, Л.А. Актуальные проблемы хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей — пути решения (состояние проблемы). / Л.А. Бокерия, М.Б. Темрезов, В.И. Коваленко, М.Х. Борсов, Р.С. Булгаров, И.Н. Альбориев. //Анналы хирургии. - 2011. - № 1. - С. 5-9.
3. Дрожжин, Е.В. Динамика изменений в фибринолитической системе гемостаза у больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей. / Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина, О.Н. Сидоркина, Д.А. Федоров //Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 6. - С. 194-194.
4. Затевахин, И.И. Отдаленные результаты открытых и эндоваскулярных операций в коррекции окклюзионно-стенотических поражений артерий бедренно-подколенного сегмента. / И.И. Затевахин, В.Н. Шиповский, В.Н. Золкин, И.Ю. Богомазов, Ш.Р. Джуракулов. //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011.
- Т.17. - № 3. - С. 59-62.
5. Зудин, А.М. Эпидемиолгические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей. / А.М. Зудин, М.А. Засорина, М.А. Орлова //Хирургия.
- 2014. - № 10. - С. 91-95.
6. Коваленко, В.И. Факторы риска тромботических осложнений у больных с критической ишемией нижних конечностей. / В.И. Коваленко, М.Б. Темрезов, Л.Г. Климович, М.Х. Борсов.//РМЖ. - 2012.
- № 1. - С. 34-37.
7. Кошкин, В.М. Стратегия и тактика консервативной терапии больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей./ В.М. Кошкин, Ю.М. Стойко.//Ангиология и сосудистая хирургия. - 2005. - Т.11.
- № 1. - С.132-136.
8. Морозов, Ю.А. Антитромбин III и эффективность традиционной антитромбо-тической терапии. /Ю.А. Морозов. // Тромбоз. Гемостаз. Реология. - 2012.
- № 4. - С. 28-32.
9. Петухов, Е.Б. Гемореологические проблемы при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. / Е.Б. Петухов, М.Р. Кузнецов, А.И. Фе-дин, А.О. Вирганский, В.Ф. Кузнецова, К.В. Комов, С.А. Тепляков, Е.А. Холопова, А.В. Сизарев, О.П. Лисенков, Т.М. Ибрагимов. //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т.15. - №2. - С.13-18.
10. Покровский, А.В. Интраоперационное применение низкомолекулярных гепаринов при реконструктивных сосудистых операциях. / А.В. Покровский, В.С. Демидова, М.И. Титова, В.Н. Гонтаренко, Е.А. Бурцева. //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т.14. - №3. - С. 11-17.
11. Швальб, П.Г. Консервативное лечение заболеваний периферических сосудов. / Под ред. П.Г. Швальба, Д.Р. Ракиты. - Рязань: Полиграф, комбинат «Тигель». 2008. 91 с.
12. Chudy, P. Therapeutic angiogenesis improves fibrinolytic imbalance in patients with critical limb ischemia. / P. Chudy, D. Chuda, J. Ivankova, I. Sinak, R. Talapkova, J. Stasko, P. Kubisz. //Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2014. - Vol. 25(2).
- P. 156-160.
13. Elsayed, S. Critical limb ischemia. / S. Elsayed, L.C. Clavijo.//Cardiol. Clin.
- 2015. - Vol. 33 (1). - P. 37-47.
14. Hess, C.N. A Structured Review of Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease With a Focus on Revascularization: A TASC (InterSociety Consensus for the Management of Peripheral Artery Disease) Initiative. / C.N. Hess, L. Norgren, G.M. Ansel, W.H. Capell, J.P. Fletcher, F.GR. Fowkes, A. Gottsater, K. Hitos, M.R. Jaff, J. Nordanstig, W.R. Hiatt.//Circulation. - 2017. - Vol. 135 (25). - P. 2534-2555.
15. K^sik, J.J. The changes of plasma thrombin-antithrombin complex in the patients with peripheral arterial disease undergoing surgical revascularization. / J.J. K^sik, J. Wronski, M. Feldo, P. Terlecki, T. Zubilewicz.// Pol. Przegl. Chir. - 2013. - Vol. 85 (11). - P. 638-643.
16. Kleinegris, M.C. D-dimer as a marker for cardiovascular and arterial thrombotic events in patients with peripheral arterial disease. A systematic review. / M.C. Kleinegris, H. Cate ten, A.J. Cate-Hoek ten.//Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 110 (2).
- P.233-243.
17. Kotschy, D. Tissue factor and other hemostatic parameters in patients with advanced peripheral artery disease after endovascular revascularization - search for hemostatic factors which indicate restenosis./ D. Kotschy, M. Kotschy, P. Socha, L. Maslowski, J. Kwapisz, N. Zuk, J. Dubis, M. Karczewski, W. Witkiewicz. // Adv. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 24 (1). - P. 93-98.
18. Luscher, T.F. Individualized antithrombotic therapy./ T.F. Luscher, J. Steffel.//Ha-mostaseologie. - 2016. - Vol. 36 (1). - P. 26-32.
19. Miyahara, T. Long-term results of treatment for critical limb ischemia. / T. Miyaha-ra, M. Suhara, Y. Nemoto, T. Shirasu, M. Haga, Y. Mochizuki, et al.//Ann. Vasc. Dis.
- 2015. - Vol. 8. - P. 192-197.
20. Nehler, M.R. Epidemiology of peripheral arterial disease and critical limb ischemia in an insured national population. / M.R. Nehler, S. Duval, L. Diao, B.H. Annex, W.R. Hiatt, K. Rogers, et al.//J. Vasc. Surg. - 2014. - Vol. 60. - P. 686-695.
21. Park, J.K. Aging, hypercoagulability, and leg necrosis in critical limb ischemia./ J.K. Park, D.S. Bae, Y.H. Kim, K.J. Shin. // Ann.Vasc.Surg. - 2015. - Vol. 29(2).
- P. 227-236.
22. Pua, U. Angioplasty in Critical Limb Ischaemia: One-year Limb Salvage Results. / U. Pua, D.E. Wong.//Ann. Acad. Med. Singapore. - 2008. Vol. 37 (3). - P. 224-226.
23. Rayt, H.S. Coagulation, Fibrinolysis, and Platelet Activation Following Open Surgical or Percutaneous Angioplasty Revascularization for Symptomatic Lower Limb Chronic Ischemia. / H.S. Rayt, L. Merker, R.S. Davies.//Vasc. Endovascular Surg.
- 2016. - Vol. 50 (3). - P. 193-201.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
e-mail: az_99@mail.ru
