CC BY
10кардиология
61
могут рассматриваться в качестве ключевых и в значительной степени объяснять успех в профилактике ССО при устранении СОАС. Однако это должно стать предметом дополнительных исследований.
Литература
1. Young T, Palta M, Dempsey J et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N EnglJ Med 1993; 328:1230-35.
2. Virend K, Somers M et al. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease. Expert consensus document.JAm Coll Cardiol 2008;52:686-717.
3. Peppard P et al. Longitudinal study of moderate weight change and sleep disordered breathingJAMA 2000; 282:3015-21.
4. He J, Kryger M, Zorick F et al. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chest1988; 94:9-14.
5. Wright JJohns R, Watt I et al. Health effects of obstructive sleep apnoea and the effectiveness of continuous positive airways pressure: a systematic review of the research evidence. BMJ 1997; 314:851-60.
6. Pecker Y, Hedner J, Norum J et al. Increased incidence of cardiovascular disease in middle-aged men with obstructive sleep apnea: a 7 year follow-up. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:159-65.
7- Lavie P, Lavie L, Herer P. All-cause mortality in males with sleep apnoea syndrome: declining mortality rates with age. Eur RespirJ 2005; 25: 514-20.
8. Naresh M, Punjabi, et al. Sleep-Disordered Breathing and Mortality: A Prospective Cohort Study. PLoS Medicine www.plosmedicine.org. 2009; 6 (8): e1000132.
9. Marin J, Carrizo S, Vicente E, Agusti A Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046-53.
10. Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Синдром обструктивного апноэ сна и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения. Кардиология. 2002; 11: 86-92.
11. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Roseic E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document.JHypertens 2009; 27: 2121-58.
12. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Прил. 2). Кардио-васкул. тер. и профилак. 2008; 7 (6).
13. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R et al. Aortic stiffness as an independent predictor of all-cause mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37: 1236-41.
14. Roman J, Devereux B, Kizer R at al Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study. Hypertension 2007; 50: 197-203.
15. Weber T, Auer J, O'Rourke M et al. Arterial stiffness, wave reflections and risk of coronary artery disease. Circulation2003; 109:184-89.
16. Kohler M, Craig S, Nicolli D et al. Endothelial Function and Arterial Stiffness in Minimally Symptomatic Obstructive Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:984-88.
17. Jelic S, Bartels M, Mateika J et al. Arterial Stiffness Increases During Obstructive Sleep Apneas. Sleep 2002; 25(8): 15-20.
18. Phillips C, Hedner J, Berend N et al. Diurnal and obstructive sleep apnea influences on arterial stiffness and central blood pressure in men. Sleep 2005; 28(5): 604-99.
19. Laurent S, Cockroft J et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur HeartJ2006; 27: 2588-05.
20. Рогоза АН., Ощепкова ЕВ., Цагареишвили ЕВ., Гориева ШБ. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертен-зивной терапии.Пособие для врачей.М., 2007; c. 27.
21. Nichols W, O'Rourke M. McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 5th edition. London: Hodder Arnold, 2005.
22. Kiely J, McNicholas W. Cardiovascular risc factors in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur RespirJ 2000; 16:128-33.
23. Laurent, Cokroft. Central aortic blood pressure. Elsevier 2008.
24. Nagahama H, Soejima M, Uenomachi H et al. Pulse Wave Velocity as an Indicator of Atherosclerosis in Obstructive Sleep Apnea Syndrome Patients. Intern Med 2004; 43: 188-88.
25. Luciano F, Drager, Luiz A et al. Obstructive Sleep Apnea, Hypertension and Their Interaction on Arterial Stiffness and Heart Remodeling. Chest 2007; 13: 1379-86.
26. The CAFE Investigators, for the ASCOT Investigators, CAFE Steering Committee and Writing Committee, et al. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Centra Aortic Pressure and Clinical Outcomes: Principal Results of the CAFE Study. Circulation 2006; 113(9): 1213-21.
27. Weber T, O'Rourke M, Ammer M et al. Arterial Stiffness and Arterial Wave Reflections Are Associated With Systolic and Diastolic Function in Patients With Normal Ejection Fraction.AmJHypertens 2008; 21:1194-202.
28. Mitchell G, Parise H, Benjamin E et al. Changes in Arterial Stiffness and Wave Reflection With Advancing Age in Healthy Men and Women The Framingham Heart Study Hypertension 2004; 43:1239-45.
29. Mahmud A, Feely J. Acute effect of caffeine on arterial stiffness and aortic pressure waveform. Hypertension. 2001; 38:227-31.
30. Safar M, O'Rourke M. Arterial Stiffness in Hypertension. Handbook of Hypertension
Edinburgh: Elsevier, 2006; p. 23.
31. Guerin A Blacherf, Pannier B et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103:987-92.
32. O'RourkeM, Hashimotof. Mechanical Factors in Arterial A^ing A Clinical Perspective. J Am Coll Cardiol2007; 50:1-13.
33. Phillips C, Yee B, Yang Q et al. Effects of CPAP treatment and withdrawal in patients with obstructive sleep apnea on arterial stiffness and central bloodpressure. Chest; Pre-published oriine March 17,2008; DOI 10.1378/chest.07-3121.
34. Bazzano L, Khan Z, Reynolds K, HeJ. Effect of treatment with nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50: 417-23.
35. Maki-Petaja K, Booth A, Hall F et al. Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. fAm Coll Cardiol 2007;50 (9): 852-58.
36. American Thoracic Society (2008, October 27). Even Mid Sleep Apnea Increases Cardiovascular Risk. ScienceDaily. Retrieved Decembe 16, 2009, wwwsciencedailycomreleas-es/2008/10/081024084212htm
37. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness. Hypertension 2005; 45:1055-55.
38. Милягин В.А., Милягина И.В., Греков М.В. и др. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. Функц. диагност. 2004; 1:33-9.
39. Tropeano A, Boutouryie P, Pannier B et al. Brachialpressure- independed reduction in carotid stiffness after long- term angiotensin- converting inhibition in diabetic hypertensives . Hypertension 2006; 48: 80-6.
Профиль провоспалительных маркеров у пациентов с различными формами легочной гипертензии
С.Н.Наконечников, К.А.Зыков, Т.В.Мартынюк, В.П.Масенко, А.В.Рвачева, Л.Г.Ратова, О.О.Матвиенко, Ю.А.Андреева, И.Е.Чазова
НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, РКНПК Минздравсоцразвития, Москва
Резюме
Накоплены экспериментальные и клинические данные об участии воспалительных факторов в патогенезе легочной гипертензии (ЯГ), при этом необходимы сравнительные исследования воспалительных механизмов развития заболевания у больных с различными формами ЯГ.
Цель данного исследования - определение профиля провоспалительных цитокинов у пациентов с различными формами ЯГ. Материалы и методы. В исследование включен 51 пациент, из них с идиопатической ЯГ (ИЛГ) - 16 больных, с системной склеродермией (СС) - 12 больных, с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) - 11 больных, с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЯА) - 12 больных. Определяли: высокочувствительный С-реактивнй белок (вчСРБ), интерлейкины (ИЛ)-1, -6, -8, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и зСВ40Ь.
Результаты. Уровень вчСРБ был выше (р<0,05) в группе ХОБЛ по сравнению с группами ИЛГ и ТЭЯА. В группе ИЛГ ИЛ-1р выше (2,2+0,6 пкг/мл); (р<0,05), чем при СС (1,1+0,2 пкг/мл) и ТЭЯА (0,9+0$ пкг/мл). ПовышенИЛ-6 (3,7+0,7 пкг/мл)у пациентов с СС. ИЛ-8 и 8СВ40Ь в различных группах достоверно не различались. ФНО-а у пациентов с ИЛГ более высокий (р<0,05; 2,0+0,2 пкг/мл) по отношению к группам ХОБЛ (1,2+0,1 пкг/мл) и ТЭЯА (1,2+0,1 пкг/мл). У 25% пациентов с ИЛГ уровень фракталкина составлял от 0,3 до 60 нг/мл, в других группах значения попадали в данный диапазон лишь у 8,3-9,0% пациентов.
Заключение. В патогенезе ЯГ важная роль отводится воспалительным механизмам, при этом характеристики воспалительного процесса при ИЛГ отличаются от таковых при ассоциированных формахЯГ (увеличение уровня ИЯ-1ри ФНО-апри ИЛГ; ИЛ-6 при СС и СРБ при ХОБЛ, тенденция к увеличению уровня фракталкина при ИЛГ), что можно использовать с целью дифференциальной диагностики.
Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, лечение, воспаление, фенотип, хроническая обструктивная болезнь легких, тромбоэмболия легочной артерии, системная склеродермия, интерлейкин, фракталкин.
The proinflammatory markers pattern of patients with different forms of pulmonary hypertension
SNNakonechnikov, KAZykov, TVMartinuk, VPMasenko, AVRvatcheva, L.GRatova, O.OMatvienko, YAAndreeva, IE.Chazova
Abstract
Experimental and clinical data of inflammatory factors participation in the pulmonary hypertension (PH) pathogenesis are cumulated. Comparative investigations of these inflammatory mechanisms of different forms of PH are needed.
The aim of this study was the evaluation of proinflammatory markers pattern of patients with different forms of PH.
Material and methods. 51 patients with PH were enrolled in clinical study (with idiopathic PH (IPH) - 16 patients, with systemic scleroderma (SS) - 12 patients, with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) - 11 patients, with pulmonary thromboembolism (PT) - 12 patients. High sensitivity C-reactiveprotein (hsCRP), interleukin (IL)-1, -6, -8, TNF-a andsCD40L were evaluated.
Results: the hsCRP level was higher (p<0,05) in the COPD group then in the IPH and PT groups. In the group of IPH patients the IL-1fi was higher (2,2+0,6 pkg/ml; p<0,05), than in the SS (1,1+0,2 pkg/ml) and PT (0,9+0,3 pkg/ml) patients. The IL-6 (3,7+0,7 pkg/ml) was higher in patients with SS. The IL-8 and sCD40L in all groups were comparable. The TNF-ain patients with IPH was higher (p<0,05) (2,0+0,2 pkg/ml) than in COPD (1,2+0,1 pkg/ml) and PT (1,2+0,1 pkg/ml) groups. 25% of patients with IPH had the level offractalkinefrom 0.3 to 60 ng/ml, in other groups it was in the given range only in 8,3-9,0% of patients.
Conclusion. Inflammatory mechanisms play important role in pathogenesis of PH. Characteristics of inflammatory process in IPH differ from those in associated PH forms (higher level IL-1fi and the TNF-a in IPH; IL-6 in SS and hsCRP in COPD, tendency to increase the level of fractalkine in IPH) which makes it possible to use these markers for the purposes of differential diagnostics.
Key words: idiopathic pulmonary hypertension, pathogenesis, treatment, inflammation, phenotype, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary thromboembolism, system sclerodermia, interleukin, fractalkine.
Сведения об авторах
Наконечников Сергей Николаевич - канд. мед. наук,ученый секретарь ФГУРКНПКМинздравсоцразвития;
Зыков Кирилл Алексеевич - д-р мед. наук, рук. лаб. иммунопатологии ССЗ ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития (kirillaz@df.ru)
Масенко Валерий Павлович - проф., д-р мед. наук, рук. отд. нейрогуморальных и иммунологических исследований ФГУ РКНПК
Минздравсоцразвития
Как известно, легочная гипертензия (ЛГ) - это группа заболеваний с прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления. Диагноз ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, определенных при катетеризации правых отделов сердца [1].
Распространенность идиопатической ЛГ (ИЛГ) в Европе составляет 15-50 случаев на 1 млн населения [2], т.е. ИЛГ является достаточно редкой патологией. При этом частота развития ЛГ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), если они когда-либо госпитализировались из-за дыхательной недостаточности, составляет по современным данным 20% [3]. Не является редкостью и развитие хронической тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) после острого эпизода, частота которой составляет 0,5-2% [4]. В подгруппе ассоциированных ЛГ более 15% пациентов имеют заболевания соединительной ткани (в основном системная склеродермия - СС) [5].
Как известно, в развитии ХОБЛ, СС и ТЭЛА важную роль играет локальное и системное воспаление. При ЛГ обнаружены воспалительные инфильтраты, состоящие из макрофагов и лимфоцитов, причем поражение артериальных сосудов легких у пациентов с ИЛГ и ЛГ на фоне заболеваний соединительной ткани часто идентично, включая плексогенную артериопатию [6], а назначение противовоспалительной терапии при СС снижало и ЛГ. Также было показано, что более чем у 20% пациентов с ИЛГ выявляются циркулирующие антинуклеарные антитела [7].
Таким образом, многие исследователи задаются вопросом: не является ли воспаление тем связующим патогенетическим звеном, объединяющим пациентов с различными формами ЛГ? Какую роль играют воспалительные механизмы в развитии ЛГ и, соответственно, не можем ли мы использовать лабораторные маркеры воспаления в качестве диагностических критериев различных форм ЛГ? Также необходимо определить: каковы перспективы использования противовоспалительной терапии в лечении пациентов с ЛГ, для чего необходимы сравнительные исследования воспалительных механизмов развития заболевания у больных с различными формами ЛГ.
Целью данного исследования было определение профиля провоспалительных цитокинов у пациентов с различными формами ЛГ.
Материалы и методы
В одноцентровое сравнительное исследование был включен 51 пациент, из них 21 мужчина и 30 женщин с различными формами ЛГ с длительностью заболевания от 1 года до 44 лет (средняя продолжительность 11,9±1,2 года). Возрастной диапазон обследованных лиц составил от 18 до 75 года (средний возраст 49,2±2,1 года).
Критериями включения в исследование являлись: клинический диагноз идиопатической или вторичной легочной гипертензии (ВЛГ), возраст от 18 до 75 лет, в исследование включали мужчин и небеременных женщин.
Критериями исключения из исследования являлись острые воспалительные заболевания, а также хронические воспалительные заболевания в стадии обострения, клинически значимые сопутствующие заболевания эндокринной, нервной систем, легких, печени, почек, которые, по мнению исследователя, могли помешать проведению работы.
Для проведения исследования пациенты были разделены на несколько групп:
1. Группа пациентов с ИЛГ состояла из 16 больных (5 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 18 до 55 лет (36,8±3,2 года) с длительностью заболевания от 2 до 27 лет (11,0±2,0 года). Диагноз ИЛГ ставили после исключения всех возможных вторичных причин развития ЛГ.
2. Группа пациентов с вторичными формами ЛГ состояла из 35 больных (16 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 22 до 75 лет (53,6±2,3 года) с длительностью заболевания от 1 года до 44 лет (11,2±1,5 года). В данную группу входили пациенты с ЛГ на фоне:
• СС - 12 больных (1 мужчина и 11 женщин) в возрасте от 23 до 70 лет (54,9±4,2 года) с длительностью заболевания от 5 до 34 лет (13,4±2,7 года);
• ХОБЛ - 11 больных (8 мужчин и 3 женщин) в возрасте от 51 до 75 лет (70,3±2,6 года) с длительностью заболевания от 1 до 25 лет (9,3±2,9 года);
• ТЭЛА - 12 больных (7 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 32 до 64 лет (48,1±3,5 года) с длительностью заболевания от 1 года до 10 лет (4,4±0,8 года).
Также проводилось сравнение уровней исследуемых параметров при ИЛГ и ВЛГ в целом (объединенные данные пациентов с СС, ХОБЛ и ТЭЛА).
Диагностика ЛГ, а также стандартная медикаментозная терапия, которую получали пациенты, проводились в соответствии с Рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению ЛГ 2007 г. [8].
Все пациенты с ИЛГ и ВЛГ получали стандартную терапию дигидропиридиновыми антагонистами кальция, некоторые из них также получали антиагреганты и антикоагулянты, при наличии признаков задержки жидкости им назначали диуретики. Пациенты с СС получали терапию глю-кокортикостероидами по 5 мг в пересчете на преднизолон.
Пациенты, участвовавшие в исследовании, находились на стационарном лечении в отделе системных гипертен-зий Института клинической кардиологии им. АЛ.Мясни-кова РК НПК Минздравсоцразвития.
Тяжесть сердечной недостаточности (СН) у больных ИЛГ и ВЛГ определяли по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association - NYHA),
модифицированной для больных с ЛГ, и на основании теста 6-минутной ходьбы.
Значимых различий между группами по полу, возрасту, тяжести СН (табл. 1) и длительности заболевания зафиксировано не было. Уровень систолического давления в легочной артерии при проведении эхокардиографии (ЭхоКГ) был достоверно (р<0,005) выше у пациентов с ИЛГ (медиана 92,5; 25 и 75 процентили 81,3, 118,8 мм рт. ст.) по сравнению с пациентами остальных групп - у пациентов с СС (45,0; 38,8, 59,3), ХОБЛ (58,5; 45,0, 64,5) и ТЭЛА (88,0; 40,0, 120,0).
Образцы крови для исследования были получены венепункцией толстой иглой локтевой вены после 15-минутного пребывания пациента в состоянии покоя в положении лежа.
Исследование уровня высокочувствительного С-реак-тивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови проводили методом нефелометрии на анализаторе белков крови «Беринг Нефелометр» модели «BNProSpec» производства «Dade-Behring Marburg GmbH» (Германия), с использованием реактивов фирмы «Dade-Behring».
Определение уровня интерлейкинов (ИЛ)-Щ -6, -8, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), sCD40L в периферической крови проводилось методом иммуноферментного анализа на тест-системах «Bender MedSystems» (Австрия), а определение уровня фракталкина на тест-системах компании «RayBiotech» (США). Детекцию полученных результатов осуществляли на микропланшетном ридере Tecan Sunrise (Австрия) при длине волны 450 нм.
Результаты представлены для непараметрических данных в виде медианы, 25 и 75 процентилей, для параметрических данных в виде среднего значения ± ошибка среднего. Статистическую обработку данных проводили с использованием параметрических Т-критерия Стьюдента, критерия Дункана, коэффициента корреляции Пирсона и непараметрических критерия Манна-Уитни и коэффициента корреляции Спирмена методов. Статистическую обработку полученных результатов выполняли с помощью компьютерных программ SPSS 13,0 и SAS.
Исследование соответствовало требованиям Good Clinical Practice и законам РФ.
Результаты
Результаты определения вчСРБ приведены в табл. 2. Как видно из табл. 2, уровень вчСРБ был повышен в группах ВЛГ, СС и ХОБЛ и составлял 3,7±0,5, 4,2±0,9 и 5,6±1 соответственно.
Также было показано, что уровень СРБ был достоверно (р<0,05) выше в группе ХОБЛ по сравнению с группами ИЛГ и ТЭЛА (рис. 1).
Результаты исследования содержания цитокинов в периферической крови пациентов с ЛГ представлены в сводной табл. 3.
Такие показатели, как RH-1ß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-a, являются параметрическими параметрами и представлены в виде средних значений, в то время как sCD40L и фрактал-кин не подчиняются законам нормального распределения и представлены в виде медианы, 25 и 75 перцентилей.
Как видно из табл. 3 уровень RH-1ß сопоставим во всех группах, за исключением ИЛГ. В данной группе значения RH-1ß в 2 раза выше (2,2±0,6 пкг/мл), чем в других группах, и имеют достоверную разницу (р<0,05) с группами ВЛГ (1,1±0,1 пкг/мл), СС (1,1±0,2 пкг/мл) и ТЭЛА (0,9±0,3 пкг/мл; рис. 2).
На рис. 3 показано, что наиболее высокий уровень ИЛ-6 (3,7±0,7 пкг/мл) наблюдается у пациентов с СС; при этом различия между группой СС и другими исследуемыми группами являются достоверными (р<0,05).
При оценке уровней ИЛ-8 и sCD40L в различных группах достоверных различий выявлено не было (см. табл. 3). Тем не менее необходимо отметить, что уровень ИЛ-8 имеет тенденцию к снижению у пациентов с ТЭЛА по сравнению с пациентами других подгрупп.
Проводя анализ содержания ФНО-a у пациентов разных групп можно сделать вывод, что средние значения данного параметра у пациентов с различными формами ВЛГ существенного различия не имеют, в то время как у
Таблица 1. Тяжесть СН по классификации NYHA
Группа Функциональный класс
I II III IV
ИЛГ 2 7 4 3
ВЛГ 11 20 2 2
СС 1 10 - 1
ХОБЛ 8 2 - 1
ТЭЛА 2 8 2 -
Таблица 2. Уровень высокочувствительного СРБ
Показатель Норма ИЛГ ВЛГ СС ХОБЛ ТЭЛА
вчСРБ, мг/л <3 2,8±0,6 3,7±0,5 4,2±0,9 5,6±1,2 2,4±0,9
пациентов с ИЛГ наблюдается достоверно (р<0,05) более высокий (2,0±0,2 пкг/мл) уровень данного показателя по отношению к группам ХОБЛ (1,2±0,1 пкг/мл) и ТЭЛА (1,2±0,1 пкг/мл; см. табл. 3 и рис. 4).
При исследовании фракталкина достоверных различий между исследуемыми группами по данному параметру не выявлено. Также в группах наблюдается разброс значений по фракталкину. Самый большой разброс отмечен в группе ИЛГ, где его значения колеблются от 0,012 до 60,0 нг/мл, и в группе ТЭЛА - от 0,02 до 30,7 нг/мл. В группе ХОБЛ разброс составил от 0,01 до 6,4 нг/мл, а в группе СС разброс значений был значительно ниже, чем в остальных группах, - от 0,02 до 1,4 нг/м. Также необходимо отметить, что наиболее высокие значения уровня фракталкина наблюдаются у па-
Рис. 3. Уровень ИЛ-6 в плазме крови (в пг/мл; пояснение в тексте).
р<0,05
ИЛГ ВЛГ СС ХОБЛ ТЭЛА Диагноз
Рис. 4. Уровень ФНО-а (в пг/мл; пояснение в тексте).
р<0,05
й
0
1 в
ИЛГ ВЛГ СС ХОБЛ ТЭЛА Диагноз
циентов с ИЛГ. Так, у 25% пациентов с ИЛГ уровень фрактал-кина составил от 0,3 до 60 нг/мл, в то время как в других группах значения были значительно ниже и попадали в данный диапазон лишь у 8,3-9,0% пациентов.
Обсуждение
Несмотря на активные исследования патогенеза ЛГ, детали процесса, приводящего к развитию гипертрофии средней оболочки артерий, пролиферации интимы и фибротических изменений, утолщению адвентиция и развитию периваскулярных инфильтратов дистальных легочных артерий, остаются неизвестными [1]. Вероятнее всего, ЛГ - многофакторный процесс и нельзя выделить какой-либо одной причины развития патологических изменений.
Основные механизмы, приводящие к повышению сопротивления легочных сосудов, включают в себя вазо-констрикцию, ремоделирование сосудистой стенки, проявляющееся как пролиферативными, так и обструктив-ными изменениями, и тромбообразование [9].
В последнее время было продемонстрировано, что важным патогенетическим компонентом ЛГ является активация воспалительных процессов. Наиболее ярко это выражено у пациентов с ЛГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани, включая СС, системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит и др. В некоторых работах было продемонстрировано, что применение противовоспалительной терапии (циклофосфамид и глюкокортикостерои-ды) на фоне системной красной волчанки и смешанного заболевания соединительной ткани приводило к улучше-
Рис. 1. Уровень СРБ в сыворотке крови (в мг/л).
т "Г —I— т
1
ИЛГ ВЛГ СС ХОБЛ ТЭЛА Диагноз
Рис. 2. Уровень ИЛ-1 в в плазме крови (в пкг/мл; пояснение в тексте).
р<0,05
1 1 т
■- -■- -1- -■- -■
ИЛГ ВЛГ СС ХОБЛ ТЭЛА Диагноз
кардиология
65
Таблица 3. Содержание цитокинов в периферической крови (пояснение в тексте)
Показатель
ИЛГ
ВЛГ
СС
ХОБЛ
ТЭЛА
ИЛ-1 в, пкг/мл ИЛ-6, пкг/мл ИЛ-8, пкг/мл ФНО-а, пкг/мл sCD40L, нг/мл Фракталкин, пкг/мл
2,2±0,6 1,7±0,4 13,1±3,0 2,0±0,2 1,0 0,6; 3,0 40 20; 200
1,1±0,1 2,2±0,3 11,5±0,6 1,4±0,1 1,1 0,5; 2,1 20 10; 30
1,1±0,2 3,7±0,7 13,9±1,5 1,6±0,2 1,0 0,4; 2,1 20 20; 30
I,2±0,3 2,3±0,6
II,5±1,0 1,2±0,1
0,9 0,5; 2,0 10 10; 30
0,9±0,3 1,5±0,2 8,9±1,1 1,2±0,1 1,1 0,4; 2,6 30 20; 50
нию течения ЛГ у некоторых пациентов [10, 11]. При этом необходимо учитывать, что в указанных работах в исследование было включено небольшое количество пациентов, недостаточное для формирования окончательного заключения.
Как известно, СРБ является маркером воспаления и повреждения тканей. При этом СРБ рассматривается как независимый фактор риска кар-диоваскулярной патологии [12], включая системную гипертензию
[13]. Также известно, что при ХОБЛ, ключевым патогенетическим компонентом которой является воспалительный процесс, отмечается повышение СРБ, уровень которого коррелирует с активностью заболевания. Несмотря на то что СРБ неспецифичен именно для ХОБЛ, этот параметр является наиболее часто определяемым лабораторным маркером активности воспалительного процесса при ХОБЛ в клинической практике
[14]. Необходимо учитывать, что при ЛГ СРБ имеет и самостоятельное патогенетическое значение. Показано, что он напрямую оказывает влияние на эндотелиальные клетки, снижая экспрессию КО-синтазы и повышая высвобождение эндотелина-1 [15, 16].
В нашем исследовании уровень СРБ был достоверно выше (р<0,05) в группе ХОБЛ (5,6±1,2 мг/л) по сравнению с группами ИЛГ (2,8±0,6 мг/л) и ТЭЛА (2,4±0,9 мг/л; см. рис. 1). Оценивать уровень СРБ у пациентов с СС (также превышающий пределы нормальных значений) необходимо с крайней осторожностью, так как все эти больные в момент проведения исследования находились на поддерживающей терапии системными глюкокортикостероидами (5 мг в пересчете на преднизолон), что, несомненно, снижало уровень маркеров воспаления. Интересно отметить тот факт, что ранее при исследовании уровня СРБ у пациентов с ХОБЛ с наличием и отсутствием ЛГ было выявлено, что уровень сывороточного СРБ был значительно выше при присоединении ЛГ к ХОБЛ (3,6; 1,4, 13,0 и 1,8; 0,8, 2,8 мг/л соответственно: £=0,034) [17].
Несмотря на то что СРБ является часто определяемым параметром, в настоящее время практически отсутствуют данные о его концентрации при различных формах ЛГ [18]. Чем является высокий уровень СРБ при ЛГ и ХОБЛ - суммацией продукции данного белка, вызванной наличием ЛГ и ХОБЛ (при этом необходимо учитывать, что при ИЛГ значения
СРБ не вышли за пределы нормальных значений), или свидетельством того, что у пациентов с ЛГ, развившейся на фоне ХОБЛ, имеет место отдельный воспалительный фенотип, требующий и отдельного подхода к терапии - в настоящее время остается неясным. Для ответа на этот вопрос нужны дополнительные исследования в данном направлении.
При исследовании концентрации ИЛ-1р выявлено, что в группе ИЛГ значения ИЛ-1р достоверно выше (2,2±0,6 пкг/мл), чем в группах ВЛГ (1,1±0,1 пкг/мл), СС (1,1±0,2 пкг/мл) и ТЭЛА (0,9±0,3 пкг/мл; см. рис. 2).
Это совпадает с наблюдениями других авторов, которые продемонстрировали, что при сравнении концентраций ИЛ-1 р в сыворотке периферической крови 29 пациентов с ИЛГ, которым планировалась пересадка легких, 9 пациентов с ЛГ на фоне ХОБЛ и 15 здоровых пациентов при ИЛГ отмечалось значимое повышение уровня ИЛ-1р (118±3б; 3±1; и 3±1 пкг/мл соответственно; р<0,001). Интересно отметить тот факт, что при выраженных различиях в содержании этих цитокинов уровни ФНО-а в описанных группах достоверно не различались [19]. В нашей же работе
ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР РЕНИНА (ПИР)
первый и
единственный прямой ингибитор ренина1
алискирен
ПРИВЕРЖЕННОСТЬ ИННОВАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТ
PACMJ1E3/RASILEZ*. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ. Лекарственная форма. Алискирен. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг. Показания. Артериальная гипертензия. Способ применения и дозы. 150 или 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Противопоказания. Повышенная чувствительность к алискирену или к любому из компонентов препарата. Эффективность и безопасность применения Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л - для мужчин и/или показателыслубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не установлены. Предосторожности. Не рекомендуется одновременное применение с циклоспорином. Расилез не следует назначать при беременности и женщинам, планирующим забеременеть. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить. В начале терапии препаратом у пациентов в редких случаях отмечалось развитие гипотензии. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. С осторожностью назначать больным со стенозом почечных артерий. Взаимодействие. Одновременное применение вместе с фуросемидом должно осуществляться под медицинским наблюдением в связи со снижением максимальной концентрации fCmax) фуросемида на 49%. Совместное применение с кетоконазолом, аторвастатином и верапамилом увеличивает Стах Расилеза не более, чем в 2 раза, что соответствует двойной терапевтической дозе, которая была признана безопасной в контролируемых клинических исследованиях. Т.о. изменения дозы Расилеза при совместном применении с кетоконазолом, аторвастатином и верапамилом не требуется. Не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином. С осторожностью назначать Расилез вместе с лекарственными средствами, способными повышать концентрацию калия в крови. Побочное действие. Часто: диарея. Иногда: сыпь. Редкие серьезные нежелательные явления: ангионевротический отек, Изменения лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, повышение в плазме крови концентрации калия. При применении в клинической практике отмечались следующие нежелательные эффекты (частота которых не установлена): периферические отеки. Форма выпуска. 14,28 таблеток в упаковке, 150,300 мг.
Примечание для врача. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по применению. НОВАРТИС ФАРМААГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АП ШВЕЙЦАРИЯ
Ссылки:
1. Чазова И. Е. et al. Прямой ингибитор ренина алискирен инновационная стратегия ангигипертензивной терапии. Consilium Medicum 2009; 11 (1):9-14. 2. Prescott MF et al. Antihypertensive efficacy of the direct renin inhibitor aliskiren when added to hydrochlorothiazide in patients with extreme obesity and hypertension. J Am Coll Cardiol 2007;49(Suppl A):370A P-1014-169.3. U res in Y, et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007;8:190-1986. 4. Andersen К et al. Comparative efficacy and safety of Aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month randomized, double-blind trial, Journal of Hypertension 2008, 26:589 599. 5. Parving H-H et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy, N Engl J Med, 2008;358:2433-2446.
NOVARTIS
ООО «НОВАРТИС ФАРМА»
115035, РОССИЯ, Москва, Садовническая ул., д. 8
ю, лср-ос
На правах рекламы
при анализе содержания ФНО-a у пациентов с разными формами ЛГ можно сделать вывод, что у пациентов с ИЛГ наблюдается достоверно (р<0,05) более высокий (2,0±0,2 пкг/мл) уровень данного показателя по отношению к группам ХОБЛ (1,2±0,1 пкг/мл) и ТЭЛА (1,2±0,1 пкг/мл; см. рис. 4), притом что группы ВЛГ значимо друг от друга не отличались. Различия в результатах исследований могут быть объяснены малым количеством наблюдений в опубликованных работах, так как ИЛГ является достаточно редкой патологией. Также возможны отличия, обусловленные использованием лабораторных наборов с различной чувствительностью для определения цитокинов (что, кстати, делает невозможным прямое количественное сравнение уровней цитокинов в разных работах).
Несмотря на терапию системными глюкокортикосте-роидами, нами показано, что наиболее высокий уровень ИЛ-6 (3,7±0,7 пкг/мл) наблюдается у пациентов с СС (см. рис. 3); при этом различия между группой СС и другими исследуемыми группами являются достоверными (р<0,05). Эти наблюдения совпадают с работами ряда авторов, которые рассматривают ИЛ-6 и RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted) при ЛГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, даже в качестве возможной мишени для терапевтического воздействия [20].
Процессы воспаления и ремоделирования сосудистой стенки не являются раздельными, они дополняют друг друга, приводя к формированию клинической картины ЛГ. Как известно, при развитии ЛГ вокруг плексиформных поражений обнаруживаются Т- и В-лимфоциты, а также дендритные клетки. В случае ИЛГ были выявлены воспалительные инфильтраты в участках плексиформных изменений у пациентов с тяжелыми формами заболевания [21]. Поэтому в ряду провоспалительных факторов все большее внимание уделяется хемокинам, среди которых при ИЛГ наибольший интерес вызывает фракталкин. Таким образом, его особенность состоит в том, что фракталкин (единственное CX3C -соединение, известное в настоящее время) существует в двух формах - фиксированной и растворимой. В первом случае он экспрессирован на мембране эндотелиальных и эпителиальных клеток и служит в качестве молекулы адгезии. При отсоединении от мембраны клетки фракталкин проявляет активность как хемоаттрактант (в первую очередь для моноцитов и Т-лимфоцитов).
Как известно, приток лейкоцитов зависит от инициального захвата, роллинга, диапедеза клеток через эндотелий и миграции в зону воспаления. Ряд авторов продемонстрировали, что фракталкин не только увеличивает активацию лейкоцитов, но, в отличие от других хемоки-нов, влияет на каждый этап каскада лейкоцитарной адгезии [22].
В нашей работе при исследовании фракталкина достоверных различий между исследуемыми группами по данному параметру выявлено не было. Необходимо отметить, что наиболее высокие значения уровня фракталкина наблюдаются у пациентов с ИЛГ (см. табл. 3). Важно отметить тот факт, что из 51 человека, включенного в исследование, определяемый (>0,15 нг/мл) уровень фракталкина оказался всего у 14 пациентов, из них 7 (50%) входили в группу пациентов с ИЛГ. При этом у 25% пациентов с ИЛГ уровень фракталкина составлял от 0,3 до 60 нг/мл, в то время как в других группах значения были значительно ниже и попадали в данный диапазон лишь у 8,3-9,0% пациентов. Необходимо отметить, что повышение фрактал-кина у пациентов прямо коррелировало (r=0,6; р<0,01) с уровнем такого маркера воспаления, как ФНО-a. Этот факт является примечательным, так как в ряде работ ранее было показано, что экспрессия связанного с мембраной фракталкина индуцируется на эндотелиальных клетках провоспалительными цитокинами, такими как интерфе-рон-у, интерлейкин-1р и ФНО-a [23]. Также гладкомышеч-ные клетки при участии металлопротеиназ высвобождают растворимую форму фракталкина, который служит в данном случае хемоаттрактантом. Эти процессы усиливаются при наличии в среде интерферона-у и ФНО-a [24].
Таким образом, учитывая полученные нами данные, можно предположить, что фракталкин может выступать
не только в качестве еще одного маркера активности воспалительного процесса, но и важного фактора патогенеза ЛГ. Дальнейшие работы требуются для того, чтобы определить возможность использования фракталкина как мишени для терапевтического воздействия при ИЛГ. Это является актуальной задачей, так как в настоящее время уже получены данные, что ряд соединений (например, ресверат-рол) снижает экспрессию фракталкина на эндотелиаль-ных клетках, индуцированную ФНО-a [25].
В результате проведенных нами исследований можно заключить, что в патогенезе ЛГ важная роль отводится воспалительным механизмам (повышение ИЛ-lß, ИЛ-6 и ФНО-a, СРБ, фракталкина). При этом характеристики воспалительного процесса при ИЛГ отличаются от таковых при ассоциированных формах ЛГ (увеличение уровня ИЛ-lß и ФНО-a при ИЛГ, ИЛ-6 при СС и СРБ при ХОБЛ, тенденция к увеличению уровня фракталкина при ИЛГ). Можно предположить на этом основании, что фенотипы воспаления при ИЛГ и ассоциированных формах ЛГ различаются, и дальнейшие работы должны продемонстрировать возможность использования этих различий для дифференциальной диагностики различных форм ЛГ и выработки дифференцированных подходов к терапии ЛГ.
Литература
1. Galie N, Hoeper M, Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219-63.
2. Peacock AJ, Murphy NF, McMurrayJJ et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30 (1): 104-9.
3. Thabut G, Dauriat G, Stern JB et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005; 127 (5): 1531-6.
4. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113 (16): 2011-20.
5. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173 (9): 1023-30.
6. Dorfmuller P, Perros F, Balabanian K et al Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2003; 22:358-63.
7. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM et al Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23.
8. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению легочной гипер-тензии. Кардиоваск. тер. и проф. 2007; 6 (6); Прил. 2.
9- Humbert M, Morrell NW, Archer SL et al. Cellular and molecular patho-biology of pulmonary arterial hypertension.JAm Coll Cardiol2004; 43: S13-S24.
10. Sanchez O, Sitbon O, Ja_s X et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130(1): 182-9-
11.JaisX, Launay D, Yaici A et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum. 2008; 58(2): 521-31.
12. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT et al C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 1999; 100:96-102.
13. Lakoski SG, Cushman M, Palmas Wet al The relationship between blood pressure and C-reactive protein in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Coll Cardiol 2005; 46:1869-7414. Patel AR, Hurst JR, Wedzicha JA The potential value of biomarkers in diagnosis and staging of COPD and exacerbations. Semin Respir Crit Care Med2010; 31 (3): 267-7515. VenugopalSK, DevarajS, YuhannaI et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation 2002; 106: 1439-41.
16. Verma S, Li SH, Badiwala MV et al Endothelin antagonism and inter-leukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein Circulation 2002; 105: 1890-96.
17. Joppa P, Petrasova D, Stancak B, Tkacova R. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension. Chest 2006; 130 (2): 326-33.
18. Heresi G, Dweik R Biomarkers in pulmonary hypertension. PVRI review. 2010; 2 (1): 12-6.
19. Humbert M, Monti G, Brenot F et al. Increased interleukin-1 and inter-leukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151 (5): 1628-31.
20. Amany R. Seraga, Sahar M et al. Regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted chemokine and interleukin-6 in rheumatic pulmonary hypertension, targets for therapeutic decisions Eur J Cardiothorac Surg2010;37: 853-58.
21. Tuder RM, Groves B, Badesch DB, Voelkel NF. Exuberant endothelial cell growth and element ofin_ammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994; 144: 275-85.
22. FongAM, Robinson LA, Streeber DA, et al. Fractalkine and CX3CR1 mediate a novel mechanism of leukocyte capture, firm adhesion, and activation under physiologic flow. J Exp Med 1998; 188:141323. Garcia GE, Xia Y, Chen S, et al. NF-kappaB-dependent fractalkine induction in rat aortic endothelial cells stimulated by IL-1beta, TNF-alpha, and LPS.JLeukocBiol 2000; 67 (4): 577-84.
24. Ludwig A, Berkhout T, MooresK et al. Fractalkine is expressed by smooth muscle cells in response to IFN-gamma and TNF-alpha and is modulated by metalloproteinase activity. J Immunol 2002; 168 (2): 604-12.
25. Moon SO, Kim W, Sung MJ et al. Resveratrol suppresses tumor necrosis factor-alpha-induced fractalkine expression in endothelial cells. Mol Pharmacol 2006; 70 (1): 112-9-
