CC BY
44МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
УДК 615.038:796.034.6
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИТОТРОПНОГО ПРЕПАРАТА ТИВОРТИН®АСПАРТАТ В ДИНАМИКЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК
Л.М. ГУНИНА, Ю.Д. ВИННИЧУК
Национальный университет физического воспитания и спорта Украины,
г. Киев, Украина
Введение. В настоящее время в связи с ужесточением правил Всемирного антидопингового агентства не прекращается поиск новых лекарственных средств, которые на сегодня не запрещены и в тоже время могут оказать существенное позитивное влияние на эффективность соревновательной деятельности спортсменов. Эти поиски ведутся чаще всего среди препаратов, уже используемых в клинической практике. В связи с необходимостью формирования схем фармакологической поддержки спортивной деятельности, носящих здоровьесохраняющий характер, основными кандидатами на роль новых эргогенных средств являются разнообразные метаболитотропные препараты [1, с.65; 2, с.46; 3, с.171-173]. Однако прежде чем они будут рекомендованы для широкого использования в практике подготовки спортсменов и сфере спортивной медицины, необходимо проведение клинической апробации этих средств в условиях напряженной мышечной деятельности [4, с. 156—172].
Обязательным этапом таких исследований при использовании препарата в динамике подготовки спортсменов должна быть оценка его безопасности с помощью методов, принятых в доказательной медицине. Наше внимание привлек препарат Тивортин®Аспартат, применяемый в различных сферах клинической медицины: кардиологии, гепатологии, пульмонологии, а также для иммунокоррекции. Поскольку у представителей многих видов спорта, в первую очередь циклических (беговые дисциплины легкой атлетики, плавание, лыжные гонки, биатлон, велоспорт, конькобежный спорт и др.) [4, с.697-700], достаточно часто возникают проявления перенапряжения сердца, печени, ухудшения функции респираторной системы, а также вторичного иммунодефицита [5, с.132-140; 6, с.167-169]. Применение данного препарата с широким спектром медикаментозного действия является полностью оправданным в практике спортивной подготовки [7, с.180, 188]. Однако исследования относительно безопасности, переносимости и эффективности метабо-литотропного препарата Тивортин®Аспартат у квалифицированных спортсменов в научной литературе практически не встречаются, а изучение препарата в динамике физических нагрузок (вело-эргометрия) относится лишь к пациентам с нарушением функционирования сердечно-сосудистой системы [8].
Цель - изучение безопасности препарата Тивортин®Аспартат в динамике подготовки квалифицированных легкоатлетов.
Методика и объекты исследования. В слепом исследовании на условиях получения «Информированного согласия» приняли участие 36 квалифицированных легкоатлетов (перворазрядники, кандидаты и мастера спорта Украины), специализирующихся в беге на средние дистанции и находящихся на обще-подготовительном этапе подготовительного периода годичного макроцикла при стандартном режиме тренировок. Спортсмены были путем простой стратифицированной рандомизации распределены на 2 одинаковых по количеству участников группы: основную и контрольную. В обеих группах квалификация, пол (все мужчины) и возраст спортсменов (20,3±3,5 и 20,8±4,1 года) были репрезентативны.
Представители основной группы на протяжении 21 дня исследования в динамике тренировочного процесса получали препарат Тивортин®Аспартат в виде раствора (концентрация активного вещества 200 мг/мл) для перорального применения в суточной дозе 40 мл, разделенной на 2 приема по 20 мл, сразу после еды. Основным критерием включения спортсменов основной группы в исследование было отсутствие применения других средств метаболитотропного действия, используемых для стимуляции физической работоспособности. Несмотря на то, что в инструкции производителя указана продолжительность курса применения препарата не более 15 дней, с учетом ме-
таболитотропного характера препарата и основываясь на данных ранее проведенных исследований относительно применения подобных фармакологических средств у спортсменов, мы сочли обоснованным продление периода приема препарата до 21 дня [9, с.56, 69; 10, с.106]. Представители контрольной группы в динамике тренировочного процесса никаких фармакологических средств не получали.
Методология оценки безопасности применения препарата у спортсменов включала измерение ЧСС, АД, проведение электрокардиографии и комплексной лабораторной диагностики, а также физикального осмотра до начала и по окончании исследования. Аналогичные исследования проводили в обеих группах. Спортсменов основной группы опрашивали на предмет переносимости препарата. По окончании исследования у спортсменов основной группы проводили также регистрацию побочных явлений. Лабораторное обследование включало в себя, во-первых, гематологический анализ с измерением количества лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, содержания гемоглобина, значения гематокрита, эритроцитарных характеристик, включая среднее абсолютное содержание и среднюю концентрацию гемоглобина в эритроцитах, среднего объема эритроцитов и степени их анизоцитоза, а также концентрации тромбоцитов. Анализ показателей гематологического гомеостаза проводили с помощью автоматического анализатора «БКМА-210» (Япония). Биохимический анализ крови, включающий определение содержание общего белка, билирубина, мочевины, креатинина, глюкозы, калия, натрия, кальция ионизированного, магния, неорганического фосфора, активности маркерных ферментов печени и поджелудочной железы, щелочной фосфатазы, некоторых показателей обмена липидов и железа, проводили на биохимическом анализаторе «Нита^ег 3000» (Германия), а также осуществляли оценку активированного частичного тромбопластинового времени с помощью полуавтоматического коагулометра «Т8-4000» (Германия). Все использованные расходные материалы, включая контрольные, и тест-системы были аутентичны. Кроме того, в обеих группах спортсменов изучали показатели прооксидантно-антиоксидантного баланса (ПАБ) на мембранном уровне («тени эритроцитов») с исследованием содержания малонового диальдегида (МДА), восстановленного глутатиона (GSH) и подсчетом прооксидантно-антиоксидантного коэффициента Кпа, предложенного нами как результирующий параметр ПАБ [11, с.12-13].
Статистическую обработку данных проводили с помощью лицензионной компьютерной программы GгaphPadInStat (США), оценку выборок на соответствие нормальному закону распределения - с использованием критерия Шапиро-Уилка, достоверность различий оценивали с помощью 1-критерия Стьюдента. Сравнение показателей лабораторной диагностики проводили как внутри групп и между группами, так и с референтными значениями, полученными при анализе данных 5016 украинских спортсменов - представителей разных видов спорта в лаборатории стимуляции работоспособности и адаптационных реакций в спорте высших достижений НИИ Национального университета физического воспитания и спорта Украины на протяжении 2008-2015 гг.
Результаты и их обсуждение. Исходные значения исследованных стандартных лабораторных показателей параметров подтверждают, что по этим данным группы спортсменов были репрезентативны, а сдвиги основных показателей гематологического и биохимического гомеостаза у спортсменов приведены в таблице. Негативной динамики как относительно исходных до начала исследования данных, так и по отношению к референтным значениям, в обеих группах не зарегистрировано. Что же касается показателей ПАБ, то было установлено, что у спортсменов контрольной группы в динамике исследования отмечается достоверный рост уровня МДА непосредственно в мембранах эритроцитов с одновременным снижением содержания GSH, что указывает на превалирование окислительных процессов над антиоксидантными [12, с.180] и подтверждается существенным увеличением значения Кпа - на 71,2 %. В тоже время в основной группе спортсменов, где применялся препарат Тивортин®Аспартат, обладающий, согласно инструкции производителя [13, с. 140] и данным немногочисленных исследований, проведенных в динамике нагрузок у кардиологических пациентов [14, с. 332], антиоксидантным действием, не обнаружено достоверных негативных изменений в выраженности прооксидантно-антиоксидантных процессов.
Таблица - Динамика исследованных лабораторных показателей у спортсменов в течение курсового приема Тивортина®Аспартата
Лабораторные показатели Группы спортсменов и время исследования Референтные значения для спортсменов
Группа А(п=18) Группа ЕС (п=18)
до начала по окончании до начала по окончании
Лейкоциты, 109/л 5,55±0,41 5,79±0,38 5,63±0,46 5,57±0,51 4,0-6,6
Эритроциты, 10 /л 4,72±0,27 4,75±0,2 4,53±0,34 4,91±0,39 3,86-5,03
Гемоглобин, г/л 147,8±8,5 148,4±7,3 149,6±10,8 153,5±9,8 124,8-167,13
Гематокрит % 39,1±1,2 38,9±1,1 39,2±0,2 38,7±1,3 38-50
Средний объем эритроцита, А 80,14±1,52 79,17±1,12 79,25±1,25 79,67±1,19 79-88
Абс. содержание гемоглобина в эритроците, пг 30,89±3,09 31,44±2,21 30,51±3,84 30,59±2,78 24-32
Сред. конц. гемоглобина в эритроците, г/дл 36,98±2,83 37,05±1,48 37,70±1,30 37,63±1,56 30-38
Анизоцитоз, % 13,8±2,6 13,9±0,3 13,9±0,1 13,9±1,8 до 14%
Тромбоциты, 10 /л 190,5±11,2 193,1±8,9 206,8±3,1 203,5±14,6 180-360
Общ. белок, г/л 69,88±3,78 70,42±0,99 69,67±2,89 69,34±3,83 60-85
Билирубин общ., мкмоль/л 14,2±3,6 13,8±3,0 14,6±2,7 14,3±2,9 8,0-20,5
Мочевина, ммоль/л 7,02±3,39 6,99±1,37 6,89±2,64 7,08±1,24 2,0-8,3
Креатинин, мкмоль/л 96,04±3,23 101,04±5,23 98,59±2,55 99,43±3,45 53-110
Глюкоза, ммоль/л 4,97±0,32 5,00±0,22 5,14±0,39 4,77±0,27 4,2-6,4
Калий, ммоль/л 4,87±0,25 4,60±0,35 5,00±0,17 4,70±0,27 3,4-5,6
Натрий, ммоль/л 139,4±2,9 140,5±2,4 140,4±1,8 142,6±1,7 136-145
Магний, ммоль/л 0,86±0,07 0,84±0,06 0,87±0,08 0,84±0,06 0,75-1,00
Фосфор неорган., ммоль/л 1,56±0,19 1,51±0,13 1,57±0,03 1,39±0,04 1,0-2,0
а-амилаза, и/1 177,8±26,1 181,1± 18,2 185,9±18,4 174,8±17,9 до 220
Аланин-аминотрансфераза, Ш 30,83±7,20 26,51±3,45 27,55±6,77 24,32±6,41 до 42
Аспартат-аминотрансфераза, Ш 33,28±4,12 26,17±3,12 32,78±3,36 29,25±6,21 до 37
у-глутамил-трансфераза, и/1 18,56±8,22 15,71±4,52 19,11±3,77 19,52±5,78 11-39
Щелочная фосфатаза, и/1 197,9±8,4 202,6±39,7 205,3±45,4 206,1±17,9 64-306
Холестерин, ммоль/л 3,54±0,26 3,63±0,22 3,83±0,05 3,63±0,31 3,0-6,2
Триглицериды, ммоль/л 0,70±0,06 0,74±0,09 0,87±0,18 0,74±0,21 0,45-2,3
Железо сыворотки, мкмоль/л 18,99±3,49 19,69±3,13 19,31±2,41 19,26±2,94 10,6-28,3
Общ. железосвязывающая способность сыворотки, мкмоль/л 58,29±3,40 62,41±5,01 60,37±2,81 62,05±2,78 53,2-71,6
Насыщение трансферрина железом, % 30,28±7,77 31,70±5,68 32,30±3,1 31,01±4,85 20-55
Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 29,63±1,75 26,18±0,66 28,77±1,44 26,57±1,46 25-35
Малоновый диальдегид, нмоль-106эр. 3,38±0,08 2,96±0,04* 3,03±0,07 3,46±0,08*# 2,90-3,14
Восстановленный глутатион, 10-12 ммоль-эр.-1 1,95±0,18 2,03±0,08 1,97±0,06 1,21±0,08*# 1,8-2,5
Прооксидантно- антиоксидантный коэффициент 1,73±0,27 1,46±0,06* 1,67±0,19 2,86±0,22*# 1,25-2,00
Примечание. * - р<0,05 сравнительно с данными до начала исследования; - р<0,05 у спортсменов кон-
трольной группы (К) сравнительно с данными в основной группе (А).
Полученные данные обследования, проведенного врачом функциональной диагностики, свидетельствуют, что у всех обследованных спортсменов на момент начала приема препарата и в контроле не было ухудшения самочувствия, а также объективных проявлений тех или иных заболеваний. По 2 спортсмена в каждой группе имели УЗ-признаки перегиба желчного пузыря без клинических проявлений. Среднее артериальное давление до начала исследования составило 118/78 и 121/79 мм рт. ст. в основной и контрольной группах соответственно. На электрокардиограммах, кроме проявлений брадикардии (54,6±4,8 и 55,3±3,9 уд./мин в основной и контрольной группах соответственно), были зарегистрированы: синдром ранней реполяризации желудочков (один в основной группе, два - в контрольной), синдром предвозбуждения наджелудочкового гребешка (один случай в контрольной группе), а также по два случая частичной блокады правой ножки пучка Гиса в каждой группе. Описанные изменения являются вариантами нормы для электрокардиограмм спортсменов [15, c.134-146; 16, с.103-108; 17, c.154-156; 18, c.885-888] и клинически не проявляются.
По окончании исследовании объективно не было выявлено значимых изменений изучаемых показателей самочувствия, субъективно спортсмены не отмечали ухудшения самочувствия или неприятных ощущений при курсовом приеме Тивортина®Аспартата. Не было выявлено достоверных изменений значений АД и ЧСС, а также сдвигов на электрокардиограммах. Из побочных явлений следует отметить развитие у одного спортсмена аллергической реакции в виде сыпи по типу крапивницы (купирована приемом дезлоратадина по 1 таблетке на ночь в течение трех дней). В целом переносимость препарата в динамике физических нагрузок зарегистрирована как хорошая.
Выводы. Таким образом, первый опыт курсового применения препарата Тивортин®Аспартат в плане оценки его безопасности оказался удачным, что, с использованием методов доказательной медицины, подтверждено данными относительно отсутствия токсичности, хорошей переносимости и низкой частоты возникновения побочных явлений, не приводящих к ухудшению состояния здоровья спортсменов.
Перспективы дальнейших исследований заключаются в проведении динамических оценочных тестов общей и специальной физической, а также умственной работоспособности и расширении применения препарата на группы спортсменов с другими механизмами энергообеспечения.
Литература
1. Гунина, Л. Обоснование применения диетической добавки «ЯнтарИн-Спорт» в практике подготовки спортсменов высокой квалификации / Л.Гунина // Наука в олимп. спорте. - 2011. - № 1. - С. 61-67.
2. Гунша, Л.М. Оцшка на основi квантово-фармаколопчного аналiзу перспектив застосування полшенасичених жирних кислот для стимуляци фiзичноl працездатносп / Л.М Гунша // Перспективи медицини та бюлоги. - 2012. - Т.4, № 2.- С.44-49.
3. Puckeridge M. Membrane flickering of the human erythrocyte: physical and chemical effectors / M. Puckeridge, B E. Chapman, A.D. Conigrave, P.W. Kuchel // Eur. Biophys. J. - 2014. - Vol. 43, N 4-5. -P.169-177.
4. Платонов, В.Н. Система подготовки спортсменов в олимпийском спорте. Общая теория и ее практические приложения / В.Н. Платонов. - К.: Олимп. лит-ра, 2013. - С. 156-172; 697-700.
5. Иорданская, Ф.А. Мониторинг здоровья и функциональная подготовленность высококвалифицированных спортсменов в процессе учебно-тренировочной работы и соревновательной деятельности / Ф.А. Иорданская, М.С. Юдинцева. - М.: Сов. спорт, 2006. - 183 с.
6. Макарова, Г.А. Фармакологическое обеспечение спортивной деятельности: реальная эффективность и спорные вопросы / Г.А. Макарова. - М.: Советский спорт, 2013. - 231 с.
7. Mangus Brent C. Pharmacology application in athletic training / Mangus Brent C, Miller Michael G.. - Philadelphia: F.A. Davis Company, 2005. - 235 p.
8. Слободський, В.А. Досвщ застосування препарату ^вортш® аспартат при лшуванш пащеипв зi стабшьною стенокардieю напруження /В.А. Слободський // Украшський медичний журнал. -2009. - № 5(73). - [Электронный ресурс] URL: http://www.umj.com.ua/article/magazine/73]
9. Чекман, И.С. Метаболитные и метаболитотропные препараты в системе кардио- и органо-протекции /И.С. Чекман [и др.]. - К., 2009. - 155 с.
10. Киричек, Л.Т. Метаболитные и метаболитотропные препараты в системе стресспротекции / Л.Т. Киричек, Н.Г. Щербань // Междунар. мед. журнал. - 2012. - № 2. - С. 103-108.
11. Гунина, Л.М. Влияние коррекции гематологических показателей на физическую работоспособность спортсменов /Л.М. Гунина [и др.]// Спортивная медицина. - 2009. - № 1-2. - С.11-16.
12. Mehdi, M.M. Erythrocyte sialic acid content during aging in humans: correlation with markers of oxidative stress / M.M. Mehdi, P. Singh, S.I. Rizvi // Dis. Markers. - 2012. - V. 32, N 3. - P.179-186.
13. Компендиум 2008 - лекарственные препараты; под ред. Н.В. Коваленко, А.П. Викторова. -К.: МОРИОН. - С. Л 1402-Л 140. [Электронный ресурс] URL: http: //www.compendium.com .ua/info/ 171576/j urij a-farm/tivortin-sup-sup).
14. Ceremuzynski, L. Effect of supplemental oral L-arginine on exercise capacity in patients with stable angina pectoris / L. Ceremuzynski, T. Chamiec, K. Herbaczynska-Cedro // Am. J. Cardiol. - 1997. - V. 80, N 3. - P. 331-333.
15. Гаврилова, Е.А. Спортивное сердце (стрессорная кардиомиопатия) / Е.А. Гаврилова. - М.: Сов. Спорт, 2007. - 198 с.
16. Franklin, B.A. Cardiovascular evaluation of the athlete. Issues regarding performance, screening and sudden cardiac death / B.A. Franklin, G.F. Fletcher, N.F. Gordon // Sports-Med. - 1997. - V. 24(2), N 8. - P. 97-119.
17. Pelliccia, A. Outcomes in athletes with marked ECG repolarization abnormalities / A. Pelliccia, F.M.Di Paolo, F.M. Quattrini // N. Engl. J. Med. - 2008. - V. 358 - P. 152-161.
18. Pelliccia, A., Fernando M.D., DiPaolo M. Athletes with abnormal repolarization pattern and structurally normal heart can participate in competitive sport: A lifelong experience / A. Pelliccia, M.D. Fernando, M. DiPaolo // J. Am.Coll. Cardiol. - 2011. - V. 58, Iss. 8. - Р. 883-894.
SAFETY PROFILE OF METABOLITOTROPIC MEDICAL DRUG TIVORTIN®ASPARTAT PREPARATION'S IN THE DYNAMICS
OF PHYSICAL LOADS
L.M. GUNINA, J.D. VINNICHUK Summary
The article the validity and adequacy of the methodogy of safety evaluation of complex metabolitotropic drug Tivortin®Aspartat in the practice of training of qualified athletes are examined. A high safety profile of the pre-formulations and good tolerability during exercise is showing. Key words: sports, physical loads, metabolitotropic drugs, Tivortin, safety.
Статья поступила 29 марта 2017г.
