CC BY
32
REVIEW
ПРОДЛЕННАЯ ТЕРАПИЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
© А.С. Петриков1, И.И. Простов
2
ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет
Минздрава России, Барнаул, Россия (1) ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия (2)
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются острыми и ограниченными во времени заболеваниями. Однако, частота рецидивов после первого эпизода ВТЭО высока и потенциально опасна для жизни. Развившийся тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) неизбежно связаны с использованием антикоа-гулянтной терапии (АКТ). Особенностью современного клинического ведения пациентов с ВТЭО является определение длительности АКТ.
Цель. Изучить возможности продленной антикоагулянтной терапии и вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений с учетом современных вариантов лекарственной терапии по данным литературы.
Поиск литературы проводился в базах Medline и e-library, включая публикации 2020 г. Были проанализированы рандомизированные клинические и обсервационные исследования, метаанализы касающиеся продленной терапии и вторичной профилактики ВТЭО АВК, пероральными антикоагулянтами (ПОАК), сулодексидом и аспирином. Патофизиологические и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что у большинства пациентов риск рецидива ВТЭО не разрешается после первых 6 мес. лечения антикоагулянтами. В таких ситуациях имеет смысл продлить антикоагуляцию на неопределенный период времени. Однако, сдерживающим фактором продленной терапии антикоагулянтами порой являются развивающиеся кровотечения, вызванные длительной антикоагуляцией, иногда приводящие к летальному исходу. Поэтому продолжительность лечения в отдаленном периоде после острого эпизода может основываться на балансе между риском от развития рецидива венозного тромбоза и кровотечения с помощью шкал. Основным достижением последних лет в отношении продленной терапии и вторичной профилактики ВТЭО стали ПОАК, по сути являющиеся новыми и альтернативными препаратами, позволившими серьезным образом эффективно расширить арсенал антитромботических средств. В то же время в последние годы с появлением серьезной доказательной базы в арсенале для лечения этой категории пациентов появился препарат сулодексид, обладающий минимальной частотой развития больших и клинически значимых кровотечений.
Заключение. Появление серьезной доказательной базы по ПОАК с улучшенными профилями безопасности, различными фармакокинетическими профилями и схемами дозировок, а также сулодексиду, активно применяющемуся в последние годы с целью вторичной профилактики ВТЭО, позволит клиницистам дифференцированно подходить к лечению различных клинических вариантов венозного тромбоза, улучшить результаты терапии с учетом оценки индивидуального риска и сопутствующих заболеваний, учитывать комплаентность и приверженность.
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения; тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии; продленная терапия венозного тромбоза; вторичная профилактика рецидивов; антагонисты витамина К; пероральные антикоагулянты.
@ ®
EXTENDED THERAPY AND SECONDARY PREVENTION OF VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS
A.S. Petrikov1, I.I. Prostov2
Altai State Medical University, Barnaul, Russia (1) Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia (2)
Venous thromboembolic complications (VTEC) are acute and time-limited diseases. However, the recurrence rate after a first episode of VTEC is high and potentially life-threatening. Developed deep vein thrombosis (DVT) and thromboembolism of pulmonary artery (TEPA) are inevitably associated with use of anticoagulant therapy (ACT). A peculiarity of the modern clinical management of patients with VTEC is determination of duration of ACT.
Aim. To study possibilities of prolonged anticoagulation therapy and secondary prevention of venous thromboembolic complications taking into consideration modern variants of drug therapy, on the basis of literature data.
Search for literature was conducted in Medline and Elibrary databases including materials published in 2020. Randomized clinical and observational studies and meta-analyses, concerning prolonged therapy and secondary prevention of VTEC with vitamin K antagonists (VKA), peroral anticoagulants (POAC), sulodexide and aspirin, were analyzed. As it is evidenced by pathophysiological and epidemiological data, risk of VTEC recurrence in most patients is not resolved after the first 6 months of treatment with anticoagulants. In such situations it is reasonable to prolong anticoagulation for an indefinite period of time. However, sometimes a limiting factor for prolonged therapy with anticoagulants is bleedings caused by prolonged anticoagulation, sometimes leading to lethal outcome. Therefore, duration of treatment in the long-term period after an acute episode may rest on the balance between the risk of development of recurrence of venous thrombosis and bleeding, evaluated with the help of scales. The main achievement of recent years regarding prolonged therapy and secondary prevention of VTEC, are POAC, which in fact are new and alternative drugs that permitted the emergence of serious evidential basis in the range of means for treatment of this category of patients, sulodexide drug has appeared characterized by the minimal rate of development of large and clinically significant bleedings.
Conclusion. The emergence of serious evidential basis for POAC with improved safety profiles, different pharmacokinetic profiles and dosage regimens, including sulodexide that has been actively used in recent years for secondary prevention of VTEC, will permit clinicians to differentially approach treatment of different clinical variants of venous thrombosis, to improve the results of therapy taking into account evaluation of the individual risk and comorbid diseases, and compliance of patients.
Keywords: venous thromboembolic complications; deep vein thrombosis; thromboembolism of pulmonary artery; extended therapy of venous thrombosis; secondary prevention of venous thrombosis; secondary prevention of recurrences; vitamin K antagonists; peroral anticoagulants.
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз поверхностных вен (ТПВ) нижних конечностей, а также тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Известно, что ВТЭО имеют довольно частое распространение в популяции. Показа-
тели заболеваемости ТГВ и ТЭЛА заметно возрастают с возрастом, как для мужчин, так и для женщин. Это приводит к уменьшению выживаемости, значительными расходами на здравоохранение, высокой частоте рецидивов ВТЭО [1,2]. По данным Минздрава Российской Федерации (РФ), в
REVIEW
2016-2017 гг. частота развития венозных тромбозов (флебит и тромбофлебит по МКБ-10) составила в 1,86-1,84 случая на 1000 населения в год, что превышает общемировую статистику [3].
Венозный тромбоз представляет собой сложное многофакторное заболевание, связанное с наследственной или приобретенной предрасположенностью его развития и множеством факторов риска. Основными факторами риска в развитии ВТЭО являются хирургическое вмешательство или острое заболевание, активный рак, неврологическое заболевание с парезом нижних конечностей, травмы или переломы, тромбоз поверхностных вен, а у женщин - беременность и послеродовой период, оральная контрацепция и заместительная гормональная терапия [1]. С современных позиций ВТЭО в большей степени являются хроническими заболеваниями с эпизодическими рецидивами [4-6].
Серьезной проблемой являются рецидивы ВТЭО, которые наблюдаются примерно у 30% пациентов, перенесших эпизод венозного тромбоза в течение 10 лет [4,7-9]. Наибольший риск ретромбоза сохраняется в течение первых 2 лет после острого эпизода тромбоза [1,10]. Наиболее опасными при рецидивном течении являются ТЭЛА и летальный исход. По данным метанализа, на основе девяти рандомизированных клинических исследований (РКИ), оценивающего тип и частоту рецидивирующего ВТЭО у лиц после первого эпизода ТГВ или ТЭЛА, было установлено, что большинство рецидивов ВТЭО будет того же типа, что и первое тромботи-ческое событие, однако ТГВ был связан с более высокой скоростью рецидива тромбоза, чем ТЭЛА, а рецидивирующая ТЭЛА - с более высокой летальностью [11].
В различной степени на риск развития рецидива ВТЭО могут оказывать влияние такие факторы риска как возраст, первый неспровоцированный и проксимальный тромбоз, остаточные резидуаль-ные тромботические массы в глубоких венах, злокачественное новообразование,
первые 3 мес. после отмены антикоагу-лянтной терапии (АКТ), мужской пол, индекс массы тела >25 кг/м , повышенный уровень Б-димеров во время лечения АКТ или через 1 мес. после их отмены, наследственная тромбофилия (дефицит протеинов С или S, антитромбина III, мутации фактора V (Лейден) или протромбина ^20210А)), антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, не «0» группа крови, курение и другие [12-18].
Основными задачами в лечении ТГВ и ТЭЛА является остановка распространения тромбоза и предотвращение ТЭЛА, профилактика прогрессирования отёка и восстановление проходимости магистральных вен, а также предупреждение рецидива венозного тромбоза и ухудшения прогноза заболевания [19]. До сих пор АКТ является основой как для лечения острого ТГВ и ТЭЛА, так и для вторичной профилактики ВТЭО. Она показана всем пациентам при отсутствии противопоказаний. Согласно последним Российским рекомендациям лечение ВТЭО должно осуществляться терапевтическими дозами нефракционирован-ного гепарина (НФГ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ), фондапаринукса натрия, антагонистов витамина К (АВК) или пероральными антикоагулянтами (ПОАК) -ингибитором тромбина (дабигатран) или X активного фактора (ривароксабан, апикса-бан). В остром периоде с последующей длительной АКТ в настоящее время возможно несколько вариантов: а) переход с парентерального введения лечебных доз гепаринов на АВК на фоне их совместного применения не менее 5 дней с последующей отменой НМГ или НФГ при целевом значении МНО выше 2,0 двукратно; б) переход на пероральный прием лечебной дозы дабигатрана этексилата в фиксированной дозе 150 мг. 2 раза в сут после 5-дневного парентерального введения антикоагулянтов; в) пероральный прием лечебных доз ривароксабана 15 мг. 2 раза в сут в течение 3 недель с переходом на однократный прием в дозе 20 мг в сут с первого дня развития ВТЭ или переход на ривароксабан
в первые 2 сут после начатого введения ге-паринов; г) пероральный прием с первых дней в остром периоде ТГВ и ТЭЛА апик-сабана в дозе 10 мг 2 раза в сут в течение 7 дней с последующим переходом на 5 мг. 2 раза в сут [2].
Цель - изучить возможности продленной антикоагулянтной терапии и вторичной профилактики венозных тромбо-эмболических осложнений с учетом современных вариантов лекарственной терапии по данным литературы.
В последнее время были определены сроки АКТ при лечении ВТЭО: начальная АКТ (до 7 дней), длительная (от 7 дней до 3 мес.) и продленная АКТ (свыше 3 мес. неопределенно долго) [20]. Продолжительность АКТ после острого эпизода ТГВ и/или ТЭЛА минимально должна составлять 3 мес. Однако общая продолжительность лечения антикоагулянтами зависит от типа венозного тромбоза и его распространенности, наличия факторов риска, предрасполагающих к рецидиву тромбоза, их характера, наличия ВТЭО в анамнезе и многих других обстоятельств. Серьезным критерием в отношении длительности АКТ является клинический тип венозного тромбоза: спровоцированный, идиопатический (неспровоцированный), рецидивирующий, связанный с тромбофилией или злокачественным новообразованием (ЗНО). Безус-
Важную роль в принятии решений о проведении продленной АКТ могут играть ассоциированные с раком или тромбофи-лией, идиопатические или рецидивирующие ВТЭО. В настоящее время основаниями для продления АКТ после впервые возникшего неспровоцированного эпизода
REVIEW
ловно, длительность АКТ будет существенно отличаться у пациентов с разными клиническими вариантами ВТЭО. Подтверждением тому является ежегодная частота рецидивов у больных с первым эпизодом ВТЭО спровоцированных хирургическим фактором в течение предыдущих 3 мес. после прекращения АКТ, составившая 0,7% в год (95% ДИ 0-1,5), при тромбозе, спровоцированном нехирургическим фактором (беременность, роды, послеродовый период, прием эстрогенов, травма с иммобилизацией, длительное путешествие, госпитализация в нехирургический стационар) - 4,2% в год (95% ДИ 2,8-5,6), у пациентов с неспровоцированными ВТЭО (отсутствие явных провоцирующих факторов) - 7,4% в год (95% ДИ 6,5-8,2), а при наличии необратимых или условно обратимых факторов риска (ЗНО, парез/паралич нижних конечностей, воспалительные заболевания толстой кишки) - 20% в год [12].
Поэтому определение типа ВТЭО необходимо для адекватного назначения антикоагулянтов [14,21]. Несмотря на то, что были предложены схемы по длительности АКТ с учетом категорий ВТЭО (табл. 1) [22] до сих пор не существует однозначных рекомендаций по оптимальной продолжительности лечения антикоагулянтами для уменьшения риска рецидива ВТЭО.
проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей и\или ТЭЛА могут являться тромбофилии, сопряженные с наиболее высоким риском рецидива ВТЭО (антифосфолипидный синдром, дефицит протеина C или S, гомозиготные мутации фактора V (Лейден) или протромбина
Таблица 1
Продолжительность лечения в зависимости от категорий ВТЭО
ВТЭО Продолжительность лечения
Спровоцированные 3 мес.
Связанные с раком до излечения рака
Идиопатические неопределенно после 3 мес.
Рецидивирующие неопределенно
Связанные с тромбофилией нет рекомендаций
REVIEW
(G20210A), плохая реканализация проксимальных отделов глубоких вен по данным компрессионной ультрасонографии через 3 мес. от начала лечения; сохранение дисфункции правого желудочка по данным ЭхоКГ; повышенный уровень D-димеров на фоне использования АКТ или его повышение через 1 мес. после отмены [2].
Необходимость продления АКТ в каждом конкретном случае может базироваться на взвешенной оценке индивидуального риска развития ретромбоза и кровотечения, опирающуюся на сопоставление частоты развития событий при помощи шкал и моделей [18]. Для оценки риска рецидива ВТЭО были предложены Венская прогностическая модель, шкала Men and HERDOO2, DASH и Louzada [23-26]. Шкала Men and HER-DOO-2 прошла клиническую валидацию для определения продолжительности лечения у женщин с неспровоцированным венозным тромбозом [27], а Венская прогностическая модель, разработанная для оценки риска рецидива заболевания у пациентов с первым неспровоцированным ВТЭО, успешно подтвердила способность стратифицировать этих пациентов и легла в основу он-лайн калькулятора [28]. Последняя модель прогнозирования оценивает вероятность рецидивирующего ВТЭО на основе пола, местоположения первичного тромбоза и уровня D-димера, где прогноз может выполняться в произвольные моменты времени вплоть до 24 мес. после прекращения антикоагуляции.
После индивидуальной оценки соотношения «польза/риск» рекомендуется продление АКТ у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО и низким риском кровотечения [2,20]. Целесообразность пролонгации терапии должна оцениваться периодически (например, 1 -2 раза в год). Следует учитывать, что мужской пол и Д-димер, измеренный через 1 мес. после окончания антикоагуляции могут влиять на решение прекратить или продолжить АКТ на неопределенно долгий срок, поскольку мужчины имеют выше риск рецидива в 1,75 раза, чем женщины, а повы-
шенное содержание Д-димеров удваивает риск рецидива ВТЭО по сравнению нормальным содержанием [20].
Для продленного лечения антикоагулянтами ТГВ и/или ТЭЛА, а также с целью вторичной профилактики могут быть назначены варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан [29-32]. В качестве альтернативы пероральным антикоагулянтам в последние годы может назначаться суло-дексид [33-35], а у отдельных пациентов, возможно применение аспирина [36-38].
АВК много лет являлись базовыми антикоагулянтами для лечения и вторичной профилактики ВТЭО. В 1999 г. было опубликовано первое рандомизированное контролируемое исследование, включив-шее 162 пациента с неспровоцированными ВТЭО, которые после стандартной терапии в течение 3 мес., были рандомизированы на две группы - варфарина или плацебо, получающих терапию в течение следующих 24 мес. [39]. Продленная АКТ способствовала снижению рецидивов ВТЭО на 95%. У пациентов в группе варфарина через 24 мес. отмечалось 1,3% совокупного рециди-ва, а у пациентов в группе плацебо - 27,4% (р<0,001). Однако, у пациентов, длительно получающих варфарин, отмечалось развитие сильного кровотечения в 3,8% случаев по сравнению плацебо, где такого отмечено не было (р=0,09).
В исследовании PREVENT (длительная терапия варфарином низкой интенсивности для профилактики рецидивов ВТЭО) у 508 пациентов с неспровоцированными ВТЭО была изучена схема лечения низких доз варфарина при удержании МНО на целевом уровне от 1,5 до 1,9 [40]. Сначала пациенты получали полную дозировку антикоагулянтов в среднем в течение 6,5 мес. В дальнейшем они были рандомизированы на группы, получающие низкие дозы вар-фарина (целевое МНО 1,5-2,0) или плацебо. Период наблюдения составил 4,3 года (в среднем 2,1 год). В группе варфарина было меньше рецидивов ВТЭО (2,6% по сравнению с 7,2%, чем в группе плацебо), что было ассоциировано со снижением риска ре-
цидива ВТЭО на 64% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,19-0,67). У двух пациентов в группе плацебо и у пяти в группе варфарина наблюдалось сильное кровотечение (р=0,25).
В другое исследование ELATE (сравнение терапии низкой интенсивности с обычной по интенсивности терапии варфа-рином для продленной профилактики рецидивов ВТЭО) было включено 738 пациентов с неспровоцированными ВТЭО, которые завершили 3-хмесячный курс лечения варфарином [41]. Пациенты были ран-домизированы на группы для получения стандартной или низкоинтенсивной дозы варфарина в среднем в течение 2,4 лет. В стандартной группе варфарина было меньше эпизодов ВТЭО (0,7 против 1,9%, отношение шансов (ОШ)=2,8; 95% ДИ: 1,1-7,0) и такое же количество серьезных кровотечений (0,9 по сравнению с 1,1%, ОШ=1,2; 95% ДИ: 0,4-3,0) по сравнению в группе низкоинтенсивной дозы варфарина. Таким образом, обычная терапия варфарином оказалась более эффективной для долгосрочной профилактики рецидивов ВТЭО, чем низкоинтенсивные дозы варфарина. При этом режим низкой интенсивности варфарина не уменьшал риска развития кровотечений.
Однако, польза пролонгированной терапии АВК частично нивелируется повышением риска больших и клинически значимых кровотечений. Поэтому такие больные нуждаются в регулярном лабораторном мониторинге и подборе дозы препарата под контролем МНО. Необходимость анти-коагулянтного мониторинга усложняет лечение, является бременем для пациентов и представляет собой большую стоимость терапии. Известно, что даже при тщательном контроле в условиях клинического исследования МНО часто оказывается за пределами целевых значений, а уровень МНО соответствует терапевтическому диапазону в 37-58% от всего времени наблюдения за пациентом.
В метаанализ было включено 33 исследования, в которых приняли участие
REVIEW
4374 пациента, получавших пероральную АКТ не менее 3 мес. при целевом МНО 2,03,0 [42]. В целом частота летальных исходов от крупного кровотечения составила 13,4% (95% ДИ 9,4-17,4), а частота внутричерепного кровотечения - 1,15 на 100 па-циенто-лет (ДИ 1,14-1,16 на 100 пациенто-лет). Для пациентов, получавших АКТ более 3 мес., показатель летальности при большом кровотечении составил 9,1% (Cl от 2,5% до 21,7%), а показатель внутричерепного кровотечения составил 0,65 на 100 пациенто-лет (Cl 0,63-0,68 на 100 паци-енто-лет) после первых 3 мес. АКТ.
В другом исследовании было установлено, что из 10000 человек, принимающих АВК (варфарин) в течение года у 960 развивается кровотечение, у 300 развивается серьезное кровотечение, 60 пациентов умирает от фатального кровотечения [43]. Это явилось предпосылкой для поиска новых более безопасных препаратов и схем продленной терапии и вторичной профилактики ВТЭО. Таким образом, была установлена взаимосвязь между терапией вар-фарином и развитием сильного кровотечения, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ВТЭО. Следовательно, это должно учитываться при принятии решения о продолжении продленной АКТ варфарином у конкретного пациента с ВТЭО [42].
В многоцентровом реестре COMMAND VTE, включившим 3027 пациентов с острым ВТЭО из 29 центров в Японии, были изучены факторы риска сильного кровотечения на фоне длительной АКТ. Сильное кровотечение возникло у 189 пациентов (70 пациентов в течение 3 мес.; 119 пациентов после 3 мес.), а смертельное кровотечение -у 24 пациентов (13,0%). В целом кумулятивная частота серьезных кровотечений через 3 мес. составила 2,7%, через 1 год -5,2%, а через 5 лет - 11,8%. Независимыми факторами риска развития сильного кровотечения являлись активный рак (ОШ=3,06, 95% ДИ: 2,23-4,18), предшествующее сильное кровотечение (ОШ=2,38, 95% ДИ: 1,513,59), анемия (ОШ=1,75, 95% ДИ: 1,27-2,43), тромбоцитопения (ОШ=2,11, 95% ДИ: 1,27-
REVIEW
3,33) и возраст >75 лет (ОШ=1,64, 95% ДИ: 1,22-2,20) [18].
До появления ПОАК еще с 1980-х годов аспирин рассматривался как альтернативный препарат для вторичной профилактики ВТЭО благодаря низкой стоимости, благоприятному профилю побочных эффектов, удобной дозировке и относительно низкому риску кровотечения. Эта возможность была изучена в исследовании WARFASA (Аспирин для профилактики рецидивирующих ВТЭО). Всего 402 пациента с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО, получившие АКТ в течение 6-18 мес., были рандомизированы в группы для приема аспирина 100 мг однократно в сут или плацебо с периодом наблюдения в течение двух лет. Рецидивы ВТЭО отмечались реже в группе аспирина (6,6% против 11,2% в год; ОШ=0,58; 95% ДИ: 0,36-0,93). В каждой группе у одного пациента развилось сильное кровотечение. Следовательно, даже при достаточно высокой частоте рецидивов ВТЭО в год (6,6%) аспирин, как было показано в исследовании, играет роль во вторичной профилактике без видимого увеличения значительного кровотечения [44].
В другое исследование, оценившее влияние аспирина на профилактику развития рецидивов ВТЭО (ASPIRE), было включено 822 пациента с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО, которые завершили АКТ и были рандомизированы на группы для приема аспирина 100 мг или плацебо 1 раз в сут с последующим наблюдением до 4 лет. У пациентов в группе аспирина частота рецидивов ВТЭО в год составила 4,8%, тогда как в группе плацебо -6,5% (ОШ=0,74; 95% ДИ: 0,52-1,05, р=0,09). В этом исследовании аспирин по сравнению с плацебо существенно не уменьшал частоту рецидивов ВТЭО, но тем не менее, способствовал снижению основных сосудистых событий (ВТЭО, инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) на 34% по сравнению с плацебо (p=0,01), без значительного увеличения основного риска кровотечения [42].
В дальнейшем пациенты из исследований WARFASA и ASPIRE были повторно оценены в Международном исследовании INSPIRE. Было установлено, что аспирин снижает рецидив ВТЭО (5,1% против 7,5%; ОШ=0,68, 95% ДИ: 0,51-0,90; р=0,008) и основных сосудистых событий в год (5,7% против 8,7%; 0Ш=0,66; 95% ДИ: 0,50-0,86; р=0,002), без увеличения частоты серьезных кровотечений (для плацебо 0,4%, а для аспирина 0,5% в год); [38]. Таким образом, эти результаты показали, что аспирин может играть роль во вторичной профилактике ВТЭО.
Однако, в дальнейшем по сравнению с другими терапевтическими вариантами для этой цели, результаты эффективности аспирина оказываются весьма сомнительными. В исследовании EINSTEIN-CHOICE был проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности двух доз ри-вароксабана (10 и 20 мг) с аспирином 100 мг у пациентов с ВТЭО, которые завершили антикоагулянтную терапию от 6 до 12 мес. и у которых были сомнения относительно необходимости продолжения антикоагуляции. Обе дозы ривароксабана превосходили аспирин по первичному результату эффективности - для 20 мг риварок-сабана против аспирина 0Ш=0,34 (95% ДИ: 0,20-0,59, р<0,001); для 10 мг рива-роксабана против аспирина 0Ш=0,26 (95% ДИ: 0,14-0,47; р<0,001). Таким образом, ривароксабан в дозах 20 и 10 мг по сравнению с аспирином снижал относительный риск рецидивирующих ВТЭО примерно на 74 и 66% [45]. Следовательно, роль аспирина в долгосрочной вторичной профилактике ВТЭО ограничена в основном пациентами с абсолютными противопоказаниями к другим АК средствам.
Еще одной альтернативой для продленной вторичной профилактики ВТЭО в последнее время стал сулодексид. Он является природным гликозаминогликаном с антитромботическими и профибринолити-ческими свойствами, в меньшей степени воздействует на систему гемостаза, чем гепарин, и имеет очень низкий риск кровоте-
чения. В исследовании SURVET (сулодек-сид для вторичной профилактики рецидивов ТГВ) было обследовано 615 пациентов с неспровоцированными ВТЭО, получавших АКТ в течение 3-12 мес. Далее пациенты были рандомизированы в группы для получения сулодексида 500 липопротеин-липазных единиц (ЛПЕ) дважды в день или плацебо в течение 2 лет. Рецидив ВТЭО имел место у 15 из 307 пациентов, получавших сулодексид (4,9%, 95% ДИ: 2,9-8,1) по сравнению с 30 из 308 пациентов, получавших плацебо (9,7%, 95% ДИ: 6,8-13,7) -ОШ=0,49 (95% ДИ: 0,27-0,92; р=0,02). При этом никаких серьезных кровотечений не произошло ни в одной из групп [36].
В 2018 г. в метаанализе повторно были оценены данные по сулодексиду для вторичной профилактики ВТЭО, учитывая исследование SURVET и три других исследования, в которых суммарно участвовал 1461 пациент [33]. Было установлено, что сулодексид значительно уменьшал частоту рецидива ВТЭО (ОШ=0,51, 95% ДИ: 0,35-0,74, р=0,0004) и тромбоз поверхностных вен (ОШ=0,41, 95% ДИ: 0,22-0,76, р=0,005). Частота кровотечений в группе сулодексида составила 0,28%, а в контрольной группе - 1,60%. Таким образом, сулодексид может существенно снизить рецидив ВТЭО после прекращения лечения антикоагулянтами по сравнению с плацебо.
По данным сетевого метанализа (18 РКИ и 7 наблюдательных исследований), опубликованного в 2020 году было установлено, что пролонгированная терапия сулодексидом существенно снижает риск сильного кровотечения по сравнению с аспирином [46]. Кроме того, сулодексид является наиболее безопасным препаратом в отношении развития клинически значимого кровотечения, по сравнению с аспирином, ПОАК и АВК. При этом на фоне применения сулодексида регистрируется более низкий риск смерти от любой причины и от ВТЭО/ТЭЛА/ИМ/инсульта. Также было установлено, что сулодексид более эффективен в отношении риска развития рецидива ТГВ и ТЭЛА по сравнению с аспирином. В метаанализе было по-
REVIEW
казано, что применение ПОАК является эффективным в плане снижения рецидива ТГВ и ТЭЛА, тем не менее, терапия суло-дексидом показала очень близкие сопоставимые данные с АВК в отношении первичных и вторичных исходов развития рецидива ВТЭО. Этот результат полностью соответствует рекомендациям European Society of Cardiology (ESC) 2019 г., в которых предлагается пролонгированная вторичная профилактика ВТЭО сулодексидом у пациентов, которые отказываются принимать ПОАК или не переносят их в любой форме [47]. Представляет интерес и тот факт, что сулодексид уменьшает число случаев кровотечения и смертность, а также имеет побочные эффекты, сопоставимые с плацебо, как сообщалось в исследовании SURVET [37]. Антитромботический эффект сулодексида связан, прежде всего, с эндотелиальным защитным компонентом, который возможно является важным в предотвращении ВТЭО, поскольку нарушение целостности эндотелия является одной из основных причин, которые способствуют развитию ВТЭО.
Более 10 лет назад ПОАК начали применять для лечения ВТЭО. Эти новые препараты в общей популяции в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях оказались такими же эффективными, как и обычная стратегия АКТ для краткосрочной профилактики рецидивов ВТЭО. Большим преимуществом этих АК является безопасность, связанная с более низкой частотой кровотечений. Этот факт, по сути, привел к тому, что эта группа препаратов стала первой для лечения ВТЭО, не связанного с раком [20]. Логично, что ПО-АК также могут использоваться для длительной антикоагулянтной терапии и вторичной профилактики рецидивов ВТЭО.
Первым исследованием, в котором оценивались ПОАК с целью продленной профилактики было исследование EINSTEIN-extension. В исследовании 1196 пациентов с ВТЭО (70% имели неспровоцированный характер), получавшие АКТ не менее 3 мес. были рандомизированы на группы для
REVIEW
получения 20 мг ривароксабана или плацебо однократно в сут в течение 6 или 12 мес. Ривароксабан способствовал снижению частоты рецидивов ВТЭО на 82% (1,3 против 7,1%; ОШ=0,18; 95% ДИ: 0,009-0,39; р <0,001). Сильное кровотечение присутствовало в группы ривароксабана в 0,7% случаев и не наблюдалось в группе плацебо. Исследование EINSTEIN-extension было первым исследованием, которое продемонстрировало, что полная антикоагулянтная доза ПОАК может использоваться для продленной вторичной профилактики ВТЭО с низкой частотой кровотечений [30].
Два двойных слепых исследования были проведены с дабигатраном по продленной терапии ВТЭО, одно против варфа-рина (RE-MEDY), а другое против плацебо (RE-SONATE, табл. 2). Оба исследования имели двойной слепой рандомизированный характер исследования и включали пациентов, которые получили АКТ не менее 3 мес. для лечения ВТЭО [29]. В рандомизированном исследовании RE-MEDY, включившим 2856 пациентов, прошедших АКТ от 3 до 6 мес. для первого эпизода ВТЭО, были ран-домизированы на группы для получения да-бигатрана по 150 мг 2 раза в сут или варфарина (МНО 2-3). Первоначально продолжительность лечения была запланирована на 18 мес., но в дальнейшем была увеличена до 36 мес. Оказалось, что дабигатран не уступает стандартному продленному лечению АВК для предотвращения повторных симптоматически объективно подтвержденных смертей от ВТЭО (частота случаев с даби-гатраном 1,8% против 1,3% с варфарином (ОШ=1,47; 95% ДИ: 0,80-2,68). Терапия да-бигатраном способствовала меньшей частоте развития клинически значимых кровотечений, чем варфарин (5,6% против 10,2%; ОШ=0,54; 95% ДИ: 0,41-0,71). Сильное кровотечение в группе дабигатрана произошло в 0,9% случаев (13 пациентов), а в группе варфарина - в 1,8% случаев (25 пациентов); (ОШ=0,52; 95% ДИ: 0,27-1,02).
В рандомизированном исследовании RE-SONATE сравнивали дабигатран в дозе 150 мг или плацебо 2 раза в сут в течение 6
мес. у 1353 пациентов с ВТЭО, которые получали АКТ не менее 6 мес. Пациенты, продленно получающие дабигатран, имели значимо меньшую частоту рецидивов ВТЭО, чем плацебо (0,4 против 5,6%; ОШ=0,08; 95% ДИ: 0,02-0,25). Сильное кровотечение отмечено в 0,3% случаев в группе дабигатрана и ни у одного из пациентов, принимавших плацебо. В исследовании было продемонстрировано, что после отмены расширенной антикоагуляции частота рецидивов ВТЭО резко возросла. Также была установлена польза от продолжительного лечения дабигатраном в течение 12 мес., которая частично сохранялась после прекращения его приема.
Таким образом, ПОАК превосходят плацебо при продленной терапии ВТЭО, так же эффективны, как варфарин, но значительнее его безопаснее, поскольку ассоциированы более низкой частотой кровотечений.
Поскольку в последнем десятилетии ПОАК с успехом применялись для первичной профилактики ВТЭО у ортопедических пациентов, а также принимая во внимание результаты исследований низких доз варфарина и благоприятные результаты ПОАК в этой области, в последнее время были изучены их профилактические дозы при продленной терапии и вторичной профилактики ВТЭО.
В двойном слепом рандомизированном исследовании AMPLIFY пациенты с ВТЭО были рандомизированы для получения 2 разных доз апиксабана (2,5 мг или 5 мг 2 раза в сут) или плацебо после 6-12 мес. лечения антикоагулянтами [31]. Экспериментальное лечение проводилось в течение 12 мес. Всего было рандомизировано 2486 пациентов. Среди них 90% имели неспровоцированный эпизод ВТЭО. Симптомный рецидив ВТЭО или смерть от ВТЭО в группе получавших плацебо в 8,8% случаев, тогда как в группе, получавшей апиксабан 2,5 мг - в 1,7% случаев (95% ДИ: 5,0-9,3, р<0,001), а в группе, получавшей апиксабан 5 мг - в 1,7% случаев (95% ДИ: 4,9-9,1; р<0,001). Частота сильных кровотечений в течение 12-месячного периода наблюдения
составила 0,5% в группе плацебо (4 пациента), в группе апиксабана 2,5 мг - 0,2% (2 пациента), а в группе апиксабана 5 мг - 0,1% в (1 пациент). Клинически значимое незначительное кровотечение произошло в 2,3% случаев, получавших плацебо, по сравнению с 3,0% пациентов, получавших апиксабан 2,5 мг (95% ДИ: 2,2-0,9) и у 4,2% пациентов, получавших апиксабан 5 мг (95% ДИ: 3,60,2). Уровень смертности от любой причины в группе плацебо составил 1,7%, в группе апиксабана 2,5 мг - 0,8% и в группе апиксабана 5 мг - 0,5%. Исследование показало, что дозы апиксабана 2,5 мг и 5 мг по сравнению с плацебо снижали риск рецидивирующих ВТЭО без увеличения частоты сильных кровотечений. Результаты этого исследования могут дать обоснование для продолжения антикоагулянтной терапии в течение дополнительных 12 мес. пациенты с ВТЭ, для которых существует неопределенность в отношении преимуществ и рисков продолжения антикоагулянтной терапии.
В исследование EINSTEIN-CHOICE было включено 3396 пациентов с ВТЭО, ранее получавших АКТ не менее 6 мес. При этом у 40% пациентов был неспровоцированный эпизод ВТЭО. Больные были рандомизированы на три группы: группа аспирина (100 мг 1 раз в сут), группа рива-роксабана с профилактической дозой (10 мг 1 раз в сут) и группа ривароксабана с антикоагулянтной дозой (20 мг 1 раз в сут). Рецидив ВТЭО произошел в 4,4% случаев в группе аспирина, в 1,2% случаев при профилактической дозе ривароксабана и в 1,5% случаев при антикоагулянтной дозе ривароксабана (p <0,001 в сравнении с аспирином для двух групп). Сильное кровотечение было в трех группах не различалось - 0,3% в группе аспирина, 0,4% в профилактической группе и 0,5% в антикоагулянтной группе ривароксабана. Через 1 год была выявлена высокая частота рецидивов ВТЭО в группе аспирина (4,4%), тогда как профилактическая и лечебная дозы ривароксабана были одинаковы как по эффективности, так и по безопасности [48]. Основные исследования, посвящен-
REVIEW
ные продленной АКТ после первого эпизода ВТЭО, приведены в таблице 2.
Многоцентровое рандомизированное исследование Hokusai-VTE, включившее 4921 пациентов, позволило оценить эффективность схемы терапии - НМГ, за которым следует эдоксабан (60 мг 1 раз в сут) по отношению к стандартной схеме лечения - терапия НМГ с последующим переходом на варфарин (под контролем МНО) у пациентов с острыми симптом-ными ВТЭО целью профилактики рецидива ВТЭО в течение 3-12-месячного периода наблюдения [39]. Рецидив ВТЭО в течение всего периода исследования наблюдался у 130 из 4118 пациентов (3,2%) в группе эдоксабана и у 146 из 4122 пациентов (3,5%) в группе варфарина (ОШ=0,89; 95% ДИ: 0,70-1,13; p<0,001). Клинически значимое кровотечение (значительное или незначительное) имело место у 349 из 4118 пациентов (8,5%) в группе эдоксабана и у 423 из 4122 пациентов (10,3%) в группе варфарина (ОШ=0,81; 95% ДИ: 0,71-0,94; p=0,004). Сильное кровотечение произошло у 56 пациентов (1,4%) в группе эдоксабана и у 66 пациентов (1,6%) в группе варфарина (ОШ=0,84; 95% ДИ: 0,59-1,21). Таким образом, исследование Hokusai-VTE показало, что у пациентов с ВТЭО, включая пациентов с ТЭЛА, эдоксабан, принимаемый однократно в сутки после начальной терапии НМГ не уступает стандартной терапии варфарином после стартовой ге-паринотерапии при значительно меньшем риске кровотечения. Следует отметить, что эдоксабан в РФ не зарегистрирован.
Плацебо-контролируемые исследования не были предназначены для определения оптимальной продолжительности АКТ после начального лечения ВТЭО. Эти исследования были проведены на пациентах, находящихся в состоянии равновесия в отношении продолжения или прекращения лечения антикоагулянтами. Результаты указанных исследований показали, что новые ПОАК эффективны и безопасны при продленной терапии ВТЭО. Кроме того, ривароксабан и апиксабан, можно исполь-
Таблица 2
Основные рандомизированные исследования продленной АКТ после первого эпизода ВТЭО
Исследование Год n Препараты сравнения Основные выводы
Kearon C., et al. 1999 162 (неспро-воциро-ванный) Варфарин vs плацебо в течение 24 месяцев Снижение рецидива ВТЭО на 95% (р<0,001). Рецидив ВТЭО: варфарин 1,3% против 27,4% плацебо. Сильное кровотечение 3,8% против 0 плацебо (р=0,09)
PREVENT 2003 508 (неспро-воциро-ванный) Варфарин низкой интенсивности (МНО 1,5-1,9) vs плацебо. Средний срок наблюдения 2,1 года Снижение рецидива ВТЭО на 64% (р<0,05). Рецидив ВТЭО, варфарин низкой интенсивности 2,6% против 7,2% плацебо. Сильное кровотечение у 5 пациентов против 2 плацебо (р=0,25)
ELATE 2003 738 (неспро-воциро-ванный) Варфарин низкой интенсивности (МНО 1,5-1,9) vs обычный варфарин. Средний срок наблюдения 2,4 года Обычный варфарин с меньшим количеством случаев ВТЭО (0,7% против 1,9% р<0,05) и такими же частыми кровотечениями (0,9% против 1,1%)
EINSTEINEXT 2010 1196 (70% неспрово-цирова-ный) Ривароксабан vs плацебо в течение 6 или 12 месяцев Снижение рецидива ВТЭО на 82% (р<0,001). Рецидив ВТЭО, ривароксабан 1,3% против 7,1% плацебо. Сильное кровотечение, 0,7% против 0 плацебо
WARFASA 2012 402 (неспро-воциро-ванный) Аспирин vs плацебо в течение 2 лет Рецидив ВТЭО - 6,6% аспирина против 11,2% плацебо в год (ОШ=0,58; 0,36-0,93). Нет разницы в значительном кровотечении
ASPIRE 2012 822 (неспро-воциро-ванный) Аспирин vs плацебо в течение 4 лет Рецидив ВТЭО - 4,8% аспирина против 6,5% плацебо в год (ОШ=0,74; 0,52-1,05). Нет разницы в значительном кровотечении
RESONATE 2013 1353 Дабигатран vs плацебо в течение 6 или 12 месяцев Снижение рецидива ВТЭО на 92% при применении дабигатрана (0,4 против 5,6%; ОШ=0,08; 0,02-0,25). Сильное кровотечение 0,3% против 0 плацебо
REMEDY 2013 2856 Дабигатран vs варфарина в течение 6 месяцев Дабигатран не уступал варфарину при рецидиве ВТЭО (1,8 против 1,3%; ОШ=1,44; р=0,01 при отсутствии неполноценности). Дабигатран вызывал меньше клинически значимых кровотечений (5,6 против 10,2%; ОШ=0,54; 0,41-0,71)
AMPLIFY -EXT 2013 2486 (90% неспрово-цирован-ный) Apixaban 2,5 мг 2 х d (профилактическая доза) vs Apixaban 5 мг 2 х d (антикоагулянтная доза) vs плацебо с последующим приемом в течение 12 месяцев Рецидив VTE произошел в 8,8% плацебо, 1,7% профилактика apixaban, 1,7% в антикоагуляции apixaban (р<0,001). Сильное кровотечение 0,5% плацебо, 0,2% профилактика апиксабана, 0,1% антикоагуляция апиксабана
Hokusai-VTE 2013 4921 (острый симптом-ный) Сначала НМГ, затем эдокса-бан 60 или 30 мг 1 раз в сут vs НМГ с переходом на варфарин (МНО 2,0-3,0) с последующим приемом 3-12 месяцев Рецидив ВТЭО в группе эдоксабана наблюдался у 130 пациентов (3,2%) и у 146 пациентов (3,5%) в группе варфарина (p<0,001). Клинически значимое кровотечение (значительное или незначительное) имело место у 349 пациентов (8,5%) в группе эдоксабана и у 423 пациентов (10,3%) в группе варфарина (p=0,004).
Исследование Год n Препараты сравнения Основные выводы
Сильное кровотечение произошло у 56 пациентов (1,4%) в группе эдоксабана и у 66 пациентов (1,6%) в группе варфарина (0Ш=0,84; 95% ДИ: 0,59-1,21).
SURVET 2015 615 (неспровоцированный) Сулодексид 50 мг 2 х д vs плацебо в течение 2 лет Рецидив ВТЭО 4,9% сулодексид, 9,7% плацебо (р=0,025). Никаких серьезных кровотечений в обеих группах
EINSTEIN CHOICE 2017 3396 (40% неспрово-цирова-ный) Аспирин 100 мг га риварок-сабана 10 мг 1 х д (профилактическая доза) vs рива-роксабана 20 мг 1 х д (анти-коагулянтная доза) с последующим приемом в течение 12 месяцев Рецидив ВТЭО 4,4% аспирин, 1,2% ривароксабан профилактическая доза 1,5% ривароксабан антикоагулянтная доза (р<0,001). Сильное кровотечение: аспирин 0,3%, ривароксабан 0,4%, антикоагулянт ривароксабан 0,5%
&стема-тический обзор 2019 18 221 (18 рандомизированных исследований) АВК ПОАК антиагреганты vs плацебо Все виды АКТ снижают риск рецидива ВТЭО по сравнению с плацебо. АВК (0Ш=0,22; 95% ДИ: 0,13-0,39) и ПОАК (ОШ в диапазоне от 0,25-0,32; 95% ДИ 0,130,52) более эффективны, чем аспирин. Низкие дозы АВК менее эффективны, чем стандартные дозы АВК (ОШ=2,47; 95% ДИ: 1,34-4,55). Эффективность ПОАК сопоставима со стандартной дозой АВК. Риск сильного кровотечения - АВК низкая доза (ОШ=3,13; 95% ДИ: 1,37-7,16); стандартная доза (ОШ=3,23; 95% ДИ: 1,16-8,99), чего не наблюдается при любом ПОАК
Сетевой мета-анализ 2020 18 РКИ и 7 наблюдательных исследований Сулодексид vs ПОАК vs АВК vs аспирин Наиболее эффективными препаратами в плане рецидива ВТЭО являются ПОАК (по сравнению с АВК, сулодексидом и аспирином). Эффективность препаратов в отношении рецидива ТГВ: ПОАК, сулодексид, АВК. ПОАК и сулодексид являются лучшими средствами для снижения риска развития ТЭЛА. Сулодексид более эффективен в отношении риска развития рецидива ТГВ и ТЭЛА по сравнению с аспирином. Сулодексид наиболее безопасный препарат в отношении развития сильного и клинически значимого кровотечения по сравнению с аспирином, ПОАК и АВК. Пролонгированная терапия сулодексидом существенно снижает риск сильного кровотечения по сравнению с аспирином. Сулодексид более эффективен для предотвращения смерти от любой причины и от ВТЭО/ТЭЛА/ИМ/инсульта, чем другие методы терапии, как для случайных, так и для иерархических моделей.
зовать не только в полных лечебных дози- лактические схемы лечения, теоретически ровках, но и с успехом применять профи- более безопасные, чем обычная АКТ.
REVIEW
В одном из последних систематических обзоров литературы (18 рандомизированных исследований) было включено 18 221 пациентов для анализа продленной антикоагулянтной терапии после эпизода ВТЭО [49]. Были изучены и сопоставлены частота симптомного рецидива ВТЭО и сильного кровотечения, чистая клиническая польза (ВТЭО + сильное кровотечение) и смертность от АВК, ПОАК и анти-агрегантов для продленной терапии. Установлено, что все виды терапии снижали риск рецидива ВТЭО по сравнению с плацебо. Тем не менее, АВК (ОШ=0,22; 95% ДИ: 0,13-0,39) и ПОАК (ОШ в диапазоне от 0,25-0,32; 95% ДИ 0,13-0,52) были более эффективными, чем аспирин, в то время как низкие дозы АВК были менее эффективны, чем стандартные дозы АВК (ОШ=2,47; 95% ДИ: 1,34-4,55). Эффективность ПОАК в целом оказалась сопоставимой со стандартной дозой АВК. Низкая (ОШ=3,13; 95% ДИ: 1,37-7,16) и стандартная доза АВК (ОШ=3,23; 95% ДИ: 1,168,99) также повышали риск сильного кровотечения, чего не было при любом ПОАК. Низкие дозы АВК и низкие дозы ПОАК имели сходные эффекты на развитие сильного кровотечения по сравнению со стандартными дозами. Была установлена тенденция к снижению сильного кровотечения и увеличению чистой клинической пользы для ПОАК по сравнению с АВК, однако она была статистически не значима. Таким образом, стандартная доза АВК и низкая/стандартная доза ПОАК имеют сходные эффекты на рецидив ВТЭО и сильного кровотечения, тогда как аспирин и низкая доза АВК связаны с более низким соотношением польза/риск.
Заключение Частота рецидивов после первого эпизода венозных тромбоэмболических осложнений высока и потенциально опасна для жизни. Особенностью современного клинического ведения пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями является длительность антикоагу-лянтной терапии. Пероральные антикоагу-
лянты, варфарин и сулодексид в настоящее время являются возможными терапевтическими опциями для вторичной профилактики рецидивов венозных тромбоэмболи-ческих осложнений. В основе антитромбо-тической терапии лежит понимание причины развития венозных тромбоэмболиче-ских осложнений, которые могут иметь спровоцированный (вторичный по отношению к известным факторам риска, таким как иммобилизация, хирургическое вмешательство, использование гормонов и клиническое заболевание) или неспровоцированный характер.
Согласно имеющимся в настоящее время данным, далеко не все пациенты с венозными тромбозами должны получать продленную терапию антикоагулянтами. Прежде всего, это должны быть пациенты с неспровоцированным эпизодом венозного тромбоза и предполагаемым низким риском геморрагических осложнений. У большинства пациентов, у которых первый эпизод тромбоза был связан с временными факторами риска, антикоагулянтная терапия должна быть прекращена в течение первых 3-6 месяцев. У молодых пациентов, особенно тех, кто ведет активный образ жизни, должна быть предпринята попытка прекратить антикоагулянтную терапию через 3-6 месяцев. Длительность антикоагулянтной терапии у пациентов, у которых был установлен первый эпизод рак ассоциированного венозного тромбоза, должна быть переоценена с течением времени с учетом основного терапии и перспектив излечения от злокачественного новообразования. Антикоагуляция может быть прекращена, если рак полностью вылечен. Доказательства по венозным тромбоэмболическим осложнениям, спровоцированных другими причинами или имеющие идиопатический характер, свидетельствуют о том, что продленная терапия в течение 18 месяцев благоприятна и может влиять на общую выживаемость.
Основным достижением последних исследований в отношении продленной терапии и вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений
стали пероральные антикоагулянты, по сути являющимися новыми и альтернативными препаратами, позволившими серьезным образом эффективно расширить арсенал антитромботических средств. Появление серьезной доказательной базы по пероральным антикоагулянтам с улучшенными профилями безопасности, различными фармакокинетическими профилями и схемами дозировок позволит клиницистам дифференцированно подходить к лечению различных клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений, улучшить результаты терапии с учетом индивидуального риска и сопутствующих заболеваний, учитывать компла-ентность и приверженность. Тем не менее, необходимо воздерживаться от длительного применения современных пероральных средств без четких клинических показаний для такого лечения. Ривароксабан и апик-сабан являются современными перораль-
Литература
1. Heit J.A. Epidemiology of venous thromboembolism // Nature Reviews. Cardiology. 2015. Vol. 12, №8. Р. 464-474. doi:10.1038/nrcardio.2015.83
2. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. Т. 9, №4-2. С. 1-52.
3. Поликарпов А.В., Александрова Г.А., Голубев Н.А., и др. Общая заболеваемость взрослого населения России в 2017 году. В сб.: Статистический сборник 2017 год. М.; 2018. Ч. 4. Доступно по: https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/sta-tisticheskiy-sbornik-2017-god. Ссылка активна на 20 июля 2020.
4. Heit J.A., Mohr D.N., Silverstein M.D., et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study // Archives of Internal Medicine. 2000. Vol. 160, №60. Р. 761-768. doi:10.1001/archinte.160.6.761
5. Kyrle P.A., Kammer M., Eischer L., et al. The long-term recurrence risk of patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016. Vol. 14, №12. Р. 2402-2409. doi:10.1111/jth.13524
6. Prandoni P., Lensing A.W.A., Prins M.H., et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism // Annals of
REVIEW
ным антикоагулянтам, которые могут использоваться для продленной терапии венозных тромбоэмболических осложнений как в профилактической, так и в полной антикоагулянтной дозировке.
Альтернативно у больных с умеренно-низким риском венозных тромбоэмбо-лических осложнений при любом риске кровотечения может пролонгировано применяться антитромботический препарат сулодексид в течение 24 месяцев, позволяющий снижать рецидивы венозного тромбоза при высоком профиле безопасности. Аспирин оказывает незначительное положительное влияние, но частота рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений при его использовании сохраняется на высоком уровне, поэтому аспирин может рассматриваться как вариант для пациентов, не способных использовать другие препараты или при наличии противопоказаний к антикоагулянтам.
Internal Medicine. 2002. Vol. 137, №12. P. 955960. doi:10.7326/0003-4819-137-12-200212170-00008
7. Prandoni P., Noventa F., Ghirarduzzi A., et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients // Haematologica. 2007. Vol. 92, №2. P. 199205. doi: 10.3324/haematol.10516
8. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis // Lancet. 2010. Vol. 376, №9757. P. 2032-2039. doi:10.1016/ S0140-6736(10)60962-2
9. Verso M., Agnelli G., Ageno W., et al. Long-term death and recurrence in patients with acute venous thromboembolism: the MASTER registry // Thrombosis Research. 2012. Vol. 130, №3. P. 369373. doi:10.1016/j.thromres.2012.04.003
10. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease // Chest. 2016. Vol. 149, №2. P. 315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026
11. Mearns E.S., Coleman C.I., Patel D., et al. Index clinical manifestation of venous thromboembolism predicts early recurrence type and frequency: a metaanalysis of randomized controlled trials // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015. Vol. 13, №6. P. 1043-1052. doi:10.1111/jth.12914
12. Kyrle P.A., Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism: the Austrian Study on Recurrent Venous Thromboembolism // Wiener
REVIEW
Klinische Wochenschrift. 2003. Vol. 115, №13-14. P. 471-474. doi:10.1007/BF03041030
13. Iorio A., Kearon C., Filippucci E., et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review // Archives of Internal Medicine. 2010. Vol. 170, №19. P. 17101716. doi: 10.1001/archinternmed.2010.367
14. Boutitie F., Pinede L., Schulman S., et al. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials // BMJ.
2011. Vol. 342. P. d3036. doi:10.1136/bmj.d3036
15. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest.
2012. Vol. 141, suppl. 2. P. e419S-e494S. doi:10. 1378/chest.11-2301
16. Agnelli G., Becattini C. Risk assessment for recurrence and optimal agents for extended treatment of venous thromboembolism // Hematology. 2013. Vol. 2013, №1. P. 471-477. doi:10.1182/ashedu-cation-2013.1.471
17. Dentali F., Sironi A.P., Ageno W., et al. Non-O blood type is the commonest genetic risk factor for VTE: results from a meta-analysis of the literature // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2012. Vol. 38, №5. P. 535-548. doi:10.1055/s-0032-1315758
18. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention // The American Journal of Medicine. 1993. Vol. 95, №3. P. 315-328. doi:10.1016/0002-9343(93)90285-w
19. Heit J.A. Predicting the Risk of Venous Thromboembolism Recurrence // American Journal of Hematology. 2012. Vol. 87, Suppl. 1. P. S63-S67. doi: 10.1002/ajh.23128
20. Sode B.F., Allin K.H., Dahl M., et al. Risk of venous thromboembolism and myocardial infarction associated with factor V Leiden and prothrombin mutations and blood type // CMAJ. 2013. Vol. 185, №5. P. E229-E237. doi:10.1503/cmaj.121636
21. Kearon C., Kahn S.R., Agnelli G., et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) // Chest. 2008. Vol. 133, Suppl. 6. P. 454S-545S. doi: 10.1378/chest.08-0658
22. Kim K., Yamashita Y., Morimoto T., et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry // Thrombosis and Haemostasis. 2019. Vol. 119, №9. P. 1498-1507. doi: 10.1055/s-0039-1692425
23. Kaatz S., Qureshi W., Fain C., et al. Duration of anticoagulation treatment in patients with venous
thromboembolism // The Journal of the American Osteopathic Association. 2010. Vol. 110, №11. Р. 638-644.
24. Eichinger S., Heinze G., Jandeck L.M., et al. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model // Circulation. 2010. Vol. 121, №14. Р. 1630-1636. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.925214
25. Rodger M.A., Kahn S.R., Wells P.S., et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy // CMAJ. 2008. Vol. 179, №5. Р. 417426. doi: 10.1503/cmaj .080493
26. Tosetto A., Iorio A., Marcucci M., et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH) // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012. Vol. 10, №6. Р. 1019-1025. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04735.x
27. Louzada M.L., Carrier M., Lazo-Langner A., et al. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism // Circulation. 2012. Vol. 126, №4. Р. 448454. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.051920
28. Rodger M.A., Le Gal G., Anderson D.R., et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study // BMJ. 2017. Vol. 356. Р. j1065. doi:10.1136/bmj.j 1065
29. Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкин В.В. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга. М.: Планида; 2012.
30. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2013. Vol. 368, №8. Р. 709718. doi: 10.1056/NEJMoa1113697
31. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 363, №26. Р. 2499-2510. doi:10.1056/ NEJMoa1007903
32. Marcucci M., Iorio A., Douketis J.D., et al. Risk of recurrence after a first unprovoked venous thromboembolism: external validation of the Vienna Prediction Model with pooled individual patient data // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015. Vol. 13, №5. Р. 775-781. doi:10.1111/jth.12871
33. Jiang Q.J., Bai J., Jin J., et al. Sulodexide for Secondary Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis // Frontiers in Pharmacology. 2018. №9. Р. 876. doi:10.3389/fphar.2018.00876.eCollection 2018
34. Петриков А.С., Дудин Д.В., Зайцев С.В., и др. Влияние продленной антитромботической терапии на развитие посттромботического синдрома
у больных с проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей // Стационароза-мещающие технологии: Амбулаторная хирургия. 2018. №3-4. С. 83-88. doi:10.21518/1995-1477-2018-3-4-83-88
35. Петриков А.С., Дудин Д.В., Валова О.В., др. Возможности длительной антитромботической терапии у больных с проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей // Вестник СурГУ. Медицина. 2018. №2. С. 37-43.
36. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2013. Vol. 368, №8. Р. 699-708. doi:10.1056/NEJMoa 1207541
37. Andreozzi G.M., Bignamini A.A., Davi G., et al. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: the Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Circulation. 2015. Vol. 132, №20. Р. 1891-1897. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 115.016930
38. Brighton T.A., Eikelboom J.W., Mann K., et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2012. Vol. 367, №21. Р. 1979-1987. doi:10.1056/NEJMoa1210384
39. Buller H.R., Décousus H., Grosso M.A., et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2013. Vol. 369, №15. Р. 1406-1415. doi: 10.1056/NEJMoa1306638
40. Kearon C., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 1999. Vol. 340, №12. Р. 901-907. doi:10.1056/NEJM199903253401201
41. Ridker P.M., Goldhaber S.Z., Danielson E., et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2003. Vol. 348, №15. Р. 1425-1434. doi:10.1016/S1062-1458 (03)00259-9
42. Becattini C., Agnelli G., Schenone A., et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2012. Vol. 366, №21. Р. 1959-1967. doi:10.1056/ NEJMoa1114238
43. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis // Annals of Internal Medicine. 2003. Vol. 139, №11. Р. 893-900. doi:10.7326/0003-4819-139-11-200312020-00007
44. Kearon C., Ginsberg J.S., Kovacs M.J., et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism //
REVIEW
The New England Journal of Medicine. 2003. Vol. 349, №7. P. 631-639. doi:10.1056/NEJMoa035422
45. Simes J., Becattini C., Agnelli G., et al. Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration // Circulation. 2014. Vol. 130, №13. P. 1062-1071. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA. 114.008828
46. Pompilio G., Integlia D., Raffetto J., et al. Comparaive Efficacy and Safety of Sulodexide and Other Extended Anticoagulation Treatments for Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Bayesian Network Meta-analysis // TH Open. 2020. Vol. 4, №2. P. e80-e93. doi: 10.1055/s-0040-1709731
47. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., et al. 2019 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) // European Heart Journal. 2020. Vol. 41, №4. P. 543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405
48. Weitz J.I., Lensing A.W.A., Prins M.H., et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism // The New England Journal of Medicine. 2017. Vol. 376, №13. P. 1211-1222. doi:10.1056/NEJMoa1700518
49. Mai V., Bertoletti L., Cucherat M., et al. Extended anticoagulation for the secondary prevention of venous thromboembolic events: An updated network meta-analysis // PLoS One. 2019. Vol. 14, №4. P. e0214134. doi:10.1371/journal.pone.0214134
References
1. Heit JA. Epidemiology of venous thromboembolism. Nature Reviews. Cardiology. 2015;12(8):464-74. doi:10.1038/nrcardio.2015.83
2. Bokeriya LA, Zatevakhin II, Kiriyenko AI, et al. Rossiyskiye klinicheskiye rekomendatsii po diag-nostike, lecheniyu i profilaktike venoznykh trombo-embolicheskikh oslozhneniy (VTEO). Flebologiya. 2015;9(4-2):1-52. (In Russ).
3. Polikarpov AV, Aleksandrova GA, Golubev NA, et al. Obshchaya zabolevayemost' vzroslogo nasele-niya Rossii v 2017 godu. In: Statisticheskiy sbornik 2017 god. Moscow; 2018. Suppl. 4. Available at: https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/ statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisti-cheskiy-sbornik-2017-god. Accessed: 2020 July 25. (In Russ).
4. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Archives of Internal Medicine. 2000; 160(60): 761-8. doi:10.1001/archinte.160.6.761
5. Kyrle PA, Kammer M, Eischer L, et al. The long-term recurrence risk of patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(12):2402-9. doi:10.1111/jth.13524
6. Prandoni P, Lensing AWA, Prins MH, et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Annals of Inter-
REVIEW
nal Medicine. 2002;137(12):955-60. doi:10.7326/ 0003-4819-137-12-200212170-00008
7. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007;92(2):199-205. doi:10.3324/ haematol.10516
8. Kyrle PA, Rosendaal FR, Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis. Lancet. 2010;376(9757):2032-9. doi:10.1016/S0140-6736 (10)60962-2
9. Verso M, Agnelli G, Ageno W, et al. Long-term death and recurrence in patients with acute venous thromboembolism: the MASTER registry. Thrombosis Research. 2012;130(3):369-73. doi:10.1016/ j.thromres.2012.04.003
10. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Chest. 2016;149(2): 315-52. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026
11. Mearns ES, Coleman CI, Patel D, et al. Index clinical manifestation of venous thromboembolism predicts early recurrence type and frequency: a metaanalysis of randomized controlled trials. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(6):1043-52. doi:10.1111/jth.12914
12. Kyrle PA, Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism: the Austrian Study on Recurrent Venous Thromboembolism. Wiener Klinische Wochenschrift. 2003;115(13-14):471-4. doi:10.1007/ BF03041030
13. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Archives of Internal Medicine. 2010;170(19):1710-6. doi:10.1001/ archinternmed.2010.367
14. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, et al. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials. BMJ. 2011;342:d3036. doi:10.1136/bmj.d3036
15. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141 (2 suppl):e419S-94S. doi:10.1378/chest.11-2301
16. Agnelli G, Becattini C. Risk assessment for recurrence and optimal agents for extended treatment of venous thromboembolism. Hematology. 2013;2013 (1):471-7. doi:10.1182/asheducation-2013.1.471
17. Dentali F, Sironi AP, Ageno W, et al. Non-O blood type is the commonest genetic risk factor for VTE: results from a meta-analysis of the literature. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2012;38(5): 535-48. doi:10.1055/s-0032-1315758
18. Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. The American Journal of Medicine. 1993; 95(3):315-28. doi:10.1016/0002-9343(93)90285-w
19. Heit JA. Predicting the Risk of Venous Thromboem-bolism Recurrence. American Journal of Hematolo-gy. 2012;87(Suppl 1):S63-7. doi:10.1002/ajh.23128
20. Sode BF, Allin KH, Dahl M, et al. Risk of venous thromboembolism and myocardial infarction associated with factor V Leiden and prothrombin mutations and blood type. CMAJ. 2013;185(5):E229-37. doi:10.1503/cmaj.121636
21. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(Suppl 6):454S-545S. doi:10.1378/ chest.08-0658
22. Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thrombosis and Haemostasis. 2019;119(9):1498-507. doi: 10.1055/s-0039-1692425
23. Kaatz S, Qureshi W, Fain C, et al. Duration of anticoagulation treatment in patients with venous thromboembolism. The Journal of the American Osteopathic Association. 2010;110(11):638-44.
24. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, et al. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation. 2010;121(14):1630-6. doi:10.1161/CIRCULATION AHA.109.925214
25. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008;179(5):417-26. doi:10.1503/ cmaj.080493
26. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012;10(6):1019-25. doi:10.1111/j. 1538-7836.2012.04735.x
27. Louzada ML, Carrier M, Lazo-Langner A, et al. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism. Circulation. 2012;126(4):448-54. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.051920
28. Rodger MA, Le Gal. G, Anderson DR, et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ. 2017;356:j1065. doi:10.1136/bmj.j1065
29. Kiriyenko AI, Panchenko EP, Andriyashkin VV. Venoznyy tromboz v praktike terapevta i khirurga. Moscow: Planida; 2012. (In Russ).
30. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2013;368(8):709-18. doi:10.1056/NEJM oa1113697
31. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2010; 363(26):2499-510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903
32. Marcucci M, Iorio A, Douketis JD, et al. Risk of recurrence after a first unprovoked venous thromboembolism: external validation of the Vienna Prediction Model with pooled individual patient data. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015; 13(5):775-81. doi:10.1111/jth. 12871
33. Jiang QJ, Bai J, Jin J, et al. Sulodexide for Secondary Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Pharmacology. 2018;(9):876. doi:10.3389/ fphar.2018.00876.eCollection 2018
34. Petrikov AS, Dudin DV, Zaitsev SV, et al. The influence of prolonged antithrombotic therapy on the development of post-thrombotic syndrome in patients with proximal deep vein thrombosis of the lower limbs. Statsionarozameshchayushchiye Tekh-nologii: Ambulatornaya Khirurgiya. 2018;(3-4):83-8. doi:10.21518/1995-1477-2018-3-4-83-88
35. Petricov AS, Dudin DV, Valova OV, et al. Possibilities of long-lasting anti-thrombotic therapy in patients with proximal thrombosis of lower limbs deep veins. Vestnik SurGU. Medicina. 2018;(2):37-43. (In Russ).
36. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2013;368 (8):699-708. doi:10.1056/NEJMoa1207541
37. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: the Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Circulation. 2015;132(20): 1891-7. doi: 10.1161/CIRCULATION AHA.115.016930
38. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Lowdose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2012;367(21):1979-87. doi:10.1056/NEJ Moa1210384
39. Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. The New
England Journal of Medicine. 2013;369(15):1406-15. doi:10.1056/NEJMoa1306638
REVIEW
40. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 1999;340(12):901-7. doi:10.1056/NEJM 199903253401201
41. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2003;348 (15):1425-34. doi:10.1016/S1062-1458(03)00259-9
42. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2012;366(21):1959-67. doi: 10.1056/NEJMoa1114238
43. Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a metaanalysis. Annals of Internal Medicine. 2003;139 (11):893-900. doi: 10.7326/0003-4819-139-11-2003 12020-00007
44. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2003;349(7): 631-9. doi:10.1056/NEJMoa035422
45. Simes J, Becattini C, Agnelli G, et al. Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation. 2014; 130(13): 1062-71. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 114.008828
46. Pompilio G, Integlia D, Raffetto J, et al. Comparaive Efficacy and Safety of Sulodexide and Other Extended Anticoagulation Treatments for Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Bayesian Network Meta-analysis. TH Open. 2020;4(2):e80-e93. doi:10.1055/s-0040-1709731
47. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). European Heart Journal. 2020;41(4): 543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405
48. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2017;376(13):1211-22. doi:10.1056/NEJMoa1700518
49. Mai V, Bertoletti L, Cucherat M, et al. Extended anticoagulation for the secondary prevention of venous thromboembolic events: An updated network meta-analysis. PLoS One. 2019;14(4):e0214134. doi:10.1371/journal.pone.0214134
Дополнительная информация [Additional Info]
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках научного направления, бюджет ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России. [Financing of study. The work was carried out within the framework of the scientific direction, budget of Altay State Medical University.]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]
Участие авторов. Петриков А.С. - концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование, Простов И.И. - написание текста, редактирование. [Participation of authors. A.S. Petrikov - concept and design of the study, acquisition and clinical processing of the material, writing the text, editing, I.I. Prostov - writing the text, editing.]
Информация об авторах [Authors Info]
*Петриков Алексей Сергеевич - д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка, госпитальной хирургии с курсом хирургии ДПО, ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России, Барнаул, Россия. [Alexey S. Petrikov - MD, PhD, Professor of the Department of Faculty Surgery named after Professor I.I. Neymark, Hospital Surgery with a Course of Surgery of Additional Professional Education, Altai State Medical University, Barnaul, Russia.] SPIN: 4612-6452, ORCID ID: 0000-0002-6501-3289. E-mail: petricov_alex@mail.ru
Простов Игорь Игоревич - к.м.н., доцент кафедры хирургических болезней №1, зав. отделением сосудистой хирургии, ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия. [Igor I. Prostov - MD, PhD, Associate Professor of the Department of Hospital Surgery №»1, Head of the Vascular Surgery Department, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia.]
SPIN: 5706-3190, ORCID ID: 0000-0002-7853-6775.
Цитировать: Петриков А.С., Простов И.И. Продленная терапия и вторичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28, N°4. С. 548-566. doi:10.23888/PAVLOVJ 2020284548-566
To cite this article: Petrikov AS, Prostov II. Extended therapy and secondary prevention of venous thromboembolic complications. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(4):548-66. doi:10.23888/PAVLOVJ2020284548-566
Поступила/Received: 23.07.2020 Принята в печать/Accepted: 01.12.2020
РОССИИСКИИ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИИ ВЕСТНИК I.P. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL
имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28. №4. С. 548-566 555 BIOLOGICAL HERALD. 2020;28(4):548-66
