Научная статья на тему 'Проблемы взаимозаменяемости противоэпилептических средств: безопасность и эффективность препаратов вальпроевой кислоты'

Проблемы взаимозаменяемости противоэпилептических средств: безопасность и эффективность препаратов вальпроевой кислоты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
309
65
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Неврологический журнал
Scopus
ВАК
RSCI
Ключевые слова
ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ / БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ / ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ / ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ / ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА / СПОНТАННЫЕ СООБЩЕНИЯ / НЕЖЕЛАТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ / INTERCHANGEABILITY / BIOEQUIVALENCE / THERAPEUTIC EQUIVALENCE / GENERIC DRUGS / VALPROIC ACID / SPONTANEOUS REPORTS / ADVERSE REACTION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Пастернак Евгения Юрьевна, Аляутдин Ренад Николаевич, Асецкая Ирина Львовна, Романов Борис Константинович

Обсуждаются проблемы оценки взаимозаменяемости референтных и воспроизведенных противоэпилептических лекарственных средств. В частности, рассматривается вопрос безопасности замены препаратов вальпроевой кислоты с разными торговыми наименованиями. Проведен анализ 216 спонтанных сообщений в отечественной базе данных за период с 2009 по 2014 г., содержащих информацию о проблемах, возникавших при смене препарата. Оценивается общая структура нежелательных реакций, их распределение по системно-органным классам, описываются случаи из клинической практики. Отдельно рассматриваются варианты замен: оригинальный на воспроизведенный препарат и, наоборот, один воспроизведенный на другой, различные лекарственные формы одного препарата. Проведенный анализ показал, что чаще всего проблемы возникают при попытке замены оригинального на воспроизведенный препарат, что требует возврата к исходной терапии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Пастернак Евгения Юрьевна, Аляутдин Ренад Николаевич, Асецкая Ирина Львовна, Романов Борис Константинович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The problems of the interchangeability of antiepileptic drugs: efficacy and safety of valproates

The problem of interchangeability of original and generic antiepileptic drugs is considered. In particular, the safety of interchangeability of valproic acid containing drugs with different trade names is discussed. The analysis of 216 spontaneous reports in the national database from 2009 to 2014, containing information about the problem that occurs when you change the drug, was done. The overall structure of adverse reactions and their distribution to system organ classes were evaluated, the clinical cases were described. Also our aim was to consider separately the different options of substitution: original drugs generics, and vice versa, two generics and different drug forms of the same drug. Our results have shown that most problems occur while trying to interchange original to generic, and very often it require the return to the initial therapy.

Текст научной работы на тему «Проблемы взаимозаменяемости противоэпилептических средств: безопасность и эффективность препаратов вальпроевой кислоты»

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.213.025.4.036.8

проблемы взаимозаменяемости противоэпилептических

СРЕДСТВ: БЕЗОПАСНОСТЬ И эффЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОй КИСЛОТЫ

Пастернак Е.Ю.1, Аляутдин Р.Н.1, Асецкая И.Л.2'3, Романов Б.К.1

'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия; 2Федеральное государственное бюджетное учреждение «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора, 109074, Москва, Россия; 3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, Москва, Россия

Обсуждаются проблемы оценки взаимозаменяемости референтных и воспроизведенных противоэпилептических лекарственных средств. В частности, рассматривается вопрос безопасности замены препаратов вальпроевой кислоты с разными торговыми наименованиями. Проведен анализ 216 спонтанных сообщений в отечественной базе данных за период с 2009 по 2014 г., содержащих информацию о проблемах, возникавших при смене препарата. Оценивается общая структура нежелательных реакций, их распределение по системно-органным классам, описываются случаи из клинической практики. Отдельно рассматриваются варианты замен: оригинальный на воспроизведенный препарат и, наоборот, один воспроизведенный на другой, различные лекарственные формы одного препарата. Проведенный анализ показал, что чаще всего проблемы возникают при попытке замены оригинального на воспроизведенный препарат, что требует возврата к исходной терапии.

Ключевые слова: взаимозаменяемость, биоэквивалентность, терапевтическая эквивалентность, воспроизведенные препараты, вальпроевая кислота, спонтанные сообщения, нежелательная реакция.

Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (5): 34-39.

PROBLEMS OF THE INTERCHANGEABILITY OF ANTIEPILEPTIC DRUGS: EFFICACY AND SAFETY OF VALPROATES

PASTERNAKE.Y.1, ALYAUTDINR.N.1, ASETSKAYA IL.23, ROMANOVB.K.1

'Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products», Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Russia, Moscow; 2Federal State Budget Institution «Informational-Methodological Center for the Expertise, Accounting and Analysis of Medical Products Circulation» under Roszdravnad-zor, 109074, Russia, Moscow; 3Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Russia, Moscow

The problem of interchangeability of original and generic antiepileptic drugs is considered. In particular, the safety of interchangeability of valproic acid containing drugs with different trade names is discussed. The analysis of 216 spontaneous reports in the national database from 2009 to 2014, containing information about the problem that occurs when you change the drug, was done. The overall structure of adverse reactions and their distribution to system organ classes were evaluated, the clinical cases were described. Also our aim was to consider separately the different options of substitution: original drugs - generics, and vice versa, two generics and different drug forms of the same drug. Our results have shown that most problems occur while trying to interchange original to generic, and very often it require the return to the initial therapy.

Key words: interchangeability, bioequivalence, therapeutic equivalence, generic drugs, valproic acid, spontaneous reports, adverse reaction.

For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (5): 34-39.

Увеличение затрат на лекарственную терапию является одной из наиболее заметных негативных тенденций современного здравоохранения. Основной причиной этого тренда является увеличение затрат на доклиническом и клиническом этапах разработки лекарственных препаратов (ЛП). Замещение оригинальных ЛП воспроизведенными может уменьшить затраты на лекарственную терапию при условии, что оригинальные и воспроизведенные ЛП будут взаимозаменяемыми.

В Российской Федерации понятие «взаимозаменяемость» в отношении ЛП введено с 01.07.15 Федеральным законом от 22.12.14 № 429-ФЗ. Взаимозаменяемый ЛП - это ЛП, произведенный в условиях надле-

жащей производственной практики с доказанной терапевтической эквивалентностью (либо биоэквивалентностью) в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные (либо сопоставимые для биоподобных ЛП) ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и идентичный путь введения и способ применения.

Референтный ЛП - препарат, который впервые был зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований ЛП, проведенных в соответствии с требованиями Федерального закона от 12 апреля 2010 г.

Таблица 1

Алгоритм Наранжо для оценки степени достоверности причинно-следственной связи лекарственный препарат - нежелательная реакция

№ п/п Вопросы Да Нет Неизвестно

1 Были ли ранее достоверные сообщения об этой НР +1 0 0

2 НР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства +2 -1 0

3 Улучшилось ли состояние больного (проявления НР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота +1 0 0

4 Возобновилась ли НР после повторного введения препарата +2 -1 0

5 Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НР -1 +2 0

6 Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, из-вестныхкак токсические +1 0 0

7 Была ли НР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения +1 0 0

8 Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах +1 0 0

9 Была ли НР подтверждена объективно +1 0 0

10. Отмечалось ли повторение НР после назначения плацебо -1 +1 0

№ 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) ЛП.

Воспроизведенный ЛП - препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный ЛП, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному ЛП подтверждена соответствующими исследованиями.

Оценка взаимозаменяемости ЛП является сложной комплексной задачей. Так, в исследовании F. Andermann и соавт. [1] было показано, что при использовании воспроизведенных препаратов с широким терапевтическим индексом (исследовались симвастатин, флуоксетин и циталопрам) частота их обратной замены на референтный составляет лишь 1,5-2,9%. Серьезную проблему при замене референтного препарата на воспроизведенный представляют ЛП с узким терапевтическим индексом, имеющие низкий показатель польза/риск [1, 2].

Анализ данных литературы показывает, что воспроизведенные противоэпилептические ЛП, относящиеся к препаратам с узким терапевтическим индексом, даже в случае установления возможности взаимозаменяемости, подтвержденной биоэквива-

Сведения об авторах:

Пастернак Евгения Юрьевна (Pasternak E.Yu.) - науч. сотр. Центра экспертизы и безопасности лекарственных средств, Pasternak@expmed.com

Аляутдин Ренад Николаевич (Alyautdin R.N.) - д-р мед.наук, проф., зам. директора Центра экспертизы и безопасности лекарственных средств.

Асецкая Ирина Львовна (Asetskaya I.L.) - канд.мед.наук, доц. каф. клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ведущий специалист Центра по изучению эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора. Романов Борис Константинович (Romanov B.K.) - д-р мед.наук, дир. Центра экспертизы безопасности лекарственных средств.

лентностью и терапевтической эквивалентностью, способны вызывать нежелательные реакции чаще, чем референтные препараты, что приводит к необходимости возврата к референтному противоэпилепти-ческому препарату в 20-67,9% случаев [3-5].

В соответствии с российским законодательством оценка взаимозаменяемости ЛП проводится с 01.07.15 в федеральном экспертном учреждении. В связи с этим представляет интерес сравнительный анализ с помощью данных подсистемы «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора показателей эффективность/риск в группе пациентов, получавших препараты вальпрое-вой кислоты (ВК).

Цель исследования — изучение проблемы возникновения нежелательных реакций (НР), вызванных заменой препаратов ВК на основании результатов анализа спонтанных сообщений.

Материалы и методы

Объектом исследования в данной работе были спонтанные сообщения (СС) о НР при применении препаратов ВК у взрослых и детей, зарегистрированные в базе данных подсистемы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора с 2009 по 2014 г.

Определение степени достоверности причинно-следственной связи (СД ПСС) ЛП-НР предполагает проведение дифференциального анализа с целью получения доказательств участия конкретного препарата в возникновении у больного побочных действий, связанных с фармакотерапией. Оценка степени достоверности ПСС между развитием НР и применением ЛП в нашей работе оценивалась по шкале Наранжо (табл. 1) [6]. Этот метод предусматривает использование вопросника, ориентированного на получение конкретных ответов, оцениваемых количественно в баллах. Определенное число баллов соответствует определенной СД ПСС [7].

Категории СД ПСС ЛП-НР по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:

«Определенная» 9 баллов и более;

«Вероятная» 5-8 баллов;

«Возможная» 1-4 балла;

«Сомнительная» 0 баллов и менее.

После определения СД ПСС ЛП-НР дальнейшему анализу подвергались только СС с высокой СД ПСС ЛП-НР (определенная, вероятная и возможная).

При установлении серьезности НР использовались определения, содержащиеся в статье 4 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Анализу подлежали первичные и повторные сообщения. Дубликаты СС и невалидные СС исключались из исследования.

Все замены препаратов с одним международным непатентованным названием (МНН), но различными торговыми наименованиями (ТН), были структурированы следующим образом:

• Референтный ЛП переносится хорошо, замена на воспроизведенный ЛП неэффективна и приводит к учащению припадков или замене на другой ЛП.

• Воспроизведенный ЛП №1 переносится хорошо, замена на воспроизведенный ЛП №2 неэффективна и приводит к учащению припадков или замене на другой ЛП.

• Воспроизведенный ЛП переносится хорошо, замена на референтный ЛП неэффективна и приводит к учащению припадков или замене на другой ЛП.

• Лекарственная форма ЛП №1 переносится хорошо, замена на иную лекарственную форму ЛП №2 неэффективна и приводит к учащению припадков или замене на другой ЛП.

НР распределялись по системно-органным классам в соответствии с Терминологией НР ВОЗ (WHO-ART) [8].

В работе использовалась классификация возрастных периодов у детей Н.П. Гундобина [9], согласно которой выделяются следующие периоды: новорожденность (до 4 нед), грудной возраст (от 4 нед до 12 мес), преддо-школьный период (от 1 года до 3 лет), дошкольный период (3-6 лет), младший школьный период (7-11 лет) и старший школьный период (12-17 лет).

Результаты исследования

Всего в базу данных спонтанных сообщений за исследуемый период поступило 753 сообщения о развитии НР после применения препаратов ВК. 216 (28,7%) из 753 сообщений содержали информацию о замене одного ЛП на другой. Результаты оценки СД ПСС между НР и приемом ВК по случаям, связанным с заменой ЛП, представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, количество СС с высокой СД ПСС ЛП-НР составило 158 (73,1%), с низкой - 58 (26,9%) сообщений.

При анализе количества поступающих сообщений в базу данных установлено значительное увеличение числа сообщений о случаях развития НР, возникающих при замене препаратов ВК, с 2 сообщений в 2009 г. до 54 сообщений в 2014 г.

Большая часть сообщений содержала информацию о НР при замене между препаратами ВК у взрослых и детей младшего и старшего школьного возраста.

Таблица 2

Причинно-следственная связь между нежелательной реакцией и приемом ВК

СД ПСС

Количество СС

%

Определенная Вероятная Возможная Сомнительная

3 34 121 58

1,4 15,7 56 26,9

Всего..

216

100,0

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Анализ показал, что в 23 (14,6%) сообщениях с НР на замену препарата участвовал оригинальный препарат, а в 135 (85,4%) СС - воспроизведенный препарат (см. табл. 4).

При оценке клинической картины проявлений и степени серьезности НР было установлено, что в 127 (76,6 %) случаях НР были серьезными. Критериями серьезности для указанных НР чаще всего являлись клинически значимое событие и потребность в госпитализации либо ее продление (табл. 5).

В табл. 6 представлено распределение НР, вызванных применением ВК, по системно-органным классам. В одном из СС могла содержаться информация о развитии сразу нескольких НР, поэтому количество анализируемых извещений (158) и количество описанных НР (188) не совпадает.

Наиболее часто в сообщениях, содержащих информацию о замене разных препаратов ВК, в разделе «Описание НР» была отмечена недостаточная эффективность или неэффективность ЛП, что клинически проявлялось учащением развития судорожных припадков (63,8% от общего количества НР).

Поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) проявились тошнотой и рвотой - 25 СС (13,3% от общего количества НР), кровоточивостью десен - 2 СС (1,1% от общего количества НР), диареей - 1 СС (0,5% от общего количества НР).

Таблица 3

Распределение пациентов по возрастным группам

Возрастная группа Возраст пациентов Количество пациентов %

Период До 4 нед 0 0,0

новорожденности

Грудной возраст С 4 нед до 12 мес 1 0,6

Преддошкольный возраст 1-3 года 3 1,9

Дошкольный возраст 3-6 лет 14 8,9

Младший школьный 7-11 лет 35 22,2

возраст

Старший школьный 12-17 лет 39 24,7

возраст

Взрослые С 18 лет 65 41,1

Неизвестно - 1 0,6

Всего ... 158 100,0

Таблица 4

Распределение препаратов по торговым наименованиям

Таблица 6

Клиническая картина нежелательных реакций

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Тип препарата

Оригиналь-

Воспроизведенный препарат

Торговое наименования Количество СС %

Депакин Хроносфера 14 8,9

Депакин (сироп) 6 3,8

Депакин Хроно 2 1,3

Депакин Энтерик 1 0,6

Вальприн ХР 52 32,9

Энкорат Хроно 37 23,4

Конвулекс 25 15,8

Энкорат 15 9,5

Конвульсофин 4 2,5

Вальпроевая кислота 2 1,3

Таблица 5

Распределение по степени серьезности нежелательных реакций

Критерий серьезности Количество сообщений %

Угроза жизни 4 2,5

Госпитализация или ее продление 30 19,0

Клинически значимое событие 93 58,9

Несерьезная 31 19,6

Всего ... 158 100,0

Нарушения функций нервной системы включали: головную боль и головокружение - 17 СС (9% от общего количества НР), мышечную слабость - 2 СС (1,1% от общего количества НР).

Поражения кожи проявлялись кожной сыпью - 12 СС (6,4%), крапивницей - 2 СС (1,1% от общего количества НР), обострением дерматита - 1 (0,5% от общего количества НР), лекарственной токсикодер-мией - 1 (0,5% от общего количества НР).

Также наблюдалось 2 (1,1% от общего количества НР) случая развития тахикардии, и по одному случаю возникновения агрессивного поведения, ангио-невротического отека и подъема температуры (0,5% от общего количества НР).

Распределение по видам замены ЛП показало, что 122 (77,2%) из 158 СС касались проблем, возникающих при замене оригинального ЛП (ОЛП) на воспроизведенный ЛП (ВЛП) (табл. 7).

В качестве примеров приводим следующие наблюдения.

Мальчик 10 лет получал постоянно комбинированную противоэпилептическую терапию: депакин хро-но (ВК) до 30 мг/кг/сут, карбамазепин до 10 мкг/кг/сут по поводу парциальных вторично-генерализованных приступов. На фоне проводимой терапии отмечались нетяжелые, короткие, парциальные приступы приблизительно 1 раз в 2 нед. При попытке замены депакина хроно (ВК) на вальпарин ХР (ВК) в течение месяца возникло ухудшение клинического состояния, кото-

Системно-органные классы НР Количество НР % от всех НР % от СС

Основные поражения 120 63,8 75,9

организма в целом (неэффективность)

Поражения ЖКТ 28 14,9 17,7

Нарушения функций 19 10,1 12,0

нервной системы

Поражения кожи 16 8,5 10,1

и ее производных

Нарушения функции 2 1,1 1,3

сердечно-сосудистой

системы

Основные поражения организма в целом (другое) 2 1,1 1,3

Психиатрические заболевания 1 0,5 0,6

Всего ... 188 100,0 100,0

рое проявлялось учащением судорожных припадков до 3 раз в сутки с вторичной генерализацией, что привело к госпитализации. В стационар пациент поступил с частыми некупируемыми приступами судорог мышц левой половины лица с поворотом глаз влево и судорогами мышц левой руки и ноги, сопровождавшимися потерей сознания. После возврата к депакину хроно (ВК) отмечалось снижение частоты развития судорожных припадков до исходного уровня. СД ПСС ЛП-НР между применением вальпарина ХР (ВК) и развитием НР была расценена как вероятная.

Таблица 7

Переключения: оригинальный-воспроизведенный, воспроизведенный-воспроизведенный, воспроизве-денный-оригинальный, переключение между разными лекарственными формами одного и того же ЛП

Тип переключения Количество СС %

Оригинальный ЛП переносится

хорошо Воспроизведенный ЛП неэффективен 122 77,2

или приводит к другим НР

Воспроизведенный ЛП №1 перено-

сится хорошо Воспроизведенный ЛП №2 неэффек- 12 7,6

тивен или приводит к другим НР

Воспроизведенный ЛП переносится

хорошо Оригинальный ЛП неэффективен или 4 2,5

приводит к другим НР

Лекарственная форма ЛП №1 перено-

сится хорошо Лекарственная форма ЛП №2 не эффективен или приводит к другим НР 20 12,7

Всего.

158

100

Подобный случай отмечен у 4-летнего пациента с диагнозом симптоматической фокальной эпилепсии с фокальными и вторично генерализованными приступами, получавшего постоянную терапию, включающую депакин хроно (ВК, 450 мг/сут), фенобарбитал (0,045 мг/сут) и топирамат (25 мг/сут). Замена оригинального препарата на вальпарин ХР (ВК), вероятно, спровоцировала в течение одних суток развитие приступа, проявившегося закатыванием и отведением глаз в сторону, цианозом носогубного треугольника. Препарат отменили, пациента перевели на прием оригинального ЛП депакин хроно (ВК, до 500 мг/сут) и увеличили дозу топирамата (до 37,5 мг/сут), после чего клинические проявления регрессировали. СД ПСС ЛП-НР также была расценена как вероятная.

Примером неудачной замены одного воспроизведенного ЛП на другой ВЛП является описание следующего клинического случая. Пациентке 14 лет с эпилепсией неуказанной формы, длительно получавшей терапию конвулексом (ВК) с развитием приступов 2-3 раза в сутки, заменили этот ЛП на другой воспроизведенный препарат вальпарин (ВК). При этом частота развития судорожных припадков увеличилась до 6 эпизодов в сутки. Обратная замена привела к восстановлению прежней частоты приступов. СД ПСС ЛП-НР расценена как возможная.

Обсуждение

Проблема замены референтного ЛП (который не всегда является в России оригинальным ЛП) на воспроизведенный ЛП актуальна в рутинной практике врача практически любой специальности [10].

Как показывает опыт развитых стран, основной вопрос, возникающий при замене противоэпилептиче-ских препаратов: «могут ли использоваться воспроизведенные препараты для замены оригинального препарата, с точки зрения эффективности, безопасности и качества» часто не находит адекватного ответа [10]. В нашем исследовании СС о препаратах ВК, содержащихся в национальной базе данных, было показано, что при замене изначально подобранного препарата часто наблюдается учащение судорожных припадков, т.е. эффективность и безопасность такой замены сомнительна.

По мнению В. Меи [11], контроль над эпилептическими припадками не должен осуществляться только на основании стоимости лечения, так как в конечном итоге важно достигнуть хорошего результата без НР.

В Великобритании и некоторых других странах не разрешается проводить замену на воспроизведенный противоэпилептический препарат, если изначально лечение проводили оригинальным препаратом [3]. С целью определения возможностей замены одного препарата на другой в Великобритании была предложена классификация, которая разделяет противо-эпилептические препараты на 3 категории:

1-я категория - ЛП, назначение и отпуск которых необходимо осуществлять согласно конкретному торговому наименованию (замена не рекомендуется).

2-я категория - ЛП, для которых нет конкретных данных о возможных проблемах при замене, однако

вопрос о переходе с одного ЛП на другой должен решаться врачом.

3-я категория - ЛП, для которых приемлем переход с оригинального на воспроизведенный ЛП, если нет причин, препятствующих этому (беспокойство пациента или риск неправильного дозирования) [12].

Согласно данной классификации, ВК относится ко 2-й категории.

Среди противоэпилептических препаратов к первой категории относят, в частности, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и примидон.

Вместе с тем в ряде других стран существует обязательное требование (например, известное в Германии как «aut item») «автоматической» замены оригинального препарата более дешевыми воспроизведенными ЛП. Если пациенты настаивают на получении оригинального препарата, они должны самостоятельно оплатить разницу в стоимости.

В США в некоторых штатах разрешается фармацевтам отпускать воспроизведенные ЛП, если все требования рецепта выполнены [13].

Но немецкое отделение «Международной лиги против эпилепсии» рекомендует не включать карба-мазепин и ВК в список «автоматических» синонимических замен [14-16].

С целью повышения качества оценки взаимозаменяемости Датское национальное агентство по лекарствам в 2004 г. приняло решение ужесточить требования оценки фармакокинетической эквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном [17].

Важно отметить, что доказанная биоэквивалентность двух препаратов еще не означает, что они взаимозаменяемы [18].

Кроме того, необходимо иметь в виду, что 2 воспроизведенных препарата будучи биоэквивалентными оригинальному препарату могут быть не биоэквивалентны друг другу [19].

В этом же исследовании утверждается, что замена на воспроизведенные препараты имеет критическое значение в лечение эпилепсии в отличие, например, от антигипертензивной терапии или гипогликемиче-ской, так как при противоэпилептической терапии нет биологических маркеров для оценки эффективности, кроме количества эпилептических припадков.

Вместе с тем существует точка зрения, что обострение эпилепсии может развиться без замены препарата в связи с естественным течением заболевания. Однако замена ЛП определенно повышает риск учащения или возобновления эпилептических припадков [20].

Эта точка зрения подтверждается результатами нашего исследования, где 2/3 всех НР при замене ВК проявлялись именно учащением эпилептических припадков.

Таким образом, на основании анализа данных системы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора за 6 лет было показано, что примерно треть всех поступивших сообщений о случаях НР при применении препаратов ВК содержит информацию о проблемах, возникавших при попытке замены ЛС в пределах одного МНН. При этом 14,6% сообщений касались оригинального препарата и 85,4% - воспроизведен-

ных препаратов. Необходимо отметить, что большая часть таких сообщений (76,6%) содержала информацию о серьезных НР. Наиболее часто в качестве НР была отмечена неэффективность лекарственной терапии, что приводило к учащению эпилептических припадков на 63,8%. Стоит подчеркнуть, что возврат к приему исходного препарата приводил к улучшению состояния. В нашем исследовании установлено, что наибольшее число НР возникало при замене оригинального препарата на воспроизведенный (77,2%). Результаты нашего исследования и данные литературы показывают, что замены воспроизведенного препарата на референтный в целом происходят значительно реже [19]. По частоте развития среди НР наиболее часто отмечаются поражения ЖКТ, далее нарушения нервной системы и НР со стороны кожи. Замену оригинального препарата ВК на воспроизведенный следует рассматривать как самостоятельный фактор риска развития осложнений медикаментозной терапии. В клинической практике в случае успешного контроля эпилептических припадков следует избегать замены препаратов ВК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Andermann F., Duh M.S., Gosselin A., Paradis P.E. Compulsory generic switches of antiepileptic drugs: high switchback rates tobranded compounds compared with other drug classes. Epilepsia. 2007; 48: 464-9.

2. Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Архипов В.В., Олефир Ю.В., Сереброва С.Ю. и др. Эффективность и безопасность применения лекарственных средств: значение и возможности клинической фармакологии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015; 2: 20-4.

3. Besag F.M.C. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Safety. 2000; 23: 173-82.

4. Crawford P., Feely M., Guberman A., Kramer G. Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drug? Seizure. 2006; 15: 165-76.

5. Wilner A.N. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy Behav. 2004; 5: 995-8.

6. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M. et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30: 239-45.

7. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. М.: Когито-центр; 2004.

8. Terminology for coding clinical information in relation to drug therapy. WHO-ART guide (2014). Available at: http://www.umc-prod-ucts.com/DynPage.aspx?id=4918 (accessed 2 July 2015).

9. Воронцов И.М., Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней. СПб,: Фолиант: 2009.

10. Романов Б.К., Бунятян Н.Д., Олефир Ю.В., Бондарев В.П., Прокофьев А.Б., Ягудина Р.И. и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015; 2: 3-8.

11. Meir B. Generic products of Antiepileptic Drugs (AEDs): Is it an issue? Epilepsia. 2007; 48: 1825-32.

12. The Use of Generic Anti-Epileptics Drugs in Patients with Epilepsy (2014). Available at: http://www.epilepsysociety.org.uk/sites/default/files/ The%20Use%20of%20Generic%20Anti%20Epileptics%20Drugs%20 in%20Patients%20with%20Epilepsy.pdf (accessed 30 June 2015).

13. Wilner A.N.Physicians underestimate the frequency of generic car-bamazepine substitution: results of a survey and review of the problem. Epilepsy Behav. 2002; 3: 522-5.

14. Karmer G., Dennig D., Schnidt D., Schmitz B., Stefan H., Steinoff B.J. et al. Generika in der epilepsitherapie. Wasist zu beachten? Akt Neurole. 2005; 30: 275-8.

15. Kramer G., Schneble H., Wolf P. Ad-hoc-Kommission der Deutschen Sekton der Internationalen Liga Gegen Epilepsie. Risken der neuen Aut-idem-Regelung fur die Behandlung mit Antiepileptika. Akt. Neurol. 2002; 29: 115-22.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Kramer G., Steinhoff B.J., Feucht M., Pfafflin M., May T.W. Experi-

ence with generic drugs in epilepsy patients: an electronic survey of members of the German, Austrian and Swiss Branches of the ILAE. Epilepsia. 2007; 48: 609-11.

17. Wolf P. Political campaign in Denmark. In: Abstract Book from the 27th International Epilepsy Congress in Singapore. Singapore; 2007: 8-9.

18. Mayer T., May T.W., Altenmuller D-M., Sandmann M., Wolf P. Clinical problems with generic antiepileptic drugs. Clin. Drug Invest. 1999; 18: 17-26.

19. Karalis V., Macharas P., Bialer M. Generic products of antiepileptic drugs: A perspective on bioequivalence, bioavailability, and formulation switches using Monte Carlo simulations. CNSDrugs. 2014; 28: 67-77.

20. Bialer M., Midha K.K. Generic products of antiepileptic drugs (AEDs): a perspective on bioequivalence and interchangeability. Epilepsia. 2010; 51: 941-50.

REFERENCES

1. Andermann F., Duh M.S., Gosselin A., Paradis P.E. Compulsory generic switches of antiepileptic drugs: high switchback rates tobranded compounds compared with other drug classes. Epilepsia. 2007; 48: 464-69.

2. Zhuravleva M.V., Kukes V.G., Prokof'ev A.B., Arkhipov V.V., Olefir Yu.V., Serebrova S.Yu. et al. Vedomosti Nauchnogo tsentra expertizy sredstv meditsinskogoprimeneniya. 2015; 2: 20-4. (in Russian)

3. Besag F.M.C. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Safety. 2000; 23: 173-82.

4. Crawford P., Feely M., Guberman A., Kramer G. Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drug? Seizure. 2006; 15: 165-76.

5. Wilner A.N. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy Behav. 2004; 5: 995-8.

6. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., at al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther. 1981; 30: 239-45.

7. Astakhova A.V., Lepahin V.K. Adverse Reactions and Monitoring of Drugs Safety. Moscow: Kogito tsentr; 2004. (in Russian)

8. Terminology for coding clinical information in Relation to Drug therapy. WHO-ART guide (2014). Available at: http://www.umc-products. com/DynPage.aspx?id=4918 (accessed 2 July 2015).

9. Vorontsov I.M., Mazurin A.V. Propaedeutics of childhood diseases. St. Petersburg: Foliant; 2009. (in Russian)

10. Romanov B.K., Bynyatyan N.D., Olefir Yu.V., Bondarev V.P., Proko-fyev A.B., Yagudina R.I. at al. Recommendations on the procedure for determing the interchangeability of medicinal products. Vedomosti Nauchnogo tsentra expertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2015; 2: 3-8. (in Russian)

11. Meir B. Generic products of Antiepileptic Drugs (AEDs): Is it an issue? Epilepsia. 2007; 48: 1825-32.

12. The Use of Generic Anti-Epileptics Drugs in Patients with Epilepsy (2014). Available at: http://www.epilepsysociety.org.uk/sites/ default/files/The%20Use%20of%20Generic%20Anti%20Epilep-tics%20Drugs%20in%20Patients%20with%20Epilepsy.pdf (accessed 30 June 2015).

13. Wilner A.N.Physicians underestimate the frequency of generic carba-mazepine substitution: results of a survey and review of the problem. Epilepsy Behav. 2002; 3: 522-5.

14. Karmer G., Dennig D., Schnidt D., Schmitz B., Stefan H., Steinoff B.J. et al. Generika in der epilepsitherapie. Wasist zu beachten? Akt. Neurole. 2005; 30: 275-8.

15. Kramer G., Schneble H., Wolf P. Ad-hoc-Kommission der Deutschen Sekton der Internationalen Liga Gegen Epilepsie. Risken der neuen Aut-idem-Regelung fur die Behandlung mit Antiepileptika. Akt Neurol. 2002; 29: 115-22.

16. Kramer G., Steinhoff B.J., Feucht M., Pfafflin M., May T.W. Experience with generic drugs in epilepsy patients: an electronic survey of members of the German, Austrian and Swiss Branches of the ILAE. Epilepsia. 2007; 48: 609-11.

17. Wolf P. Political campaign in Denmark. In: Abstract Book from the 27th International Epilepsy Congress in Singapore. Singapore; 2007: 8-9.

18. Mayer T., May T.W., Altenmuller D-M., Sandmann M., Wolf P. Clinical problems with generic antiepileptic drugs. Clin. Drug Invest. 1999; 18: 17-26.

19. Karalis V., Macharas P., Bialer M. Generic products of Antiepileptic Drugs: A perspective on Bioequivalence, Bioavailability, and formulation switches using Monte Carlo simulations. CNS Drugs. 2014; 28: 67-77.

20. Bialer M., Midha K.K. Generic products of antiepileptic drugs (AEDs): a perspective on bioequivalence and interchangeability. Epilepsia. 2010; 51: 941-50.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.