CC BY
48
игинальные статьи
Клиническая офтальмология
До лечения Через 3 мес. Через 6 мес.
Рис. 4. Пример данных исследования аутофлюоресценции (коротковолновая аутофлюоресценция). Регистрировалась в режиме FA (Fluorescein Angiography). Использовалась длина волны возбуждающего света 488 нм (голубой), эмиссия > 500 нм
мечено отсутствие аллергических реакций на препарат. 6 мес. от начала лечения клинический эффект препарата Анализ результатов наблюдений показывает, что через сохраняется.
й01:10.21689/2311-7729-2016-16-4-214-219
Продолжительность гипотензивного действия антиглаукомных препаратов
А.В. Куроедов1,2, А.Ю. Брежнев3
1 ФКУ «Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка» МО РФ, Москва
2 ФГБОУ ВО «РНИМУ им. НИ. Пирогова» МЗ РФ, Москва
3 ГБОУ ВПО «Курский ГМУ» МЗ РФ
РЕЗЮМЕ
В обзоре представлены данные исследований о возможной продолжительности действия различных препаратов и их комбинаций, применяющихся для местного лечения глаукомы. Определены основные причины, приводящие к постепенному снижению эффективности действия антиглаукомных средств, среди которых нарушение толерантности, фармакогенетические особенности, поздняя выявляемость заболевания, наличие сопутствующей патологии, низкая приверженность лечению, возникновение побочных реакций со стороны органа зрения. Критериями эффективности антиглаукомной терапии на длительных сроках наблюдения являются стабильный уровень офтальмотонуса и сохранность зрительных функций, в первую очередь периметрических показателей.
Продолжительное эффективное лечение может получить большее число пациентов, чем получает в настоящее время. Такая уверенность обусловлена необходимостью и возможностью повышения мотивации к диспансеризации и лечению; активным выявлением и лечением сопутствующей патологии; совершенствованием возможностей диагностической техники и появлением новых (более эффективных и безопасных) ан-тиглаукомных препаратов; развитием фармакологического рынка в целом, что также должно привести к усилению конкурентной борьбы и, как следствие, появлению выбора и снижению цены; формированием четких и понятных алгоритмов лечения (стандарты, порядки, рекомендации). Ключевые слова: глаукома, медикаментозное лечение, продолжительность действия лекарственных препаратов, эффективность лечения. Для цитирования: Куроедов А.В., Брежнев А.Ю. Продолжительность гипотензивного действия антиглаукомных препаратов //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 4. С. 214-219.
ABSTRACT
The duration of the hypotensive action of anti-glaucoma medicines Kuroyedov A.V.1,2, Brezhnev A.Yu.3
' Mandryka Central Clinical Hospital, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
3 Kursk State Medical University
The paper addresses the findings on the possible duration of action of various topical agents and their combinations for glaucoma. The key reasons for gradual reduction of glaucoma medication efficacy are breach of tolerance, pharmacological genetic factors, late diagnosis, comorbidities, poor adherence to
treatment, and ocular side effects. Long-term efficacy criteria are stable intraocular pressure and preserved vision (in particular, visual fields). More patients may receive long-term effective treatment than today. We can be confident of this due to the possible and required motivation for clinical check-ups and treatment, active diagnosing and treatment of comorbidities, improved diagnostic equipment and the development of novel (more effective and save) glaucoma medications, pharmacological industry development (as a result, competitive activity increases thus leading to the alternatives and reduced prices), and the development of clear therapeutic algorithms (standards, guidelines etc.).
Key words: glaucoma, medical treatment, duration of action of glaucoma medications, treatment efficacy.
For citation: Kuroyedov A.V., Brezhnev A.Yu. The duration of the hypotensive action of anti-glaucoma medicines //RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 4. P. 214-219.
Общепринятое понятие «глаукома» в настоящее время трактуется как «группа хронических заболеваний глаз с различной этиологией, сопровождающихся триадой признаков: периодическим или постоянным повышением уровня внутриглазного давления (ВГД) за пределы толерантного, атрофией зрительного нерва (с экскавацией) и характерными изменениями поля зрения» [1]. Среди всех форм заболевания наиболее распространена первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), для которой характерны непрерывный, хронически прогрессирующий патологический процесс и постепенное снижение эффективности всех (любых) методов лечения [2].
Постепенное снижение эффективности действия препаратов/методов напрямую связано с необходимостью пожизненного лечения пациентов с глаукомой. Наряду с нарушением толерантности к действию препаратов, трактуемым как «снижение реакции на повторяющееся введение лекарственных средств (ЛС) и привыкание организма, ввиду чего требуется все большая и большая доза для достижения присущего веществу эффекта», существует еще ряд причин. К их числу следует отнести незнание этиологии заболевания, позднюю выявляемость, наличие сопутствующей патологии, присутствующей у большинства пациентов пожилого возраста, низкую приверженность лечению и, что немаловажно, ограниченную доступность (по ряду причин, например, вследствие плохой информированности, низкого уровня организации сотрудничества «врач - пациент», недостаточного уровня образования специалистов, высокой цены и др.) современных антиглаукомных препаратов.
Сумма вышеуказанных факторов должна приниматься во внимание при выборе стратегии лечебно-диагностического процесса для осуществления ее рационального применения.
Одним из критериев эффективности антиглаукомной терапии при длительных сроках наблюдения является оценка сохранности зрительных функций, в первую очередь периметрических показателей. Опубликованный в Кокрановской электронной библиотеке метаанализ по вопросам медикаментозного и хирургического лечения от-крытоугольной глаукомы позволяет сделать несколько выводов относительно эффективности данных методов [3]. Так, в известном исследовании, посвященном подходам к лечению заболевания с момента его обнаружения (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, CIGTS), выраженная отрицательная динамика поля зрения (изменение показателя светочувствительности сетчатки более 3 дБ от исходного уровня) наблюдалась спустя 5 лет антиглауком-ной терапии у 15,9% пациентов, а при сроке 8 лет - уже у 25,5% больных (рис. 1) [4].
В более ранних работах (исследования Glasgow Trial-1988 и Moorfield PTT-1994) ухудшение периметрических показателей имело место у 47% пациентов при среднем сроке наблюдения 4,6 года и 63% пациентов при среднем сроке наблюдения 2 года соответственно [3, 5]. Разницу в приведенных показателях можно объяснить различием в спектре использованных антиглаукомных средств (в частности, появлением и широким внедрением в практику аналогов простагландинов). Впрочем, общая картина, свидетельствующая о недостаточной эффективности медикаментозной терапии у части больных глаукомой при длительном наблюдении, от этого не меняется.
Даже при применении наиболее эффективной с позиций гипотензивных свойств группы (аналоги простаглан-динов) доля пациентов, которым потребовалась дополнительная терапия уже в течение первого года использования, составила от 22,5 до 30,2% (в зависимости от конкретного препарата) [6]. Представленные в литературе данные о количестве больных с недостаточным либо выраженным гипотензивным эффектом применения разных простагландинов и простамидов не позволяют сделать однозначного заключения о причинах неодинаковой эффективности. Предполагается, в частности, что простагланди-ны и простамиды взаимодействуют с различными рецепторами. В случае с латанопростом также следует учитывать, что он является пролекарством, и недостаточный гипотензивный ответ может объясняться неполной деэтери-фикацией пролекарства до фармакологически активной свободной жирной кислоты [7, 8].
Еще менее оптимистичные данные, относящиеся к возможной продолжительной гипотензивной эффективности местных бета-адреноблокаторов, приводятся в работе S. Blica et al. (1982). Авторы наблюдали группу пациентов, получавших монотерапию тимололом 0,5% на протяжении 3-х лет. Компенсация уровня ВГД в конечной точке исследования имела место лишь в 33% случаев при ПОУГ и в 8% случаев - при псевдоэксфолиативной глаукоме (ПЭГ) [9]. ПЭГ изначально более резистентна к медикаментозной терапии, пациентам с ПЭГ чаще требуются назначение дополнительных препаратов, лазерное или хирургическое лечение [10]. К сожалению, в настоящее время не изучены возможности современных антиглаукомных препаратов в плане сохранения их эффективности в течение длительных сроков наблюдения у пациентов с глаукомой на фоне псев-доэксфолиативного процесса. Результаты анонсированного ранее международного исследования по лечению пациентов с ПЭГ (International Collaborative Exfoliation Syndrome Treatment Study, ICEST), где при сроке наблюдения 2 года изучался гипотензивный эффект различных вариантов ме-
дикаментозной терапии (бета-адреноблокаторы в комбинации с местными ингибиторами карбоангидразы, проста-гландинами (латанопрост 0,005%), м-холиномиметиком (пилокарпин 2%)), пока так и не были опубликованы [11].
Поиск причин снижения эффективности антиглау-комных препаратов продолжается. Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же ЛС у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, регулирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т. д. В середине прошлого столетия появилось новое научное направление, объединившее усилия генетиков и клинических фармакологов, - фармако-генетика, предметом которой являются наследственно детерминированные реакции организма на лекарственные препараты.
Количество фармакогенетических исследований, касающихся терапии ПОУГ, в настоящее время крайне ограниченно. Тем не менее установлен ряд генов, способных оказать влияние на результаты использования антиглаукомных препаратов. Так, гипотензивный эффект тимолола зависим от полиморфизма генов цитохрома CYP2D6 и бета-адренорецептора [12, 13]. Гипотензивный эффект латанопроста зависим от полиморфизма генов простагландин-эндопероксид синтазы 1 (РТС81), простагландин^(2а) рецепторов (PTGFR), генов белков множественной лекарственной устойчивости (MRP4) [14, 15]. Очевидно, что дальнейшее накопление подобных знаний с последующим использованием фармакогенетических тестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а значит, индивидуализированно подойти к выбору тактики местной гипотензивной терапии.
Существенное влияние на длительность эффективного лечения может оказывать стадия глаукомного процесса. Запущенная форма заболевания в большинстве случаев сопровождается недолговременной стабилизацией оф-тальмотонуса и требует применения хирургических методов. Результаты отдельных многоцентровых исследований, касающихся стадий заболевания на момент постановки диагноза, показывают, что доля начальной глаукомы крайне редко превышает цифру в 30-40% [16-19].
Еще один немаловажный фактор, имеющий отношение к срокам гипотензивного лечения, определяется термином «комплаентность». Результаты анализа около 50 исследований (1970-2010 гг.) показали, что спустя 1 год после стартовой антиглаукомной терапии только 1/3 (от 10 до 68%, по данным разных авторов) пациентов остались привержены назначенному лечению [20]. Наиболее интенсивно этот показатель снижается в первые 3 мес. от начала лечения [21-23]. С низким уровнем комплаентности ассоциированы молодой возраст пациентов и необходимая кратность инстилляций [21]. Можно упомянуть еще ряд обстоятельств и дополнительных факторов, способных вызвать отказ от длительного использования антиглауком-ных препаратов. В частности, это возможное негативное влияние глазных капель на морфологические и функциональные свойства мейбомиевых желез, усиление апоптоза клеток эпителия конъюнктивы и напрямую связанные с этим развитие и прогрессирование патологии передней поверхности глаза [24-26]. Длительное использование аналогов простагландинов может уменьшить объем жировой ткани век за счет ингибирования дифференциации адипоцитов и быть причиной периорбитопатии [27, 28].
С другой стороны, продолжительное эффективное лечение может получить большее число пациентов, чем получает в настоящее время. Такая уверенность обусловлена возможностью повышения мотивации к диспансеризации и лечению; активному выявлению и лечению сопутствующей патологии; совершенствованием возможностей диагностической техники и появлением новых (более эффективных и безопасных) антиглаукомных препаратов; развитием фармакологического рынка в целом, что также должно привести к усилению конкурентной борьбы и, как следствие, появлению выбора и снижению цены; формированием четких и понятных алгоритмов лечения (стандарты, порядки, рекомендации); направленным обучением специалистов всех уровней.
Одним из наиболее востребованных приемов из числа перечисленных выше является внедрение обучающих (научных, сертификационных и др.) программ для врачей и пациентов с целью доведения до конечного звена результатов проведенных исследований, подтверждающих эффективность того или иного метода лечения, и повышения таким образом общей информированности сообщества. Зачастую информация об эффективности действия конкретной группы препаратов и возможной продолжительности применения отдельных ЛС и их комбинаций недостаточно представлена в профессиональных изданиях, что ограничивает возможность использования данных ЛС.
В этой связи необходимо дать представление об установленной ранее продолжительности действия гипотензивной антиглаукомной терапии либо других методов лечения. Преамбулой этой части обзора следует считать высказывание Т.И. Ерошевского, который еще 40 лет назад сообщил, что «при оценке действенности операции желательно учитывать критерии длительности наблюдения до 8-10 лет и следует соблюдать осторожность при оценке тех операций, над которыми ведутся кратковременные наблюдения».
Например, ранее уже было установлено, что гипотензивная эффективность непроникающей глубокой склерэк-томии (НГСЭ) у лиц с начальной стадией глаукомы соста-
я
и
е
1-
га
го
га
*
о
с
я т
"Л
I е =1 ОЛ Л1
д
X .0 о 5
и
о
т
1-
я
о
р
е
В
1 Медикаментозное лечение ■ Хирургическое лечение
Т..•■»■.. ¿С
Г.....
0 2 3 4 5 6 7 9
Время (годы)
Рис. 1. Изменение MD в зависимости от срока наблюдения и метода лечения (цит. по: Musch D.C. и соавт., 2009)
вила 76% при сроке наблюдения от 5 до 10 лет [29]. В то же время эффективность оперативного лечения в целом у лиц с продвинутыми стадиями глаукомы была значительно ниже [30]. Так, по данным ряда авторов, проводивших исследования в это же время, было установлено, что гипотензивная поддержка после хирургического лечения не требовалась 48-72% пациентов в течение первого года наблюдения. Такие результаты позволяют предположить, что у группы больных с начальной стадией глаукомы медикаментозное гипотензивное лечение также до определенного периода может быть эффективным [29].
Приведенная цитата сохраняет актуальность до настоящего времени, в частности, из-за того, что за этот период времени арсенал антиглаукомных ЛС и методик лечения значительно расширился.
Наиболее часто научные исследования в области гипотензивного действия отдельных классов антиглаукомных препаратов продолжаются на протяжении 3-6 мес. Такой срок является достаточным для объяснения возможностей ЛС и определения наиболее эффективного среди них.
В работе J.W. Cheng et al. (2012) был проведен метаана-лиз публикаций за период 2008-2011 гг., в которых оценивалась эффективность комбинированных антиглауком-ных препаратов, содержащих тимолол. Авторы проанализировали 913 публикаций (813 тезисов и 100 оригинальных статей), из которых была отобрана 41 работа из США, стран Европы, Латинской Америки, а также Канады, Австралии, Израиля, Турции, Сингапура и Тайваня, выполненная в рамках рандомизированных исследований. При сравнении гипотензивной эффективности препаратов кса-лаком (фиксированная комбинация (ФК) латанопроста 0,005% и тимолола 0,5%), дуотрав (ФК травопроста 0,004% и тимолола 0,5%) и косопт (ФК дорзоламида 2% и тимоло-ла 0,5%) было установлено, что ксалаком и дуотрав лучше понижают уровень ВГД в течение суток, чем косопт (на 3,8 и 2,3 мм рт. ст., p<0,011 и p<0,001 соответственно) и при этом сопоставимы между собой (p>0,05) [31]. В другом случае авторы в течение 12 мес. проводили мониторинг уровня ВГД и зрительных функций 162 пациентов с ПОУГ, получавших ФК латанопроста 0,005% и тимолола 0,5% (ксалаком), которая была назначена взамен аналогичной,
но раздельной комбинированной терапии. Было обнаружено, что через 6 мес. после проведения такой смены уровень офтальмотонуса был компенсирован у большинства больных (и при этом достоверно понизился более чем на 2 мм рт. ст. у 10,6% пациентов), а через 1 год - у каждого пятого (21,8%) [32]. В другом годичном рандомизированном исследовании, которое осуществлялось в нескольких клинических центрах, было проведено сравнение гипотензивной эффективности препаратов косопт и азарга (ФК бринзоламида 1% и тимолола 0,5%) [33]. Авторы установили, что оба препарата статистически достоверно понижают уровень ВГД, при этом понижение офтальмотонуса у пациентов, получавших азаргу, составило от 7,2 до 9,2 мм рт. ст., а у лиц, получавших косопт, - от 7,4 до 8,9 мм рт. ст.
Два года терапии зачастую являются критическим сроком при назначении антиглаукомного лечения. В частности, было установлено, что после 2-х лет инстилляций бе-та-адреноблокаторов 48,5% пациентов с ПОУГ или оф-тальмогипертензией (ОГ) изменили терапию вследствие ее неэффективности [34]. Позже отечественные исследователи увеличили срок наблюдения почти до 4-х лет и при этом выявили, что монотерапия с использованием бета-блокаторов была эффективной в 51% случаев наблюдения у лиц с начальной стадией глаукомы [35]. Вместе с тем было доказано, что после 2-х лет монотерапии более 75% пациентов (разные стадии болезни) нуждаются в 2-х или более антиглаукомных препаратах для компенсации уровня ВГД и стабилизации зрительных функций [36]. Количество лиц, у которых различная антиглаукомная терапия была эффективной на протяжении вышеуказанного срока наблюдения, варьирует от исследования к исследованию. В частности, в работе О. БеИшепп et а1. были изучены данные 2339 пациентов с ПОУГ и ОГ, которые ин-стиллировали антиглаукомные капли ксалаком на протяжении 2-х лет. Исходный уровень ВГД (Ро) составил 20,3±4,2 мм рт. ст. Через 2 года он был понижен в среднем на 4,2±4,7 мм рт. ст. и составил 16,2±3,2 мм рт. ст. К концу 2-го года наблюдений 1317 пациентов (56,2%) по-прежнему получали ксалаком, и их зрительные функции были стабилизированы (рис. 2).
Отдельного упоминания заслуживает тот факт, что большая часть пациентов «покинула» группу наблюдения вследствие того, что... их просто «не могли найти», и только 402 пациента (17,2%) стали получать еще один препарат вследствие недостаточной эффективности используемой схемы лечения [37]. В отечественной работе были продемонстрированы возможности гипотензивной терапии сходного антиглаукомного препарата (дуотрав) как у больных с впервые выявленной глаукомой, так и у лиц, уже получавших медикаментозное лечение ранее. Среди препаратов, применявшихся в ходе предшествовавшей терапии, были аналоги простагландинов, фиксированные и нефиксированные комбинации аналогов про-стагландинов и бета-блокаторов. Автор нашел применение дуотрава достаточно эффективным у 56% пациентов с ПЭГ. В финале исследования уровень офтальмотонуса (Р^ у пациентов с начальной стадией глаукомы составил (правый и левый глаз соответственно): 19,5±0,9 и 18,8±0,6 мм рт. ст.; у больных с развитой стадией -19,1±0,4 и 18,5±0,4 мм рт. ст.; у лиц с далеко зашедшей
стадией глаукомы - 19,2±0,9 и 18,00 мм рт. ст. [38]. Уже упомянутые выше авторы продолжили свое исследование по изучению эффективности препарата ксалаком до 36 мес. наблюдения [39]. По окончании этого срока они обнаружили, что уровень ВГД стал ниже на 2 мм рт. ст. первоначального уровня у 13% пациентов, и еще в 77% случаев уровень офтальмотонуса был снижен на величину менее 2 мм рт. ст. (Р0), что в целом позволило сделать вывод о продолжительной эффективности действия этой ФК ЛС (рис. 3). Авторы нашли, что отказ от применения ксалакома вследствие недостаточного понижения уровня ВГД был установлен только у 33 больных (20,4%).
В течение 4-х лет проводилось открытое проспективное исследование по сравнению гипотензивной эффективности препаратов косопт и ксалаком и сохранности зрительных функций у 178 больных глаукомой. К концу срока наблюдения в обеих группах уровень ВГД (Ро) был понижен статистически достоверно (14,7±1,9 и 14,7±2 мм рт. ст., р<0,001). Стабилизация глаукомного процесса, мониторинг которого авторы осуществляли при последовательных исследованиях поля зрения пациентов, была достигнута у 70,9% больных, получавших косопт, и у 17,9% пациентов, которым был назначен ксалаком [40].
В настоящее время существует ограниченное количество работ, в которых гипотензивная эффективность того
или иного класса ЛС прослежена на протяжении 5-летнего периода наблюдения. К числу таких работ прежде всего следует отнести исследование по оценке степени изменений пигментации радужной оболочки и гипотензивной эффективности препарата ксалатан (латанопрост 0,005%), завершенное в 2004 г. [41]. Обследовав 519 пациентов, авторы установили, что понижение уровня ВГД не менее чем на 25% от исходного было достигнуто без дополнительной гипотензивной терапии у 70% больных. Через некоторое время были опубликованы данные с тем же дизайном, но при применении препарата ксалаком [42]. В исследовании были проанализированы данные 974 пациентов с ПОУГ и ОГ, из них 525 (59%) были включены в финальный протокол. Исходный уровень ВГД (Po) составил 21,0±3,4 мм рт. ст., и через 5 лет он был достоверно понижен в среднем на 4,0±4,2 мм рт. ст. (рис. 4).
Среди больных, которые не смогли продолжать инстил-ляции (всего - 449 человек), только 122 пациента (12,5%) отказались от назначенной терапии вследствие недостаточной гипотензивной эффективности препарата. Последняя оказалась сопоставимой у пациентов с изменившимся вследствие лечения цветом радужной оболочки и больных, у которых таких изменений обнаружено не было.
А. Martinez и М. Sanchez-Salorio (2009) изучили влияние препаратов косопт и азарга на ретробульбарную гемодинамику и понижение уровня офтальмотонуса у пациентов с ПОУГ при наблюдении на протяжении 60 мес. При одинаковой гипотензивной эффективности (оба препарата в конце исследования достоверно понизили уровень ВГД на 4,3 мм рт. ст. по отношению к исходному) использование комбинации, содержащей дорзоламид, дополнительно привело к улучшению ге-модинамических показателей (повышение конечной диасто-лической скорости кровотока и снижение индекса резистентности в глазничной артерии) (p<0,001) [43].
Глаукома - хроническое прогредиентное заболевание, что подразумевает наличие болезненного состояния и необходимости проводить лечение в течение всей жизни пациентов от момента его установления. Немаловажным аспектом выбранной стратегии лечения является показатель вероятной продолжительности жизни пациентов с глаукомой. Ранее было определено, что средняя ожидаемая продолжительность жизни состоящих на диспансерном учете больных ПОУГ (n=573) составляет 12,0±0,8 года [44]. В таком случае следует признать, что существующие возможности медикаментозной терапии позволяют проводить эффективное лечение на протяжении почти половины этого срока.
В рамках данного обзора предпринята попытка обосновать причины неэффективности гипотензивной антиглаукомной терапии и представить современные возможности медикаментозного лечения с акцентом на его продолжительность и с учетом опубликованных клинических исследований. Действительно, медикаментозная гипотензивная терапия может быть безопасной и эффективной, несмотря на многочисленные проблемы, связанные с индивидуальными иммуно-метаболи-ческими процессами, приверженностью пациентов лечению и т. д. Акцент в современных исследованиях в области изучения продолжительной эффективности использования антиглау-комных препаратов, по всей видимости, будет сделан на персонифицированном подходе к лечению с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.
1
U
о т 0.8
т
<и
*
а aj 9 0.6
ей
a (1J
г 0.4
Ш
и
и
(1
Т
1- 0.2
(1
Ш
си 0
Рис. 3. Сохранение приверженности использования фиксированной комбинации латанопрост/тимолола малеат в зависимости от срока наблюдения, метод Kaplan - Meier (цит. по: Inoue K. et al., 2014)
^ л OS* о,* о?* öS* оР< оР< öS* оР< о?*
Рис. 4. Средний уровень ВГД при использовании препарата ксалаком при 5-летнем периоде наблюдения (цит. по: А. Alm et al., 2011)
0
6
24
30
36
Литература
1. Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С, Астахова, В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 456 с. [National glaucoma guidelines for practitioners. M.: GEOTAR-Media, 2015. 456 p. (in Russian)].
2. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995. 256 с. [Nesterov A.P. Glaucoma. M.: Medicine, 1995. 256 p. (in Russian)].
3. Burr J., Azuara-Blanco A., Avenell A. Medical versus surgical interventions for open angle glaucoma // The Cochrane database of systematic reviews. 2012. doi: 10.1002/14651858.CD004399.pub.
4. Musch D.C., Gillespie B.W., Lichter P.R. et al. Visual field progression in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study the impact of treatment and other baseline factors // Ophthalmology. 2009. Vol. 116 (2). P. 200-207.
5. Hitchings R.A., Migdal C.S., Wormald R. et al. The primary treatment trial: changes in the visual field analysis by computer-assisted perimetry // Eye. 1994. Vol. 8 (Pt 1). P. 117-120.
6. Covert D., Robin A.L. Adjunctive glaucoma therapy use associated with travoprost, bi-matoprost, and latanoprost // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22 (5). P. 971-976.
7. Gandolfi S.A., Cimino L. Effect of bimatoprost on patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension who are nonresponders to latanoprost // Ophthalmology. 2003. Vol. 110 (3). P. 609-614.
8. Woodward D.F., Krauss A.H., Chen J. et al. The pharmacology of bimatoprost (Lumi-gan) // Surv. Ophthalmol. 2001 Vol. 45. Suppl 4. P. 337-345.
9. Blica S., Saunte E. Timolol maleate in the treatment of glaucoma simplex and glaucoma capsulare. A three-year follow up study // Acta Ophthalmol. (Copenh). 1982. Vol. 60 (6). P. 967-976.
10. Konstas A.G., Hollo G., Astakhov Y.S. et al. Factors associated with long-term progression or stability in exfoliation glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2004. Vol. 122 (1). P. 29-33.
11. Hollo G., Konstas A.G.P. Exfoliation syndrome and Exfoliative glaucoma. EGS. 2008. 161 p.
12. McCarty C.A., Burmester J.K., Mukesh B.N. et al. Intraocular pressure response to topical beta-blockers associated with an ADRB2 single-nucleotide polymorphism // Arch. Ophthalmol. 2008. Vol. 126 (7). P. 959-963.
13. Yang Y., Wu K., Yuan H., Yu M. Cytochrome oxidase 2D6 gene polymorphism in primary open-angle glaucoma with various effects to ophthalmic timolol // J Ocul. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 25 (2). P. 163-171.
14. Gao L.C., Wang D., Liu F.Q. et al. Influence of PTGS1, PTGFR, and MRP4 genetic variants on intraocular pressure response to latanoprost in Chinese primary open-angle glaucoma patients // Eur. J Clin. Pharmacol. 2015. Vol. 71 (1). P. 43-50.
15. Sakurai M., Higashide T., Ohkubo S. et al. Association between genetic polymorphisms of the prostaglandin F2alpha receptor gene, and response to latanoprost in patients with glaucoma and ocular hypertension // Br. J Ophthalmol. 2014. Vol. 98 (4). P. 469-473.
16. Авдеев Р.В., Александров А.С., Бакунина Н.А. и др. Прогнозирование продолжительности сроков заболевания и возраста пациентов с разными стадиями первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома. 2014. Т. 13. № 2. С. 60-69 [Avdeev R.V., Aleksandrov A.S., Bakunina N.A. et al. Prediction of the duration of the disease and the age of patients with different stages of primary open-angle glaucoma // National J Glaucoma. 2014. Vol. 13 (2). P. 60-69 (in Russian)].
17. Авдеев Р.В., Александров А.С., Басинский А.С. и др. Факторы риска, патогенные факторы развития и прогрессирования глаукомы по результатам многоцентрового исследования Российского глаукомного общества // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2012. № 2 (8). С. 57-69 [Avdeev R.V., Aleksandrov A.S., Basinsky A.S. et al. Risk factors, pathogenetic factors in progression of glaucoma by results of multicenter study of Russian glaucoma society // Medical and Biological problems of life activity. 2012. Vol. 2 (8). P. 57-69 (in Russian)].
18. Егоров Е.А., Куроедов А.В. Отдельные клинико-эпидемиологические характеристики глаукомы в странах СНГ и Грузии. Результаты многоцентрового открытого ретроспективного исследования (часть 1) // Клиническая офтальмология. 2011. № 3. С. 97-100 [Egorov E.A., Kuroyedov A.V. Clinical and epidemiological characteristics of glaucoma in CIS and Georgia. Results of multicenter opened retrospective trial (part 1) // Clin. Ophthalmol. 2011. Vol. 3. P. 97-100. (in Russian)].
19. Авдеев Р.В., Александров А.С., Басинский А.С. и др. Степень взаимного влияния и характеристики морфофункциональных взаимоотношений между первичной открытоугольной глаукомой и макулодистрофией // Офтальмологические ведомости. 2014. Т. 7 № 1. С. 19-27 [Avdeev R.V., Aleksandrov A.S., Basinsky A.S. et al. A cross-impact degree and morpho-functional correlation characteristics between primary open-angle glaucoma and age-related macular degeneration // Ophthalmol. Vedomost. 2014. Vol. 7 (1). P. 19-27 (in Russian)].
20. Reardon G., Kotak S., Schwartz G.F. Objective assessment of compliance and persistence among patients treated for glaucoma and ocular hypertension: a systematic review // Patient Prefer Adherence. 2011. Vol. 5. P. 441-463.
21. Kashiwagi K., Furuya T. Persistence with topical glaucoma therapy among newly diagnosed Japanese patients // Jpn. J Ophthalmol. 2014. Vol. 58 (1). P. 68-74.
22. Nordstrom B.L., Friedman D.S., Mozaffari E., Quigley H.A., Walker A.M. Persistence and adherence with topical glaucoma therapy // Am. J Ophthalmol. 2005. Vol. 140 (4). P. 598-606.
23. Reardon G., Schwartz G.F., Mozaffari E. Patient persistency with topical ocular hy-potensive therapy in a managed care population // Am. J Ophthalmol. 2004. Vol. 137 (1 Suppl). P. 3-12.
24. Arici M.K., Arici D.S., Ozec A.V. et al. Apoptotic effects of topical antiglaucoma medications on conjunctival epithelium in glaucoma patients // Eur. J Ophthalmol. 2014. Vol. 24 (1). P. 63-70.
25. Arita R., Itoh K., Maeda S. et al. Effects of long-term topical anti-glaucoma medications on meibomian glands // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2012. Vol. 250 (8). P. 1181-1185.
26. Servat J.J., Bernardino C.R. Effects of common topical antiglaucoma medications on the ocular surface, eyelids and periorbital tissue // Drugs Aging. 2011. Vol. 28 (4). P. 267-282.
27. Kim J.W. Topical prostaglandin analogue drugs inhibit adipocyte differentiation // Korean J Ophthalmol. 2014. Vol. 28 (3). P. 257-264.
28. Rabinowitz M.P., Katz L.J., Moster M.R. et al. Unilateral Prostaglandin-Associated Pe-riorbitopathy: A Syndrome Involving Upper Eyelid Retraction Distinguishable From the Aging Sunken Eyelid // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2015. Vol. 31 (5). P. 373-378.
29. Козлов В.И., Козлова Е.Е., Соколовская Т.В., Сидорова А.В. Причины повышения внутриглазного давления в ближайшие и отдаленные сроки после непроникающей глубокой склерэктомии в хирургии открытоугольной глаукомы // Перспективные направление в хирургическом лечении глаукомы: Сб. научн. ст. М., 1997. C. 50-53. [Kozlov V.I., Kozlova E.E., Sokolovskaya T.V., Sidorova A.V. Causes of elevated intraocular pressure in the early and late periods after non-penetrating deep sclerectomy in open-angle glaucoma surgery // A promising direction in the surgical treatment of glaucoma. Materials of scientific works. M., 1997. P. 50-53 (in Russian)].
30. Ehrnrooth P., Lehto I., Puska P., Laatikainen L. Long-term outcome of trabeculectomy in terms of intraocular pressure // Acta Ophthalmol. Scand. 2002. Vol. 80 (3). P. 267-271.
31. Cheng J.W., Cheng S.W., Gao L.D. et al. Intraocular pressure-lowering effects of commonly used fixed-combination drugs with timolol: a systematic review and meta-analy-sis // PLoS One. 2012. Vol. 7 (9):e45079; doi: 10.1371/journal.pone.0045079.
32. Inoue K., Okayama R., Higa R. Assessment of ocular hypotensive effect and safety 12 months after changing from an unfixed combination to a latanoprost 0.005% + timolol maleate 0.5% fixed combination // Clin. Ophthalmol. 2012. Vol. 6. P. 607-612; doi: 10.2147/OPTH.S3061 1.
33. Manni G., Denis P., Chew P. et al. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/ti-molol 0.5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // J. Glaucoma. 2009. Vol. 18 (4). P. 293-300.
34. G nsson B, Krieglstein G. Primary open angle glaucoma: differences in international treatment patterns and costs. Oxford: Isis Medical Media Ltd. 1999. 120 p.
35. Листопадова Н.А., Тугуши О.А., Агалакова Л.С. и др. Анализ эффективности длительной монотерапии бета-блокаторами и дополнительной терапии простагланди-нами при первичной открытоугольной глаукоме // Глаукома. 2008. Т. 7 (4). С. 17-19 [Listopadova N.A., Tugushi O.A., Agalakova et al. Analysis of the effectiveness of long-term monotherapy with the beta-blockers and adjunctive therapy with prostaglandins in primary open-angle glaucoma // Glaucoma. 2008. Vol. 7 (4). P. 17-19 (in Russian)].
36. Lichter P.R., Musch D.C., Gillespie B.W. et al. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery // Ophthalmology. 2001. Vol. 108 (11). P. 1943-1953.
37. Schwenn O., Heckmann B., Guzy C., Miller P.J. Long-term effect of latanoprost/timo-lol fixed combination in patients with glaucoma or ocular hypertension: a prospective, observational, noninterventional study // BMC Ophthalmol. 2010. Vol. 8 (10). Р. 21; doi: 10.1186/1471-2415-10-21.
38. Апостолова А.С. Наш опыт применения фиксированной комбинации травопро-ста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% (ДуоТрав, Alran) в лечении псевдоэксфолиа-тивной глаукомы // Клиническая офтальмология. 2014. № 3. С. 135-139 [Apostolo-va A.S. Our experience with a fixed combination of travoprost 0.004% and timolol maleate 0.5% (DuoTrav, Alcon) in the treatment of pseudoexfoliative glaucoma // Clin. Ophthalmol. 2014. Vol. 3. P. 135-139 (in Russian)].
39. Inoue K., Okayama R., Higa R., Tomita G. Efficacy and safety of switching to latanoprost 0.005%-timolol maleate 0.5% fixed-combination eyedrops from an unfixed combination for 36 months // Clin. Ophthalmol. 2014. Vol. 8. P. 1275-1279.
40. Pajic B., Pajic-Eggspuehler B., Hafliger I.O. Comparison of the effects of dorzolami-de/timolol and latanoprost/timolol fixed combinations upon intraocular pressure and progression of visual field damage in primary open-angle glaucoma // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26 (9). P. 2213-2219.
41. Alm A., Schoenfelder J., McDermott J. A 5-year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2004. Vol. 122 (7). P. 957-965.
42. Alm A., Grunden J.W., Kwok K.K. Five-year, multicenter safety study of fixed-combination latanoprost/timolol (Xalacom) for open-angle glaucoma and ocular hypertension // J Glaucoma. 2011. Vol. 20 (4). P. 215-222.
43. Martinez A., Sanchez-Salorio M. A comparison of the long-term effects of dorzola-mide 2% and brinzolamide 1%, each added to timolol 0.5%, on retrobulbar hemodyna-mics and intraocular pressure in open-angle glaucoma patients // J Ocul. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 25 (3). P. 239-248.
44. Собянин Н.А., Максимов А.Г., Гаврилова Т.В. Методика оценки длительности болезненности на примере заболеваний глаукомой // Военно-медицинский журнал. 2007. Т. 328 (2). С. 62-63 [Sobianin N.A., Maximov A.G., Gavrilova T.V. The methodology of assessing morbidity duration on the example of glaucoma // J Mil.-Med. 2007. Vol. 328 (2). Р. 62-63 (in Russian)].
