CC BY
81
УДК 615.03:615.213
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-2-101-107
Новые антиконвульсанты: проблемы взаимозаменяемости и применения воспроизведенных лекарственных препаратов в клинической практике
В. В. Архипов1*, Е. А. Сокова1,2, Г. И. Городецкая1,2, О. А. Демидова1, Т. В. Александрова1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация 2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация
Резюме. Статья посвящена проблеме взаимозаменяемости и терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных антиконвульсантов — противоэпилептических препаратов (ПЭП) первого поколения и новых. В ряде клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности воспроизведенных ПЭП подтверждается вывод о необходимости крайне осторожного подхода к осуществлению их замены даже в рамках одного международного непатентованного наименования, в том числе между разными лекарственными формами одного препарата. Цель работы — анализ факторов, приводящих к неправильной оценке терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосудорожных препаратов и совершенствование методологических подходов к проведению клинических исследований этих препаратов. Представлены данные из отечественных и зарубежных источников, в которых отмечается, что замена ПЭП у отдельных пациентов с полной ремиссией может привести к развитию нежелательных реакций или возобновлению судорожных припадков. На основании изученного опыта работы научных, экспертных и регуляторных организаций авторы предлагают комплекс мероприятий при замене ПЭП и проведении клинических исследований терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосудорожных препаратов. Применение предложенной методологии будет способствовать минимизации потенциальных рисков для здоровья пациентов, обусловленных различными факторами, приводящими к неправильной оценке терапевтической эквивалентности ПЭП и их взаимозаменяемости.
Ключевые слова: противосудорожные препараты; взаимозаменяемость; терапевтическая эквивалентность; воспроизведенные лекарственные средства; клинические исследования; эффективность; безопасность
Для цитирования: Архипов ВВ, Сокова ЕА, Городецкая ГИ, Демидова ОА, Александрова ТВ. Новые антиконвульсанты: проблемы взаимозаменяемости и применения воспроизведенных лекарственных препаратов в клинической практике. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(2):101—107. Шр8://ёоь о^/10.30895/1991-2919-2019-9-2-101-107
"Контактное лицо: Архипов Владимир Владимирович; [email protected]
(CC) ]
BY 4.0
New Anticonvulsants: Interchangeability Issues and the Use of Generic Anticonvulsants
in Clinical Practice
V. V. Arkhipov1*, E. A. Sokova1,2, G. I. Gorodetskaya1,2, O. A. Demidova1, T. V. Aleksandrova1
1 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation 2 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation
Abstract. This article looks into interchangeability and therapeutic equivalence of innovator and generic anticonvulsants — the first-generation and new antiepileptic drugs (AEDs). The results of a number of clinical trials assessing therapeutic equivalence of generic AEDs support the opinion that these medicines could only be substituted provided an ultra-cautious approach is used, even if the case involves only one International Nonproprietary Name, including, but not limited to different dosage forms of one and the same product. The aim of the study was to analyse factors leading to incorrect assessment of therapeutic equivalence of new and generic anticonvulsant drugs, and to improve methodological approaches to conducting clinical trials of these products. The paper cites data from Russian and foreign sources which state that the substitution of AEDs in some patients in full remission may result in adverse reactions or relapse of seizures. The analysis of the experience of scientific, expert, and regulatory institutions made it possible to develop a course of actions to be used when substituting AEDs and conducting clinical trials that assess therapeutic equivalence of new and generic anticonvulsants. The proposed methodology will help minimise potential health risks brought about by various factors that result in incorrect assessment of AEDs therapeutic equivalence and interchangeability. Key words: anticonvulsants; interchangeability; therapeutic equivalence; generics; clinical studies; efficacy; safety
For citation: Arkhipov VV, Sokova EA, Gorodetskaya GI, Demidova OA, Aleksandrova TV. New anticonvulsants: interchange-ability issues and the use of generic anticonvulsants in clinical practice. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv medit-sinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(2):101—107. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-2-101-107 Corresponding author: Vladimir V. Arkhipov; [email protected]
Эффективность противоэпилептической терапии достигается в 60—70 % случаев, при этом частота нежелательных реакций (НР), по данным разных авторов, варьирует от 7 до 25 %. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке доля воспроизведенных лекарственных препаратов (ВЛП) составляет от 78 до 95 %, на рынке США и Канады — 30 %, в Великобритании, Германии, Дании и Голландии не превышает 50 % [1]. Рост количества ВЛП в России, в том числе и антиконвульсантов — проти-воэпилептических препаратов (ПЭП), делает вопрос их взаимозаменяемости особенно актуальным [2].
Оценка отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов (ЛП), связанная с заменой оригинальных препаратов (референтных) на ВЛП, должна базироваться на подтвержденных данных об их надлежащем качестве, безопасности и клинической эффективности, т.е. на трех важнейших компонентах взаимозаменяемости: терапевтической, фармацевтической эквивалентности и фармакокинетиче-ской биоэквивалентности. Для доказательства чего, как правило, необходимо проведение дополнительных клинических исследований [3—7].
Согласно исследованиям R. Sankar, Т.А. Glauser (2010 г.), у 68 % пациентов с эпилепсией при переводе с референтного ПЭП на ВЛП наблюдается клиническое ухудшение течения заболевания в виде учащения приступов, увеличение частоты НР и частоты госпитализаций, а при переходе с одного воспроизведенного ПЭП на другой аналогичные показатели составляют 33 % [8].
В ряде клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности ВЛП подтверждается вывод о необходимости крайне осторожного подхода к осуществлению замены ПЭП [3, 9, 10]. Так, в 2015 году было проведено российское ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование, целью которого было выявление данных по эффективности, безопасности или неэффективности терапии при замене препаратов в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) с референтного ЛП на ВЛП; с ВЛП на референтный; ВЛП 1 на ВЛП 2 [11].
Анализ спонтанных сообщений выявил, что при замене ПЭП в рамках одного МНН у 45,9 % пациентов с эпилепсией наблюдалось увеличение частоты НР или неэффективность фармакотерапии. При этом высокая степень достоверности причинно-следственной связи «НР — ЛП» была установлена в 135 спонтанных сообщениях, и в 88,9 % случаев НР относились к разряду серьезных [11]. В ряде ра-
бот также подчеркивается, что замена ПЭП у отдельных пациентов с полной ремиссией может привести к развитию НР или возобновлению судорожных припадков [6, 8, 12—17]. Поэтому, согласно рекомендациям Российской противоэпилептической лиги, следует избегать неконтролируемой замены ПЭП в рамках одного МНН, в том числе между разными лекарственными формами одного препарата [4].
Цель работы — анализ факторов, приводящих к неправильной оценке терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосу-дорожных препаратов, и совершенствование методологических подходов к проведению клинических исследований этих препаратов, что позволит в дальнейшем минимизировать потенциальные риски для здоровья пациентов.
СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Противоэпилептические препараты являются базисным компонентом в лечении эпилепсии, ней-ропатических болевых синдромов, а также применяются в комплексной терапии ряда невротических состояний, хореи Гентингтона, болезни Паркинсо-на, мигрени.
Целью противоэпилептической фармакотерапии является полное устранение эпилептических припадков или их эквивалентов. Рациональная фармакотерапия и выбор ПЭП зависят от типа припадков или их эквивалентов, возраста пациента, сопутствующей терапии и ряда других важных факторов, в частности: фармакокинетических свойств ПЭП, возможного межлекарственного взаимодействия, генетических особенностей пациента. В настоящее время уже применяется фармакогенетический подход к персонализированному выбору и дозированию ПЭП с целью снижения риска развития НР и/или повышению эффективности лечения [15, 18, 19].
При назначении ПЭП важно выбрать тот препарат, который будет эффективен при монотерапии, поскольку при этом снижается вероятность развития НР и исключаются проблемы, связанные с взаимодействием ЛП. Многие ПЭП (в основном первой генерации) являются индукторами изоферментов биотрансформации в печени, что может приводить к снижению концентрации в плазме крови препаратов сопутствующей терапии и, соответственно, неэффективности фармакотерапии.
Кроме того, фармакокинетические особенности ПЭП повышают вероятность возникновения проблем при замене референтного препарата на ВЛП
и могут привести к терапевтической неэквивалентности. Установление терапевтической эквивалентности особенно важно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном и нелинейной фармакокинетикой, к которым относятся многие ПЭП (табл. 1) [12, 13].
БАЗИСНЫЕ И НОВЫЕ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
В настоящее время хорошо известны такие ПЭП первого поколения, как фенобарбитал, примидон, фенитоин, этосуксимид, карбамазепин, вальпро-евая кислота. Они применяются в клинической практике и занимают почетное место в стандартах терапии. Механизмы их действия, фармакокинети-ка и фармакодинамика достаточно хорошо изучены, методология контроля эффективности и безопасности отработана. С другой стороны, на сегодняшний день установлено, что у 30—40 % пациентов при при-
менении этих ПЭП (и ряда других препаратов, например таких, как клоназепам, ацетазоламид) наблюдается резистентность к проводимому лечению, часто развиваются серьезные НР при достижении адекватного контроля частоты судорожных припадков [14]. Это послужило стимулом к разработке новых ПЭП второго поколения (ламотриджин, топи-рамат, окскарбазепин, леветирацетам, габапентин, фелбамат, тиагабин, перампанел и лакосамид), применение которых позволяет достичь селективного точечного воздействия на мишени, изменить возбудимость нейронов таким образом, что их нейро-нальная активность, связанная с припадками, блокируется без нарушения нормальной активности. Противоэпилептические препараты второго поколения (ПЭП-2) входят в стандарты терапии у взрослых и детей и широко применяются клиницистами.
Таблица 1. Фармакокинетические свойства некоторых противоэпилептических препаратов, которые следует учитывать при замене референтного препарата на воспроизведенный
Table 1. Pharmacokinetic properties of some antiepileptic drugs, which should be considered when substituting a reference product with a generic one
Терапевтический диапазон, мкг/мл Therapeutic margin, Ug/mL Фармакокинетические показатели / Pharmacokinetic parameters
Противоэпилептический препарат Antiepileptic drug узкий терапевтический диапазон narrow therapeutic index низкая растворимость в воде low water solubility нелинейная фармакокинетика nonlinear pharmacokinetics
Карбамазепин Carbamazepine 4-12 Да Yes Да Yes Да Yes
Фенитоин Phenytoin 10-20 Да Yes Да Yes Да Yes
Вальпроат Valproate 50-100 Да Yes Нет No Да Yes
Фенобарбитал Phenobarbital 20-40 Да Yes Нет No Нет No
Этосуксимид Ethosuximide 40-100 Да Yes Нет No Да Yes
Габапентин Gabapentin 4-20 Да Yes Нет No Да Yes
Ламотриджин Lamotrigine 3-14 Да Yes Да Yes Нет No
Леветирацетам Levetiracetam 5-40 Да Yes Нет No Нет No
Окскарбазепин Oxcarbazepine 10-40 Да Yes Да Yes Нет No
Топирамат Topiramate 10-20 Да Yes Да Yes Нет No
Тиагабин Tiagabine 0,1-0,3 Да Yes Нет No Нет No
Вигабатрин Vigabatrin 0,8-36 Нет No Нет No Нет No
Примидон Primidone 5-10 Да Yes Да Yes Нет No
Фелбамат Felbamate 30-100 Да Yes Да Yes Нет No
Зонисамид Zonisamide 10-40 Да Yes Да Yes Да Yes
Преимуществами новых ПЭП-2 стали более высокая эффективность при определенных типах судорожных припадков, резистентных к терапии ПЭП предыдущего поколения, а также отсутствие в ряде случаев необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препарата в крови [20]. Однако применение ПЭП-2 у пациентов с эпилепсией не позволило полностью решить проблему лечения этого заболевания, по-прежнему примерно в 30 % случаев не удается достичь адекватного контроля судорожных припадков [2]. В то же время следует отметить и то, что ПЭП-2 имеют ограниченный спектр активности в отношении разных типов припадков [21].
На отечественном фармацевтическом рынке наблюдается тенденция скачкообразного роста воспроизведенных препаратов из группы ПЭП-2. Так, в последние годы только для ламотриджина зарегистрировано 9 ВЛП: «Сейзар», «Ламитор®», «Ламо-леп», «Ламиктал», «Ламептил», «Конвульсан», «Ламитор® ДТ», «Ламотрикс®», «Тригинет».
Совершенствование базы фундаментальных исследований в области нейрохимии и нейробиологии способствует росту синтеза лекарственных субстанций, потенциально обладающих противосудорож-ной активностью. При разработке новейших ПЭП используют несколько различных подходов: химическую и/или структурную модификацию уже известных веществ; скрининг различных субстанций в отношении противоэпилептической активности (in vivo и in vitro); создание новых веществ, аналогов природных соединений, участвующих в патофизиологических механизмах эпилептогенеза и нейро-нальной гипервозбудимости. В ряде случаев представленные подходы комбинируются и варьируют. На сегодняшний день уже разработаны более тридцати ПЭП следующего (третьего) поколения, например: бриварацетам, ганаксолон, селетрацетам, талампанел, флуорофелбамат, DP-вальпроевая кислота и др. [22, 23]. В России из ПЭП третьего поколения (ПЭП-3) зарегистрированы прегабалин и ла-косамид. Другие ПЭП-3 на протяжении последних нескольких лет проходят активные клинические исследования различных фаз, результаты которых весьма перспективны. Так, например, имеются данные, что бриварацетам значительно эффективнее окскарбазепина при фотосенситивной эпилепсии, а талампенал может успешно применяться на поздних стадиях болезни Паркинсона как вспомогательное средство [10, 24].
МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОВЕДЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ НОВЫХ И ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В доступной литературе нами не найдено описания клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности воспроизведенных
ПЭП в России. Вероятно, это связано с отсутствием четких стандартов и требований к проведению подобных исследований и незаинтересованностью компаний — производителей воспроизведенных ПЭП проводить такие исследования.
Однако в связи с важностью представленной проблемы считаем необходимым сформулировать базисные принципы клинических исследований эффективности и безопасности новых и воспроизведенных ПЭП, референтного препарата, провести стратификацию.
Так, при проведении исследований четко должна быть сформулирована цель: сопоставление эффективности и безопасности нового и воспроизведенного ПЭП и референтного препарата (оригинальный ПЭП или первый зарегистрированный в Российской Федерации ВЛП).
Обозначены жесткие подходы к популяции субъектов исследования. В клинические исследования терапевтической эквивалентности ПЭП должны включаться только пациенты с клинически подтвержденными парциальными и генерализованными припадками (включая тонико-клонические судороги). В ряде случаев отдельным протоколом в популяцию исследования могут быть включены пациенты в соответствии с показаниями, регламентированными в инструкции по медицинскому применению нового и воспроизведенного препаратов.
В качестве критериев невключения в исследование должны быть четкие противопоказания, индивидуально регламентированные инструкциями по медицинскому применению референтного и воспроизведенного препарата. В исследования не следует включать пациентов с нарушением экскреции и метаболизма: почечной и печеночной недостаточностью.
Большинство ПЭП — препараты с узким терапевтическим диапазоном, поэтому при проведении исследования следует использовать стандартный двухпериодный перекрестный дизайн в двух группах и двух последовательностях. Также возможно применение полного репликативного (повторного) дизайна исследования в двух последовательностях [5].
Согласно международным рекомендациям для лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном при исследовании биоэквивалентности допустимый интервал для параметров «площадь под кривой» (AUC) и «максимальная концентрация лекарственного вещества» ^ ) должен быть сужен до 90,00—111,11 % [25, 26]. Расчет размера выборки следует проводить с учетом суженных границ.
При проведении исследований необходимо ориентироваться на фармакогенетическую информацию в инструкции по медицинскому применению референтного препарата и принимать во внимание известные в настоящее время генетические особен-
ности пациентов, которые могут влиять на эффективность и безопасность некоторых новых ПЭП. Для оценки генетической однородности изучаемых групп рекомендуется провести генотипирование пациентов.
Метаболизм ПЭП в основном осуществляется изоферментами цитохрома Р450 подсемейств СУР1-3 (СУР1А2, СУР2С9, CYP2C19, CYP2D6, СУР3А3, CYP3A4). В то же время новые ПЭП могут быть субстратами транспортеров ЛС (например, Р-гликопротеина), а пациенты — носителями ал-лельных вариантов АВСВ1, что может сказываться на эффективности лечения. Фармакогенетическое тестирование пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях, повышает достоверность результатов, а в ряде случаев может увеличить эффективность терапии, снизить частоту НР и повысить шансы на общий успех исследования.
Продолжительность клинических исследований терапевтической эквивалентности антиконвульсан-тов зависит от дизайна исследования. При планировании таких исследований должны быть учтены все виды возможного взаимодействия (фармако-динамическое, фармакокинетическое и др.). В ходе исследования пациенты не должны применять ЛС, усиливающие или ослабляющие действие ПЭП.
Для оценки эффективности ПЭП в обязательном порядке следует учитывать снижение частоты судорожных припадков на 50 % относительно исходного уровня, число госпитализаций, уровень качества жизни, величину поддерживающей дозы. Параметры оценки безопасности зависят от фармакологических свойств исследуемых препаратов. Для оценки безопасности должны использоваться методы, позволяющие выявлять нежелательные реакции, упомянутые в инструкции по медицинскому применению референтного и воспроизведенного препаратов (жалобы, результаты физикальных, лабораторных и инструментальных методов исследования).
Стандарты ведения взрослых пациентов с эпилепсией регламентируются в России приложением к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 1541н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при эпилепсии», а у детей — приложением к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 декабря 2012 г. № 1695н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при эпилепсии».
Следует отметить, что, как правило, новые ПЭП применяются при эпилепсии, резистентной к лечению препаратами выбора, в качестве дополнительной терапии. Однако, как показывает практика, их начинают все чаще использовать в качестве монотерапии при генерализованных миоклонических, тонико-клонических припадках, атипичных аб-
сансах. Принцип монотерапии является ведущим принципом рациональной противоэпилептической фармакотерапии. При этом ПЭП для монотерапии подбирается каждому конкретному пациенту с учетом специфики течения заболевания, генетических, возрастных и гендерных особенностей на основе методологии персонализированной медицины.
Комбинированная терапия должна проводиться только при невозможности адекватной монотерапии, поскольку при комбинированной терапии увеличивается вероятность нежелательных межлекарственных взаимодействий, риск развития побочных эффектов, которые могут быть обусловлены влиянием на систему микросомальных изофермен-тов печени (индукцией, аутоиндукцией или ингиби-рованием).
Следует помнить о возможном антагонистическом действии при назначении нескольких ПЭП, поскольку механизм действия некоторых новых ПЭП еще до конца не изучен. Кроме того, у новых ПЭП межлекарственное взаимодействие может ре-ализовываться на нейротрансмиттерном и нейроме-диаторном уровне.
При резистентных формах эпилепсии в единичных случаях возможно клинически обоснованное применение одновременно трех ПЭП. Одновременное применение более трех антиконвульсантов в лечении эпилепсии категорически недопустимо.
При проведении комплексного лечения у людей с сочетанной патологией возможно взаимодействие ПЭП с другими лекарствами, чаще с антикоагулянтами, антигипертензивными, мочегонными средствами, противотуберкулезными препаратами, НПВС, оральными контрацептивами. В связи с этим при подборе ПЭП следует пользоваться таблицами межлекарственных взаимодействий.
Для большинства непролонгированных ПЭП частота приема противоэпилептического препарата обычно определяется периодом его полувыведения и составляет 3 раза/сут. Новые ПЭП (как и многие пролонгированные формы ПЭП) в ряде случае назначаются на два приема в день или даже однократно. Следует помнить, что время приема ПЭП определяется особенностями течения заболевания (характером и временем развития припадков и т. д.), фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками препарата. В педиатрии (детский возраст) возможен более частый прием препаратов и применение более высоких доз (в расчете на 1 кг веса тела) с учетом особенностей фармакокинети-ки конкретного ЛС. Это необходимо принимать во внимание и соблюдать правила перехода с одного препарата на другой даже в рамках монотерапии и одного МНН.
В настоящее время существует несколько тактических вариантов перехода с одного ПЭП на другой. При неэффективности одного из ПЭП применяется
альтернативная монотерапия — постепенный переход на монотерапию другим ПЭП. Следует постепенно наращивать дозы второго препарата, при этом доза первого ЛП должна оставаться без изменений. Когда достигнута желаемая доза второго препарата (и концентрация его в крови достигла желаемого уровня), доза первого ЛП постепенно уменьшается. Этот вариант применения ЛП может сопровождаться временным увеличением частоты и выраженности побочных эффектов, поэтому следует очень постепенно увеличивать дозу второго препарата до тех пор, пока припадки не прекратятся или, наоборот, пока увеличение частоты НР не заставит отказаться от применения второго препарата.
Возможным вариантом является также параллельное и постепенное уменьшение дозы первого препарата и наращивание дозы второго. При этом важен контроль концентрации препаратов в крови, поскольку у многих ПЭП нет линейной зависимости между дозой препарата и концентрацией.
Отмена первого препарата должна производиться постепенно, с проведением терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), и не быстрее, чем в течение 2—4 недель и более, так как существует высокая вероятность развития синдрома отмены. Для повышения безопасности фармакотерапии при переходе с оригинального нового ПЭП на ВЛП возможно применение подобных схем коррекции лечения, однако проведение ТЛМ при назначении новых ПЭП является одним из основных требований международных стандартов ведения больных эпилепсией.
При оценке терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных ПЭП необходимо принимать во внимание результаты базы данных фармаконадзора по НР, и при увеличении частоты поступления спонтанных сообщений возможна инициация органами Росздравнадзора скрининго-вого исследования фармацевтической эквивалентности нового ВЛП, а в ряде случаев проведение повторных исследований его биоэквивалентности (клинические исследования) в сравнении с референтным ПЭП [7].
При анализе результатов клинических исследований ПЭП большое внимание следует уделять протоколу проведения исследования. В оценке эффективности следует учитывать фармакокинетические,
фармакодинамические, фармакогенетические и фар-макоэкономические аспекты применения ПЭП, поскольку клинические параметры многих психологических шкал и общепринятых критериев (снижение частоты судорожных припадков, число госпитализаций, уровень качества жизни) субъективны.
При решении вопроса о терапевтической эффективности воспроизведенного препарата важно учитывать, произведен ли он по стандартам надлежащей производственной практики (GMP). Если нет, то сделать заключение о биоэквивалентности ВЛП оригинальному препарату практически невозможно, и применение такого ВЛП может оказаться неэффективным, а часто и опасным для пациента.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании анализа практической работы научных, экспертных и регуляторных организаций, современных литературных данных по проблемам взаимозаменяемости ЛС, собственного клинического опыта предложены базисные подходы к определению терапевтической эквивалентности ПЭП, разработан комплекс мероприятий по проведению клинических исследований, даны практические рекомендации по переходу на новые и воспроизведенные ПЭП.
Авторы рассчитывают, что внедрение изложенных в статье положений позволит оптимизировать работу экспертных организаций при определении терапевтической эквивалентности и взаимозаменяемости ПЭП, обеспечит минимизацию потенциальных рисков для здоровья пациентов при замене ПЭП на новые или воспроизведенные.
Благодарности. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0).
Acknowledgements. The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье. Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Беляев ОВ, Коновалова ТИ, Волкова ЕА. Лекарственная терапия эпилепсии в Волгоградской области. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2013;(1):37-8. [Belyaev OV, Konovalova TI, Volkova EA. Drug therapy of epilepsy in the Volgograd Region. Volgo-gradskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal = Volgograd Journal of Medical Research. 2013;(1):37-8 (In Russ.)]
2. Власов ПН, Наумова ГИ, Дрожжина ГР. Новые противоэпилеп-тические препараты. Качественная клиническая практика. 2008;(3):12-28. [Vlasov PN, Naumova GI, Drozhzhina GR. New anti-
epileptic drugs. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2008;(3):12-28 (In Russ.)] 3. Громов СА, Табулина СД. Использование вальпроатов-джене-риков (энкорат-хроно) в лечении больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(4):22-6. [Gromov SA, Tabulina SD. The use of valproates-generics (Encorate chrono) in the treatment of epileptic patients. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2005;105(4):22-6 (In Russ.)]
10.
Резолюция заседания рабочей группы Российской противо- 12. эпилептической лиги. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016;8(4):109-11. [Editorial A. Resolution of meeting of Working Group of Russian League against epilepsy. Epilepsiya i parok-sizmalnye sostoyaniya = Epilepsia and Paroxyzmal Conditions. 2016;8(4):109-11 (In Russ.)] 13.
Ромодановский ДП, Горячев ДВ, Соловьева АП, Еременко НН. Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и 14. нормативно-правовых актов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(2):92-8. [Romodanovsky DP, Goryachev DV, Solovieva AP, Eremenko NN. 15. Principles of statistical evaluation of bioequivalence studies in the context of current regulatory requirements and legal acts. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal 16. Products. 2018;8(2):92-8 (In Russ.)] https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98
Букатина ТМ, Пастернак ЕЮ, Романов БК, Аляутдин РН, Ле- 17. пахин ВК, Казаков АС и др. Рекомендации зарубежных регуляторных органов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2016;(1):38-40. [Bukatina TM, Pasternak EYu, Romanov BK, Alyautdin RN, Lepakhin VK, Kazakov AS, et al. Foreign Regula- 18. tory Recommendations. Bezopasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2016;(1):38-40 (In Russ.)] https://doi.org/10.30895/2312-7821-2016-0-1-38-40 19.
Соколов АВ, Белоусов ЮБ, Зырянов СК, Нечаева ЕБ, Милкина СЕ. Пути обеспечения качества и безопасности генерических лекар- 20. ственных препаратов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2012;1(4):43-9. [Sokolov AV, Belousov YuB, Zyryanov SK, Nechae-va EB, Milkina SE. Ways to ensure the quality and safety of generic drugs. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and 21. Pharmacodynamics. 2012;1(4):43-9 (In Russ.)]
Sankar R, Glauser TA. Understanding therapeutic equivalence in epi- 22. lepsy. CNS Spectr. 2010;15(2):112-23. PMID: 20414156 LeLorier J, Duh MS, Paradis PE, Lefebvre P, Weiner J, Manjunath R, et al. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy. Neurology. 2008;70(22 Pt 2):2179-86. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000313154.55518.25 Shin JW, Chu K, Jung KH, Lee ST, Moon J, Lee SK. Switching be- 23. tween phenytoin generics in patients with epilepsy may lead to increased risk of breakthrough seizure: chart analysis and practice recommendations. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014;52(12):1017-22. 24. https://doi.org/10.5414/CP202153
Пастернак ЕЮ. Оптимизация методики оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов на основании фармакоэпиде-миологического исследования нежелательных реакций на фоне 25. медикаментозной терапии: дис. ... канд. мед. наук. М.; 2017. [Pasternak EYu. Optimization of methods for assessing the interchange- 26. ability of drugs based on pharmacoepidemiological study of adverse reactions in the context of drug therapy. Cand. Med. Sci. [dissertation]. Moscow; 2017 (In Russ.)]
Chen ML, Shah VP, Crommelin DJ, Shargel L, Bashaw D, Bhatti M, et al. Harmonization of regulatory approaches for evaluating therapeutic equivalence and interchangeability of multisource drug products: workshop summary report. AAPS J. 2011;13(4):556-64. https://doi.org/10.1208/s12248-011-9294-5
Hottinger M, Liang BA. Deficiencies of the FDA in evaluating generic formulations: addressing narrow therapeutic index drugs. Amer J Law Med. 2012;38(4):667-89. PMID: 23356099 Bialer M. New antiepileptic drugs that are second generation to existing antiepileptic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(6):637-47. https://doi.org/10.1517/13543784.15.6.637 Saldana-Cruz AM, Sanchez-Corona J, Marquez de Santiago DA, Garcia-Zapien AG, Flores-Martinez SE. Pharmacogenetics and an-tiepileptic drug metabolism: implication of genetic variants in cyto-chromes P450. Rev Neurol. 2013;56(9):471-9. PMID: 23629749 Steinhoff BJ, Runge U, Witte OW, Stefan H, Hufnagel A, Mayer T, Krämer G. Substitution of anticonvulsant drugs. Ther and Clin Risk Manag. 2009;5(3):449-57. PMID: 19707254
Atif M, Azeem M, Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systematic review of literature. Springerplus. 2016;(5):182. https://doi.org/10.1186/s40064-016-1824-2
Depondt C. Epilepsy pharmacogenetics: science or fiction? Med Sci (Paris). 2013;29(2):189-93. https://doi.org/10.1051/ medsci/2013292017
Glauser TA. Biomarkers for antiepileptic drug response. Biomark Med. 2011;5(5):635-41. https://doi.org/10.2217/bmm.11.75 Коваленко ВН, Викторов АП, ред. Компендиум 2011 — лекарственные препараты. Киев: МОРИОН; 2011. [Kovalenko VN, Vik-torov AP, eds. Compendium 2011 — Medicines. Kiev: MORION; 2011 (In Russ.)]
Ochoa JG, Riche W. Antiepileptic drugs. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1187334-overview Юрьев КЛ. Медикаментозное лечение эпилепсии у взрослых пациентов: обзор доказательных клинических рекомендаций. Украинский медицинский журнал. 2004;(4):5-27. [Yuriev KL. Phar-macotherapy for epilepsy in adults: review of the evidence-based clinical practice guidelines. Ukrainskiy meditsinskiy zhurnal = Ukrainian medical journal. 2004;(4):5-27 (In Russ.)] Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep. 2009;61(2):197-216. PMID: 19443931
Hansen RN, Nguyen HP, Sullivan SD. Bioequivalent antiepilep-tic drug switching and the risk of seizure-related events. Epilepsy Res. 2013;106(1-2):237-43. https://doi.org/10.1016/j. eplepsyres.2013.04.010
Yu LX, Li B, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014.
Yu LX, Jiang W, Zhang X, Lionberger R, Makhlouf F, Schuirmann DJ, et al. Novel bioequivalence approach for narrow therapeutic index drugs. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3):286-91. https://doi.org/10.1002/cpt.28
ОБ АВТОРАХ / AUTHORS
Архипов Владимир Владимирович, д-р мед. наук, проф. Vladimir V. Arkhipov, Dr. Sci. (Med.), Professor. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1441-3418
Сокова Елена Андреевна, канд. мед. наук, доцент. Elena A. Sokova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6389-2099
Городецкая Галина Ивановна, ассистент. Galina I. Gorodetskaya, Assistant Professor. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7322-3323 Демидова Ольга Александровна, канд. фарм. наук. Olga A. Demidova, Cand. Sci. (Pharm.). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0123-3044 Александрова Татьяна Владимировна, канд. мед. наук. Tatiana V. Alexandrova, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3855-5899
Статья поступила 18.09.2018 После доработки 25.12.2018 Принята к печати 24.05.2019
Article was received 18 September 2018 Revised 25 December 2018 Accepted for publication 24 May 2019
