CC BY
62
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.326:615.072
Проблемы регистрации биологических неоригинальных лекарственных препаратов
А.А. Солдатов1, Ж.И. Авдеева1, Н.А. Алпатова1, Н.В. Медуницын1, М.В. Киселевский2, С.Л. Лысикова1,
В.П. Бондарев1, А.Н. Миронов1, В.А. Меркулов1, И.В. Сакаева1
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
2Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»Российской академии наук, Москва
The aspects of biosimilar marketing approval process
A.A. Soldatov1,Zh.I. Avdeeva1, N.A. Alpatova1, N.V. Medunitsyn1, M.V. Kiselevsky2,S.L. Lysikova1, V.P. Bondarev1,
A.N. Mironov1, V.A. Merkulov1, I.V. Sakaeva1
1Federal State Budgetary Institution «Scientific Center on Expertise of Medical Application Products»
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 2Federal State Budgetary Scientific Institution «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center»,
Russian Academy of Scienses, Moscow
Окончание срока патентной защиты оригинальных препаратов позволяет разрабатывать и регистрировать/ лицензировать неоригинальные препараты. Учитывая существенные различия между биологическими и химически синтезированными препаратами, в странах ЕС разработаны и научно обоснованы принципы демонстрации подобия/сходства неоригинальных и оригинальных биологических препаратов, которые получили название «biosimilars», гарантирующие эффективность и безопасность биоподобных препаратов. В развивающихся странах с низким уровнем контроля и фармаконадзора за оборотом лекарственных средств проводилась, а в некоторых странах продолжает проводиться, регистрация неоригинальных биологических препаратов на основании национальных нормативных требований, которые допускают проведение их сравнительных исследований в объеме, значительно меньшем, чем предусмотрено для «biosimilars» препаратов. Препараты, зарегистрированные на основании не полных сравнительных исследований, ВОЗ рекомендовала называть «non-innovators». Сравнительные исследования рекомбинантных препаратов эпоэтинов, интерферонов, инсулинов и моноклональных антител продемонстрировали существенные различия между оригинальными и «non-innovators» препаратами по физико-химическим и биологическим показателям, которые могут оказать влияние на эффективность и безопасность применения последних. Учитывая сложившуюся ситуацию, некоторые страны, в частности Канада, предложили производителям препаратов «non-innovators» в течение 12 месяцев представить доказательства, что их препараты соответствуют требованием регуляторного органа Канады, предъявляемым к биоподобным препаратам. Данный подход был поддержан ВОЗ и рекомендован для использования в качестве основы для национальных регуляторных органов с аналогичными проблемами. Ключевые слова: биоподобные (биоаналогичные) лекарственные препараты; неоригинальные биологические препараты; регистрация биологических лекарственных препаратов; безопасность биологических препаратов; «biosimilars»; «non-innovators»; препараты моноклональных антител; эпоэтин; филграстим; инсулин. Библиографическое описание: Солдатов АА, Авдеева ЖИ, Алпатова Н., Медуницын НВ, Киселевский МВ, Лысикова СЛ, Бондарев ВП, Миронов АН, Меркулов ВА, Сакаева ИВ. Проблемы регистрации биологических неоригинальных лекарственных препаратов. Биопрепараты 2014; (4): 24-36.
The expiration of patent protection for original medicinal products allows to develop and register/license non-original products. Taking into consideration substantial differences between biologicals and chemical medicines, the EU countries have developed and scientifically founded principles of confirming similarity/identity of an original and non-original biological products, so called «biosimilars». These principles ensure efficacy and safety of biosimilars. In developing countries with weak systems of drug circulation control and pharmacovigilance, marketing approval process for non-original biological products used to be based, or is still based on national regulatory requirements, which allow the extent of comparative studies to be much lower, than it is required for «biosimilars». Biological preparations, authorized on the basis of non full-scale comparative studies, are recommended by WHO to be called «non-innovators». Comparative studies of recombinant epoetins, interferon, insulin and monoclonal antibodies
Э
( Обзор
have demonstrated significant differences between the original products and «non-innovators» in terms of physico-chemical and biological parameters that may influence the efficacy and safety of the latter. Taking into consideration the current situation, certain countries, notably Canada, have suggested that the «non-innovator» manufacturers should within 12 months provide the evidence that their products meet the requirements for biosimilars of the regulatory authority in Canada. This approach was supported by the WHO and is recommended for national regulatory authorities with similar problems. Key words: non-original biological products; biosimilar marketing approval process; the safety of biological; «biosimilars»; «non-innovators»; preparations of monoclonal antibodies; epoetin; filgrastim; insulin.
Bibliographic description: Soldatov AA, Avdeeva ZhI, Alpatova NA, Medunitsyn NV, Kiselevsky MV, Lysikova SL, Bondarev VP, Mironov AN, Merkulov VA, Sakaeva IV. The aspects of biosimilar marketing approval process. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; 4(52): 24-36.
История биологических препаратов начинается с первых вакцин и сывороток, используемых для профилактики инфекционных заболеваний. В начале 20 века начинают появляться биологические препараты и для лечения неинфекционных заболеваний. Первыми биологическими препаратами для лечения неинфекционных заболеваний были экстракты, например из пыльцы растений или домашней пыли, из тканей животных (инсулин) и тканей человека (гормон роста). В 80 годах прошлого столетия для получения белка с заданными свойствами была разработана технология на основе рекомбинант-ной ДНК, что позволило за короткий промежуток времени получить биологические препараты, действующим веществом которых являются гормоны (инсулин, сома-тотропин, фолликулотропин), цитокины (эритропоэтин, филграстим, интерферон и др.), факторы свертывания крови (VIII и IX), аллергены, моноклональные антитела (моноклональные антитела против CD20, ФНО, !дЕ и др.) и другие. В настоящее время препараты, полученные с использованием технологии рекомбинантной ДНК, широко используются в клинической практике для лечения онкологических, аутоиммунных, наследственных, эндокринных и других тяжелых заболеваний.
Согласно нормативным требованиям международного и национальных законодательств, окончание срока патентной защиты оригинального препарата позволяет разрабатывать и регистрировать/лицензировать неоригинальные (воспроизведенные) препараты, в том числе и биологические. Для регистрации воспроизведенных химических препаратов, которые получили название «дженерики», были разработаны методы доказательства их эквивалентности оригинальному препарату. Однако биологические препараты значительно отличаются от химических препаратов по технологии получения, сложной многомерной структуре действующего вещества, составу примесей и вспомогательных веществ, механизму действия и т.д. Поэтому использование критериев оценки эквивалентности с целью регистрации биологических неоригинальных препаратов не позволяет гарантировать безопасность и эффективность их применения.
В работе представлен анализ нормативных требований и оценка качества зарегистрированных/лицензированных биологических неоригинальных (биологических воспроизведенных) препаратов.
Европейские принципы лицензирования биологических неоригинальных препаратов
Появление первых публикаций о том, какой должен быть объем исследований и каким образом необходимо проводить оценку качества, безопасности и эффективности
биологических неоригинальных препаратов, после окончания срока патентной защиты оригинального препарата, вызвали широкую дискуссию. С одной стороны, производители, которые являются монополистами оригинальных препаратов, считают, что снижение объема исследований (как это делается при регистрации «дженериков») отразится на безопасности и эффективности неоригинальных биологических препаратов. С другой стороны, упрощенная процедура разработки и регистрации неоригинальных биологических препаратов является единственной возможностью сделать доступными дорогие биологические препараты в первую очередь в странах со слабой экономикой [1, 2]. Поэтому, в зависимости от экономических и социальных условий, в разных странах по-разному подошли к решению вопросов разработки и проведения исследований с целью регистрации/лицензирования биологических неоригинальных препаратов.
Национальные регуляторные органы экономически развитых стран первыми начали исследования для разработки научных принципов, которые позволяют снизить объем исследований, необходимых для регистрации неоригинального препарата без ущерба его безопасности и эффективности. Исследования были начаты в Европейском агенстве по лекарственным средствам (ЕМА) под эгидой ВОЗ. В 2004-2006 гг. ЕМА опубликовало первые документы и в 2009 г. ВОЗ окончательно утвердило принципы, которые позволяют гарантировать эффективность и безопасность биологических неоригинальных препаратов, а препараты, лицензированные на основе данных принципов, получили название «Ь^тНаге» (биоподобные) [3-7].
Основным принципом исследования «Ь^тНаге» препаратов является поэтапное доказательство высокого сходства разрабатываемого биоподобного и оригинального препаратов. На первом этапе оценки качества необходимо показать, что разрабатываемый биоподобный препарат соответствует всем требованиям, предъявляемым к биотехнологическим препаратам данной группы, в объеме, необходимом для изучения оригинального препарата [8]. Обычно параллельно этим исследованиям проводится сравнительное исследование для доказательства сходства/подобия физико-химических и биологических свойств биоподобного и оригинального препаратов. Схематично процесс доказательства сходства разрабатываемого биоподобного и оригинального препаратов представлен на рисунке 1.
Демонстрация высокого сходства физико-химических и биологических свойств сравниваемых препаратов на этапе оценки качества позволяет на следующих этапах разработки препарата сократить объем исследований. При выявлении различий между биоподобным и оригинальным препаратами, необходимо представить
€
Рис. 1. Схема поэтапной демонстрации высокого подобия/сходства биоподобного и оригинального препаратов, рекомендованная ВОЗ/ЕМА.
обоснование или провести дополнительные исследования (которые могут включать изучение физико-химических и биологических свойств, доклинические или клинические исследования), которые позволят оценить влияние этих различий на клинически значимые свойства препарата, т.е. на его эффективность и/или безопасность.
Демонстрация высокого сходства биоподобного и оригинального препаратов по показателям качества, эффективности и безопасности позволяет при определенных условиях экстраполировать результаты исследований, полученных при изучении по одному показанию на другие показания к применению препарата.
А
В процессе сравнительных клинических исследований биоподобного препарата невозможно получить полную информацию по всем параметрам, например, длительный период наблюдения может потребоваться для оценки иммуногенности или для выявления редких нежелательных явлений. Учитывая это, после лицензирования препарата заявитель в пострегистрационных исследованиях должен провести изучение параметров, которые были изучены в предрегистрационном периоде не в полном объеме [3-7, 9, 10].
В период с 2006 г., после проведения исследований на основании данных принципов, ЕМА были выданы лицензии на продажу 19 препаратов - соматотропин, эпоэтины, филграстим, фолликулотропин и препараты на основе моноклональных антител.
Для регистрации данных препаратов разработчиками были представлены убедительные доказательства подобия сходства/биоподобных и оригинальных препаратов по показателям физико-химических и биологических свойств, фармакокинетики и фармакоди-намики (здоровые добровольцы), эффективности и безопасности (пациенты).
На рисунке 2 представлены результаты сравнительных исследований методом изофокусирования биоподобного препарата Binocrit и оригинального Eprex (эпоэтин альфа) и фармакодинамики биоподобного препарата HX575 и Eprex. Данные примеры свидетельствуют о высоком сходстве сравниваемых препаратов. Аналогично высокая степень сходства была установлена и по остальным
18
17
16 -
s
"Sr
15
14
13 -
-О- HX 575 ( n = 37) -■- Epoetin alfa ( n = 39)
Б
5
10
20
25
30
15
Биоподобный Оригинальный Время, сутки
Рис. 2. Изофокусирование биоподобного препарата Binocrit и Eprex (А) и динамика уровня гемоглобина у здоровых добровольцев (Б) в ответ на введение биоподобного препарата HX575 и Eprex.
30-
24-
Е 18-
ß -
'В А-
3-
1? J
о
"¡я 7 -
8 1-
п_
H umuliп МЗ Marvel Mix
............."I-1-1-1-1-1-1-г .... ................
-1 0 1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 1213 14 15 1617 18 19 20 21 22 23 24 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Время,часы Время,часы
Рис. 3. Динамика концентрации инсулина (А) и изменения количества глюкозы (Б) в крови в ответ на введение
неоригинального препарата Marvel Mix и оригинального Humulin.
( Обзор
Review
показателям качества, безопасности и эффективности, которые были исследованы в процессе демонстрации сходства биоподобного и оригинального препаратов.
ЕМА отказало в выдаче лицензии на пять препаратов (3 препарата инсулина и два препарата рекомбинант-ных интерферонов), на которые были поданы заявки на лицензирование в качестве биоподобных («biosimilars») препаратов. Основной причиной отказа было отсутствие убедительных доказательств сходства разрабатываемого и оригинального препаратов по некоторым параметрам. Например, при сравнительной оценке фармакокинетики неоригинального препарата инсулина Marvel Mix установлено, что уровень инсулина в крови в период с 1 до 5 ч после введения был выше по сравнению с аналогичными показателями оригинального препарата Humulin (рис. 3А).
Поскольку параметры фармакокинетики оценивали только в течение 24 ч и при этом уровень инсулина за указанный период не достиг исходного уровня проследить особенности фармакокинетических свойств препаратов не представлялось возможным.
При введении неоригинального препарата Marvel Mix на фоне более высокой концентрации инсулина в крови (в период с 1 до 5 ч) уровень глюкозы был выше, чем при введении оригинального препарата (рис. 3Б).
Указанные различия (и некоторые другие) не позволили экспертам ЕМА сделать заключение о сходстве неоригинального и оригинального препаратов инсулина и выдать лицензию на представленный препарат.
ВОЗ рекомендовала национальным регуляторным органам принять за основу принципы («biosimilars») доказательства подобия/сходства биоподобного и оригинального препаратов при разработке своих национальных требований. Страны постепенно включают данные требования в национальные нормативные документы (рис. 4), однако этот процесс движется очень медленно.
Лицензирование/регистрация биологических неоригинальных препаратов в странах Латинской Америки
В развивающихся странах со слабой экономикой каждая страна решает самостоятельно проблемы, связанные с разработкой и оценкой качества неоригинальных биологических препаратов, с учетом собственных экономических и социальных условий. Для развивающихся стран, в большинстве случаев, при регистрации биологического неоригинального препарата и сокращении объема исследований сравнительные исследования между разрабатываемым и оригинальным биологическими препаратами требуются только для некоторых параметров. Биологические неоригинальные препараты, которые были лицензированы/зарегистрированы на основании неполных сравнительных исследований (или вообще без сравнительных исследований) с оригинальным препаратом, ВОЗ рекомендовала называть «noninnovators» (неоригинальные), а международная ассоциация фармпроизводителей (IFPMA), которая полностью поддерживает позицию ВОЗ/ЕМА - «non-comparable Biotherapeutic Products» («несравнительные»/несопо-ставимые биотерапевтические препараты) [11-13].
Особый интерес к разработке и регистрации неоригинальных биологических препаратов в странах Латинской Америки вызван возможностью сделать
Singapore
Рис. 4. Страны и организации, которые на государственном уровне утвердили принципы «biosimilars» препаратов, разработанные ЕМА/ВОЗ.
доступными дорогие биологические препараты в условиях развивающейся экономики. Среди стран данного региона только в Мексике, Аргентине и Бразилии в последние годы на государственном уровне были утверждены требования для регистрации неоригинальных биологических препаратов, полностью соответствующие требованиям, разработанным для биоподобных («biosimilars») препаратов в ЕМА/ВОЗ. В нормативных документах Чили прописаны обязательные сравнительные исследования с оригинальным препаратом,но только на некоторых этапах исследования препарата.
Эксперты национального регуляторного органа Венесуэлы (Ministerio del Poder popular para la Salud) считают, что при разработке биологического неоригинального препарата невозможно получить полную «копию» оригинального препарата. Поэтому регистрация неоригинального биологического препарата осуществляется на основании нормативных требований, предъявляемых к оригинальному препарату.
В Бразилии существуют два подхода для регистрации неоригинальных биологических препаратов, которые получили название «nonbiosimilars» и «biosimilars» пути разработки биопрепаратов. Появление первого пути связано с тем, что государство было не в состоянии финансировать разработку пегелированного интерферона для лечения гепатита С, поэтому была организована, совместно с кубинским производителем пегелированного интерферона, государственная комиссия, которая разработала и по укороченной схеме провела оценку качества, эффективности и безопасности неоригинального пегелированного интерферона. Данный путь разработки и изучения неоригинального биологического препарата (RDC 55/2010) был законодательно утвержден национальным регуляторным органом Бразилии (Agencia National de Vigilancia Sanitaria, ANVS) и получил название «Individual development pathway» («путь индивидуального развития»). Данный подход рекомендован для «простых» биологических препаратов, таких как пегелированный интерферон и низкомолекулярные гепарины, что позволяет, не проводя полных сравнительных исследований разрабатываемого препарата с оригинальным, использовать укороченную схему оценки качества, безопасности и эффективности.
Для разработки более сложных биологических препаратов, таких как препараты моноклональных антител, ANVS утвердило требования для разработки и регистрации, основанные на принципах «biosimilars» ЕМА/ВОЗ доказательства сходства биоподобного и оригинального препаратов [14].
G
Лицензирование/регистрация неоригинальных биологических препаратов в странах Азии
Государственные структуры Китая стимулируют развитие производства биопрепаратов не только с целью повышения их доступности для населения страны, но и для развития производства биологических препаратов. В Китае препараты делятся на 15 категорий, биологические неоригинальные препараты могут быть зарегистрированы по одной из трех категорий - препараты, зарегистрированные в других странах (категория 7), препараты, у которых изменен производственный процесс (например, произведена замена экспрессирую-щей конструкции) (категория 10) и препараты, разработанные и изученные на основе национальных стандартов (категория 15). Особенности законодательной базы не позволяют четко установить, на основании каких исследований зарегистрированы биологические неоригинальные препараты в Китае.
По данным C. Liang и J. Wang [16] в настоящее время в Китае зарегистрированы следующие препараты «noninnovators» - интерлейкины, интерфероны, эпоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гра-нулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, инсулин и его аналоги, соматотропин, фолли-кулотропин, рекомбинантный паратгормон, стрептоки-наза, стафилокиназа, оксидаза, препараты монокло-нальных антител против CD25, CD11a и белок слияния (F-белок) рецептора фактора некроза опухоли и Fc-фрагмента иммуноглобулина.
Индия только в 1995 г подписала соглашение Всемирной торговой организации, которое регулирует торговые аспекты интеллектуальной собственности (TRIPS), и на страну не распространялось требование соблюдения периода патентной защиты оригинального препарата. Это позволяло индийским производителям разрабатывать и регистрировать любые неоригинальные биологические препараты, без учета действия срока патентной защиты. По данным K. Undela [17] до 1995 г в Индии было зарегистрировано 48 биологических препаратов. При этом международное право позволяет импортировать данные препараты в те страны, в которых они не запатентованы (табл. 1).
Таблица 1. Препараты «non-innovators», выпускаемые в Индии ([15, 17])
Количество
МНН препарата «non-innovators» препаратов
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 14
Эпоэтин 16
Пегелированный эпоэтин 1
Пегелированный гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор 2
Интерферон альфа 5
Фолликулотропин 1
Паратиреоидный гормон 1
Соматотропин 2
Ритуксимаб 1
Гонадотропин 1
Стрептокиназа 3
Тканевой активатор тромбопластина 1
Ингибитор эпидермального фактора роста 1
Вакцина против гепатита В 6
Инсулин 3
До 2012 г в Индии допускалась регистрация биологических неоригинальных препаратов по очень упрощенной схеме. Для регистрации было достаточно представить данные сравнительного исследования по некоторым показателям качества и доклинического исследования токсичности. Клинические исследования I и II этапов обычно не проводились, а для клинического исследования III этапа ограничивались несравнительной оценкой эффективности и безопасности (с оригинальным препаратом) на 100 больных [17-19]. В 2012 г в Индии были утверждены принципы, разработанные для «biosimilars» препаратов ВОЗ/ЕМА.
Качество неоригинальных биологических препаратов
Исследование физико-химических и биологических свойств
На фармрынках развивающихся стран появилось большое количество препаратов «non-innovators», однако отсутствие в данных странах строгой системы контроля и фармаконадзора за их оборотом не позволяет получить объективную информацию о качестве, эффективности и безопасности указанных препаратов. В исследовательских лабораториях США и Европы проведено достаточно большое количество сравнительных исследований «non-innovators» и оригинальных препаратов для оценки их качества.
В работе A.K. Singh [20] представлены результаты оценки физико-химических и биологических свойств 31 образца препаратов «non-innovators» эпоэтинов альфа, которые были приобретены в аптеках разных стран (Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Ирана, Иордании, Кореи, Ливана, Филиппин, Таиланда, Венесуэлы, Вьетнама и Йемена). Учитывая, что одни и те же препараты были приобретены в разных аптеках, на установленные изменения их физико-химических и биологических свойств могли оказать влияние не только особенности производства препарата, но и их транспортирования и хранения.
Из 31 образца у 7 было установлено превышение значений по показателю рН, у 16 - по показателю осмоляль-ность, у 3 - по показателю общего белка. При оценке изо-форм в 22 образцах были обнаружены дополнительные основные изоформы, которых в 5 образцах было больше на 3%, чем указано в спецификации. В 21 образце определялись агрегаты, которые в 4 образцах составляли от 1 до 2%, в 1 образце - от 2 до 4% и в 16 образцах -более 4%. В 2 образцах было обнаружено присутствие бактериальных эндотоксинов, превышающее допустимые пределы. При изучении специфической активности методом in vitro указанный показатель у 12 образцов из 31 не соответствовал спецификации, а при оценке методом in vivo - 8 образцов. В целом, 26 образцов из 31 не соответствовали европейским стандартам, предъявляемым к препаратам эпоэтина альфа.
В исследованиях S.S. Park с соавт. [21], С. Reichel [22] и H. Schellekens [23] было проведено сравнительное изучение «non-innovators» и оригинальных препаратов эпоэтина методами электрофореза и иммуноболо-тинга. Как показано на рисунке 5 электрофоретические профили большинства «non-innovators» препаратов отличаются от профилей оригинального препарата.
Китай
Корея
Индия
US
Корея
US
US Индия
В
Арген- Китай тина
Рис. 5. Изоэлектрофокусирование и иммуноблотинг препаратов рекомбинатных эритропоэтинов «non-innovators» и оригинальных (US, Erypo, NeoRecormon и Mircera) по данным исследований ряда авторов: А - S.S. Park с соавт. [21], Б - C. Reichel [22],В - H. Schellekens [23].
Аналогично, А. Meager с соавт. [24] при сравнительном исследовании препаратов интерферона бета методом иммуноблотинга выявлены различия между «noninnovators» препаратами и оригинальными (рис. 6).
Одновременно с изучением физико-химических свойств методами электрофореза и иммуноболотинга «non-innovators» и оригинальных препаратов эпоэти-нов, указанными выше авторами [20, 21, 23] были проведены сравнительные исследования биологической активности препаратов (табл. 2).
Как видно из данных таблицы 2, очень часто биологическая активность препаратов «non-innovator» не соответствовала значениям, указанным в спецификации или на упаковке препаратов. Например, в исследовании Н. Schellekens [23] из 11 препаратов только у трех препаратов значения активности соответствовали спецификации.
В большинстве случаев отклонения специфической активности от заявленных в спецификации или на упаковке были в сторону увеличения специфической активности препаратов. В последнее время проблемам, связанным с превышением уровня специфической активности готовой формы препаратов эритропоэтинов, уделяется много внимания. В частности K.R. Brown с соавт. [25], связывают введение повышенных доз эпо-этина с развитием нарушений гемодинамики, а D.J. Cotter с соавт. [26] считают, что высокие дозы реком-бинантных эпоэтинов могут привести к смертельным исходам больных с анемией.
В настоящее время на фармрынке присутствует большое количество «non-innovators» препаратов инсулинов -Gensulin® (Польша), Biosulin®, Wosulin®, Insugen® (Индия), в том числе большая группа препаратов Insulin Glargine:
( Обзор
Review
I
Рис. 6. Иммуноблотинг препаратов интерферонов бета: «non-innovators» (1 - Rebif, 3, 7 - Avonex и Avonex (+ альбумин)) и оригинальных (2 - Clausen, 4, 5 - Cinnovex, 9 - Jumtab) ([24]).
Basalin® (Китай), Bonglixan® (Мексика), Glaritus®, Basalog® (Индия), Glaritus (Перу), Glargin® (Беларусь) и Basalin® (Колумбия). Несмотря на то, что производители препарата Basalin® утверждали, что их препарат соответствует фармакопейной статье на инсулин (Insulin glargine),
D.R. Owens с соавт. [27] в сравнительном исследовании методом ОФ-ВЭЖХ показали, что он отличается от оригинального препарата Lantus (Франция). Препарат Glaritus, синтезированный как и Basalin® в системе клеток
E. coli, имел отличия от оригинального. В отличие от двух указанных препаратов, Basalog® получают в системе клеток дрожжей Pichia pacteris, что откладывает характерный отпечаток на профиль хроматограммы (рис. 7).
Следует отметить, что национальный контрольный комитет Колумбии не зарегистрировал препарат Basalin® (Китай) на основании отсутствия данных по изучению иммуногенности препарата [27].
Среди препаратов «non-innovators» в настоящее время встречаются только единичные препараты на основе моноклональных антител. Одним из первых препаратов «non-innovator» на основе моноклональных антител является Reditux (ретуксимаб) (Индия), производители которого указывают, что он является препаратом «biosimilar».
Регистрация препарата Reditux в Индии и других странах, вызвала появление ряда критических публикаций. Разработчиками были представлены результаты, которые подтвердили аминокислотную последовательность действующего вещества Reditux и оригинального препаратов, методом кругового дихроизма показано сходство вторичной структуры. В то же время, не было проведено сравнительных исследований Reditux и оригинального препарата по электрохимическим свойствам, количественному содержанию агрегатов, качественным и количественным параметрам гликозилирования и биологической активности. Кроме того, выявлены различия в уровне содержания примесей, связанных с клеткой-хозяина, и дополнительные пики на хроматограмме (катионнообменная хроматография) (рис. 8).
По мнению Z.P. Qureshi с соавт. [28], использование только одного метода кругового дихроизма, для
Таблица 2. Специфическая активность препаратов «non-innovators» и оригинальных эпоэтинов альфа по данным исследований A.K. Singh, Н. Schellekens и S.S. Park [20, 21, 23]
Препарат A.K. Singh [20] Н. Schellekens [23] S.S. Park с соавт. [21]
In vitro (80-125%) In vivo (80-125%) Страна произво-дитель In vivo (0,8-1,2) Препарат % от значения на этикетке
Epocim 1 94 73 Корея 1.84 Eporo-4K 180
Epocim 2 175 76 Корея 1.05 Espogen-4k 120
Epokine 1 86 96 Корея 1.19 Eporon-10K 170
Epokine 2 84 91 Корея 1.37 Epokine-10K 120
Epokine 3 76 89 Корея 1.89 Epiao-2K 140
Epokine 4 80 103 Корея 2.26 Jia Lin Hao-3K 130
Epokine 5 91 102 Аргентина 0.99 Ji Mai Xin3K-1 120
Epokine 6 85 87 Аргентина 1.15 Ji Mai Xin3K-1 100
Eporon 170 162 Китай 0.71 Huan Er Bo5K-1 120
Espogen 1 105 99 Китай 0.75 Huan Er Bo5K-2 130
Espogen 2 116 102 Индия 0.98 SEPO-4K 130
Espoqen 3 117 79 Zyrop 10K 150
Espogen 4 118 85 Wepox40K 170
Espogen 5 117 98 Shanpoietin 4K-1 140
Espogen 6 116 83 Shanpoietin 4K-2 93
Eposino 111 98 Epotin 4K 110
Gerepo 141 48 Epogen 97
Hernapo 99 114
Hermax 1 139 97
Hermax 1 135 99
Hermax 1 132 101
Hermax 1 141 90
Hyperorit 153 113
Renogen 110 108
Vintor 1 125 77
Vintor 2 110 83
Wepox 1 64
Wepox 2 177 57
Zyrop 1 143 86
Zyrop 2 142
сравнительной оценки вторичной структуры белковой молекулы действующего вещества, не позволяет с полной уверенностью говорить о сходстве между сравниваемыми препаратами по данному показателю. Клинические исследования эффективности и безопасности Reditux были несравнительными, проведены с участием 67 больных неходжинской лимфомой, результаты исследования сравнивали с опубликованными данными по оригинальному препарату [28-30].
В представленных выше материалах сравнительных исследований физико-химических и биологических свойств авторы указывают, что выявленные ими различия могут оказывать существенное влияние на эффективность и безопасность применения «non-innovators» препаратов.
Клинические исследования
Данных по сравнительным клиническим исследованиям препаратов «non-innovators» и оригинальных очень мало. Это вызвано тем, что развитые страны, исходя из этических соображений, не проводят исследований с препаратами, качество которых плохо изучено, а немногочисленные исследования в странах производителях «non-innovators» препаратов вызывают больше вопросов, чем ответов. Например, в работе исследователей из Малайзии [31] представлены материалы сравнительного изучения «биодженерика» GerEPO (эпоэтин альфа) и оригинального препарата Eprex. Исследование проводили в течение 3 месяцев с участием 188 больных, которые были разделены на две подгруппы. Авторы
указывают на отсутствие различий между препаратами по эффективности (показатель уровня гемоглобина). Однако исследования были не слепыми, при сходной эффективности препаратов, в обеих группах наблюдалось снижение уровня гемоглобина. Кроме того, в группе больных, которые получали «биодженерик» ОегЕРО зарегистрирован более высокий уровень побочных эффектов. Авторы, ссылаясь на непродолжительный период исследования, считают, что рано делать заключение о безопасности сравниваемых препаратов.
Вопросы терминологии
Среди проблем, связанных с оборотом биологических неоригинальных препаратов и которые требуют первоочередного решения, следует выделить вопросы терминологии. В таблице 3 представлены названия, которые используют для обозначения биоподобных («biosimilars») и «non-innovators» препаратов. Наличие разнообразия в названиях свидетельствует в первую очередь об отсутствии единого подхода и требований для оценки качества, эффективности, безопасности и регистрации/лицензирования данных препаратов. Кроме того, это создает путаницу при оценке эффективности и безопасности, так как очень сложно определить о каком препарате идет речь. Например, в работе иранских исследователей S. Nafassi с соавт. [32] представлены результаты сравнительного исследования оригинального препарата Авонекс и Cinnovex, который в названии статьи авторы указали как «biogeneric/ biosimilar». Даже в статье итальянских исследователей
( Обзор
Review
Рис. 7. Обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография препаратов «non-innovators» Basalin® (А), Glaritus (Б) и Basalog® (В) и оригинального препарата Lantus® ([27]).
B.E. Shaw с соавт. [33], которые казалось бы должны иметь более четкое представление о биоподобных («biosimilars») препаратах, аргентинский препарат Neutromax (филграстим) рассматривают как биоподобный, несмотря на то, что разработчики препарата H.H. Ferro и соавт. [34] указывают, что изучение препарата было проведено без полных сравнительных исследований с оригинальным препаратом. Следовательно, указанный препарат не может рассматриваться как биоподобный препарат («biosimilar»).
Согласно основным принципам исследования биоподобных препаратов, препарат может называться биоподобным («biosimilars») препаратом только в том случае, если в сравнительных исследованиях продемонстрировано его высокое сходство с оригинальным препаратом по показателям качества, эффективности и безопасности. Лицензирование/регистрация препарата в качестве биоподобного позволяет гарантировать его безопасность и эффективность. Поэтому производители «non-innovators» очень часто называют свои препараты биоподобными («biosimilars»). Это не только вносит серьезную путаницу, но и не позволяет объективно оценить безопасность и эффективность как биоподобных («biosimilars») препаратов, так и «noninnovators» препаратов.
160-
120-
80-
40-
Reditux
J
Rituxan Ref Mat
-i—I I I
10
r-|—
40
~r 50
I—I-1—I—I—I—I-r~
20 30
Время, минуты
Рис. 8. Катионнообменная хроматография препарата Reditux (Индия) и оригинального препарата Retuxan (Бельгия).
В частности S.R. Keithi-Reddy с соавт. [35], описал случай развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у больного в процессе лечения препаратом Wepox (эпоэтин) (Wockhardt Ltd., Индия), который авторы статьи называют «Follow on product». Следует отметить, что данный препарат в иммуноблотинге имел больше отличий от оригинального (Epogen), чем другие препараты «non-innovators» (рис. 5). Кроме того, в исследовании A.K. Singh [20] специфическая активность препарата Wepox составила 177% от заявленной, а в исследовании S.S. Park с соавт. [21] - 170%. Можно предположить, что именно изменения физико-химических и биологических свойств (отличие от фармакопейных стандартов), явилось причиной развития ПККА.
В аналогичной статье J. Yang с соавт. [36] приводят данные о развитии двух случаев ПККА при приеме препарата Epokine (эпоэтин) (CJCorp., Корея), который также назван биоподобным («biosimilar»). Однако в указанных двух случаях авторы не проводят никаких данных о том, что препараты были изучены на основании всех требований, которые предъявляют к «biosimilars» препаратам. В работе К.С. Praditpornsilpa с соавт. [37] описано уже 23 случая ПККА в Таиланде при приеме 14 препаратов эпоэтинов производства Аргентины, Китая, Индии и Кореи.
При отсутствии единого подхода для определения названия группы, к которой относится препарат, сами исследователи несознательно усиливают неправильную интерпретацию используемых понятий. Например, некоторые авторы биологические неоригинальные препараты, разработанные в Индии, называют «Biogenerics». K. Undela [17] в работе Biogenerics or biosimilars: an overview of the current situation in India указывает, что называть «Biogenerics» данные препараты неправильно, так как невозможно получить два абсолютно идентичных биологических препарата в разных производственных условиях. Поэтому биологические неоригинальные препараты в Индии должны называться «biosimilars», при этом автор не акцентирует внимание на обязательное доказательство сходство разрабатываемого неоригинального препарата с оригинальным [17].
Таблица 3. Термины, используемые для обозначения биологических неоригинальных препаратов
Группы препаратов Страны, организации Названия биологических неоригинальных препаратов
Препараты, которые являются «biosimilars» ВОЗ Similar biotherapeutic product
ЕМА Similar biological medicinal product
США Biosimilar product
Канада Subsequent-entry biological
Аргентина Medicamento biolvgico similar (Similar biological medicines)
Препараты «non-innovators» ВОЗ/ЕМА Non-innovator
IFPMA Non-comparable Biotherapeutic Products
Бразилия Biologics new biologics и Follow-on biological products
Куба Known biological product
Колумбия Medication of successor biological origin
Иран Biogeneric/Biosimilar
Индия Non-innovator biotherapeutic products, Copy biotherapeutic products или Biogeneric/Biosimilar
Малайзия Intended copies или Biocopies
В Бразилии был зарегистрирован препарат Ki-kuzubam (ретуксимаб) производства компании «Probiomed». Производители препарата считают, что препарат является биоподобным («biosimilar»). Однако клинические исследования, которые были открытыми и рандомизированными, проведены с участием 54 добровольцев, 12 из которых получали оригинальный препарат MabTera (производства «Roche»). Кроме того, в 2011 г. были зарегистрированы случаи развития анафилактической реакций и аллергической сыпи при применении препарата Kikuzubam. Сразу после регистрации, указанного препарата фирма «Roche» подала в суд иск о том, что препарат Kikuzubam не имеет сходства с оригинальным препаратом и его исследование было проведено по усеченной схеме. Разбирательство продолжается в течение нескольких лет, а производитель продолжает называть свой препарат «biosimilar».
На основании приведенных примеров может сложиться ложное впечатление, что биоподобные («bio-similars») препараты имеют проблемы, связанные с безопасностью. Кроме того, это не позволяет объективно оценить безопасность и эффективность как биоподобных («biosimilars»), так и «non-innovators» препаратов. Следует подчеркнуть, что от того, к какой группе относится препарат, зависят мероприятия проводимые при фармаконадзоре.
Пути решения проблем,
связанных с «non-innovators» препаратами
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют биологические препараты, разработанные и зарегистрированные на основании разных подходов, которые можно разделить на три группы - оригинальные препараты, «biosimilars» (биоподобные) и «non-innovators» препараты (рис. 9).
Если качество, эффективность и безопасность препаратов первой и второй групп гарантируются едиными для многих стран нормативными требованиями, то препараты третьей группы регистрируются на основании разных подходов, разработанных национальными регуляторными органами.
В настоящее время в мире уже достаточно большое количество биологических неоригинальных препаратов, которые зарегистрированы и продолжают регистрироваться как «non-innovators» препараты. Кроме того, в некоторых странах, например, Индии, Мексики, Бразилии были утверждены принципы ЕМА/ВОЗ
доказательства подобия/сходства «biosimilars» препаратов в 2011-2012 гг. Однако до этого времени в указанных странах было зарегистрировано достаточно большое количество «non-innovators» препаратов.
Отсутствие единых требований для изучения и регистрации биологических неоригинальных препаратов не только создает путаницу и взаимонепонимание регуля-торных органов, разработчиков биологических препаратов, медицинского сообщества и потребителей, но и является угрозой для эффективности и безопасности применения препаратов, зарегистрированных как «non-innovators».
В качестве примера можно привести случай, когда в 2005 г. в Китае был зарегистрирован «non-innovator» препарат Yisaipu (белок слияния - рецептора ФНО человека и Fc-фрагмента IgG1), тогда как оригинальный препарат Этанерцепт зарегистрирован в Китае только в 2011 г. Как отмечают M.A. Scheiberg и J. Kay [38] в течение 6 лет врачи применяли «non-innovator» препарат, не имея опыта использования оригинального препарата. В такой ситуации очень сложно объективно оценить безопасность и эффективность применения «non-inno-vator» препарата, не имея представления о свойствах оригинального препарата.
Учитывая сложившуюся ситуацию с регистрацией/ лицензированием препаратов «non-innovators», ВОЗ подготовила документ (Regulatory expectations and risk assessment for biotherapeutic products. 24 January 2014), в котором акцентировало внимание на данной проблеме, и предложила пути выхода из данной ситуации [12].
В основе инициативы ВОЗ лежит рекомендация национальным регуляторным органам стран, в которых на государственном уровне не утверждены принципы «biosimilars», определить препараты, которые относятся к «non-innovators», и тщательно оценить их качество, эффективность и безопасность. При этом в первую очередь необходимо определить степень доказанного сходства «non-innovator» препарата и оригинального и риск безопасности применения «non-innovator». Далее необходимо определить период времени, в течение которого заявитель обязан предоставить достоверные доказательства высокого сходства «non-innovator» препарата с оригинальным по показателям качества, безопасности и эффективности. В течение этого времени лицензия/ регистрация препарата не отзывается. Если заявитель не может представить убедительные доказательства сходства/подобия препарата «non-innovator» и оригинального, то он может предоставить соответствующие
( Обзор
Review
Биологические препараты
+
Биоподобные («ЫсттНагБ») Неоригинальные
Оригинальные препараты, неоригинальные препараты, «non-innovator» препараты,
зарегистрированные на основании полного зарегистрированные на основании зарегистрированные без полных
объема исследований, предъявляемых для доказательства высокого сходства/ сравнительных исследований
регистрации препаратов конкретной группы подобия разрабатываемого биоподобного разрабатываемого неоригинального
и оригинального препаратов и оригинального препаратов
Рис. 9. Биологические препараты в зависимости от критериев, на основании которых они зарегистрированы/лицензированы.
материалы и регистрировать данный препарат уже как оригинальный.
Данный опыт был изучен на примере перерегистрации низкомолекулярных гепаринов в Канаде. Ранее низкомолекулярные гепарины в Канаде относились к обычным препаратам, а не биологическим. В 2009 г Министерство здравоохранения страны приняло решение о том, что они должны рассматриваться как биологические препараты. Был установлен 12-месячный период, в течение которого заявитель должен представить материалы о том, что гепарин полностью соответствует требованиям, предъявляемым национальным регуляторным органом Канады к биологическим препаратам. А для тех препаратов гепарина, которые являются неоригинальными препаратами, необходимо было представить материалы о соответствии требованиям, предъявляемым Министерством здравоохранения Канады к биоподобным («Subsequent-entry biological») препаратам [39, 40].
Аналогичные подходы предпринял контрольный орган Таиланда [41].
Заключение
Достижения биотехнологии в конце прошлого века позволили получать высокоочищенные белки с заданными свойствами, что полностью изменило фарминдустрию современных биологических лекарственных препаратов. У производителей появилась возможность изготавливать препараты, которые являются аналогами эндогенных регуляторных и эффекторных белков (цитокины, гормоны, факторы свертывания крови и др.) и иммунобиологические препараты, которые могут направленно воздействовать на механизмы патологического процесса (моноклональные антитела к ФНО, CD20, эпидермальному фактору роста, рецепторам цитокинов, IgE и др., а также препараты на основе модифицированных моноклональных антител и другие).
Развитие современных биотехнологических производств и появление новых биологических лекарственных препаратов привело и к возникновению проблем, которые ранее отсутствовали. В первую очередь это обусловлено существенным отличием биологических препаратов от препаратов, получаемых в результате химического синтеза, что не позволяет использовать для биологических препаратов подходы и критерии оценки качества, безопасности и эффективности, разработанные для исследования химических лекарственных средств.
Особенно остро эта проблема высветилась при разработке биологических неоригинальных лекарственных препаратов, регистрацию которых законодательство разрешает после окончания срока патентной защиты оригинального препарата. Национальные регуляторные
органы развитых стран подошли к решению данной проблемы с научной точки зрения в начале 2000 г Были разработаны и научно обоснованы принципы поэтапного доказательства подобия/сходства оригинального и биоподобного («biosimilars») препаратов, начиная с этапа оценки качества и последующих доклинических и клинических исследований. Процесс формирования научного подхода протекал очень медленно на фоне широкой дискуссии и только в 2010 г. ВОЗ одобрила концепцию демонстрации сходства биоподобного и оригинально препаратов, разработанную ЕМА в 20042006 гг., позволяющую принять решение о регистрации/лицензировании разработанного неоригинального препарата как биоподобного («biosimilar»).
Принципы «biosimilars», разработанные ВОЗ/ЕМА, приняты законодательством большинства стран, производящих современные биотехнологические лекарственные препараты, за основу для разработки национальных требований к регистрации неоригинальных биологических препаратов.
В период, когда происходило формирование принципов «biosimilars», многие страны, с неразвитой регулятор-ной и фармаконадзорной структурами, начали разрабатывать и регистрировать/лицензировать биологические неоригинальные препараты на основе своих национальных требований, которые в значительной степени отличаются от принципов, разработанных ВОЗ/ЕМА. В настоящее время в обороте находится большое количество препаратов «non-innovators», качество которых во многих случаях не соответствует установленным требованиям.
В Российской Федерации отсутствует законодательная база, регламентирующая разработку, исследование и регистрацию биоподобных («biosimilars») препаратов. При этом около 30% препаратов «non-innovators», которые обсуждены в данной статье, используются в практическом здравоохранении Российской Федерации. Это не только может отрицательно отразиться на качестве лечения, но и влиять на безопасность их применения в клинической практике [42].
Данная проблема может быть решена только комплексно и поэтапно. На первом этапе необходимо утверждение требований для доказательства подобия/сходства оригинальных и биоподобных («biosimilars») препаратов, с учетом национальных особенностей. На следующем этапе, на основании утвержденных принципов для регистрации биоподобных препаратов необходимо провести оценку отечественного рынка биологических неоригинальных лекарственных препаратов. Производителям, препараты которых относятся к «non-innovators», необходимо выделить время для того, чтобы они могли представить убедительные доказательства, что их препараты могут быть включены в группу биоподобных («biosimilars»)
Ol
препаратов. Данный подход позволит упорядочить и гармонизировать требования к разрабатываемым неоригинальным биологическим препаратам, будет способствовать повышению качества и снижению рисков их применения. При этом целесообразно опираться на положительный опыт решения вопросов, связанных с обращением биологических неоригинальных лекарственных препаратов, ВОЗ, ЕМА, Канады и других стран.
Литература:
1. Desanvicente-Celis Z, Caro-Moreno J, Enciso-Zuluaga M, Anaya JM. Similar biotherapeutic products in Latin America. Regulation and opportunities for patients with autoimmune diseases. Biosimilars 2013; (3): 1-17.
2. Dorantes CB, Montes EIM. Medicamentos biosimilares. Controversias científicas y legales. Farm Hosp. 2010; (34): 29-44.
3. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Expert Committee on Biological Standardization. Geneva. 19-23 October 2009.
4. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Annex 2. WHO Technical Report Series № 977,2013.
5. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04.
6. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA/CHMP/BWP/247713/2012.
7. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/ BMWP/42832/2005.
8. Guidelines on the quality, safety and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology, adopted by the WHO Expert Committee on Biological Standardization, October 2013 [cited 2014 Jan 23]. Available from: http://www.who.int/entity/biologicals/biothera-peutics/rDNA_DB_final_19_Nov_ 2013.pdf.
9. Солдатов АА, Авдеева ЖИ, Алпатова НА, Медуницын НВ, Борисевич ИВ. Общие принципы оценки качества и регистрации воспроизведенных биологических препаратов на основе белков, полученных с помощью генно-инженерных технологий, в соответствии с законодательством развитых стран. Биопрепараты 2012; (1): 8-16.
10. Солдатов АА, Авдеева ЖИ, Алпатова НА, Медуницын НВ. Доказательство подобия рекомбинантных эпоэтинов, зарегистрированных на основе принципов «biosimilars» (физико-химические и биологические свойства). Биопрепараты 2014; 1: 11-22.
11. Knezevic I, Griffiths E. Biosimilars - global issues, national solutions. Biologicals 2011; 39: 252-255 [cited 2013 Oct 19]. Available from: http://www.sciencedirect.com/sci-ence/article/pii/S104510561100128X.
12. Regulatory expectations and risk 5 assessment for biotherapeutic products. WHO/RRA BT DRAFT/24 January 2014.
13. Non-comparable biotherapeutic products. Policy Statement 24 July 2014. Available from: www.ifpma.org.
14. Azevedo VF, Sandorff E, Siemak B, Halbert RJ. Potential regulatory and commercial environment for biosimilars in Latin America. Value in health regional issues 2012; (1): 228-34.
14. Desanvicente-Celis Z, Caro-Moreno J, Enciso-Zuluaga M, Anaya JM. Similar biotherapeutic products in Latin America. Regulation and opportunities for patients with autoimmune diseases. Biosimilars 2013:3: 1-17.
15. Morales RE., Borjyn AD, Barile Fabris LA, et. al. Biosimi-
Э
lar drugs in Mexico: position of the Mexican College of Rheumatology, 2012. Reumatol Clin. 2013; 9(2): 113-116.
16. Liang C, Wang J. China's perspective on similar biotherapeutic products. Biologicals 2011; 39:312-6.
17. Undela K. Biogenerics or biosimilars: an overview of the current situation in India. Inter J Med Pharm Sci (IJMPS) 2012; 1(7): 1-10.
18. Malhotra H. Biosimilars and non-innovator biotherapeutics in India: an overview of the current situation. Biologicals 2011; (39): 321-4.
19. Rathore A. Development and commercialization of biosimilars in India. BioPharm International2011; 24(11): 36-40.
20. Singh AK. Biosimilars: what are the issues? Renal Division, Brigham and Women's hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology - Apr22,2007.
21. Park SS, Park J, Ko J, Chen L, Meriage D, Crouse-Zeineddini J, et al. Biochemical assessment of erythropoietin products from Asia versus US Epoetin alfa manufactured byAmgen. J Pharm Sci. 2009; 98: 1688-99.
22. Reichel C, Gmeiner G. Erythropoietin and analogs. Doping in Sports. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2010.
23. Schellekens H. Biosimilar therapeutics - what do we need to consider? NDT Plus 2009; 2(Suppl 1): i27-i36.
24. Meager A, Dolman C, Dilger P, Bird C, Giovannoni G, Schellekens H, et al. An assessment of biological potency and molecular characteristics of different innovator and noninnovator interferon-beta products. J Interferon Cytokine Res. 2011; 31(4): 383-94.
25. Brown KR, Carter JW, Lombardi GE. Recombinant erythropoietin overdose. Am J Emerg Med. 1993; (11): 619-21.
26. Cotter DJ, Stefanik K, Zhang Y, Thamer M, Scharfstein D, Kaufman J. Hematocrit was not validated as a surrogate end point for survival among epoetin-treated hemodialysis patients. J Clin Epidemiol. 2004; 57: 1086-95.
27. Owens DR, Landgraf W, Schmidt A, Bretzel RG, Kuhlmann MK. The emergence of biosimilar insulin preparations - a cause for concern? Diabetes Technology Therapeutics 2012; 14(11): 1-8.
28. Qureshi ZP, Magwood JS, Singh S, Bennett CL. Rituximab and biosimilars - equivalence and reciprocity. Biosimilars 2013; (3): 19-25.
29. WHO/KFDA Joint Workshop on Implementing WHO Guidelines on evaluating similar biotherapeutic products. Meeting Report. Seoul, Republic of Korea 24-26 August, 2010.
30. Yang P. Roche - an innovator's perspective and position on biosimilars. Basel, Switzerland: Roche. [cited 2014 Oct 13]. Available from: http://www.roche.com/irp101005.pdf.
31. Goh BL, Ong LM, Sivanandam S, Lim TO, Morad Z. Randomized trial on the therapeutic equivalence between Eprex and GerEPO in patients on haemodialysis. Nephrology2007; 12:431-6.
32. Nafissi S, Azimi A, Amini-Harandi A, Salami S, Shahkarami MA, Heshmat R. Comparing efficacy and side effects of a weekly intramuscular biogeneric/biosimilar interferon beta-1a with Avonex in relapsing remitting multiple sclerosis: A double blind randomized clinical trial. Clin Neurol Neurosurg. 2012; 114(7): 986-9.
33. Shaw BE, Confer DL, Hwang WY, Pamphilon DH, Pulsipher MA. Concerns about the use of biosimilar granulocyte colony-stimulating factors for the mobilization of stem cells in normal donors: position of the World Marrow Donor Association. Haematologica 2011; 96:942-7.
34. Ferro HH, Juni M, Bello R, Vidal A, Diez RA, Pavlovsky S. Utilization study of filgrastim (Neutromax) during autologous haematopoietic precursor transplantation for myeloma and lymphoma patients. Transfus Apher Sci. 2009; 41:87-93.
( Обзор
35. Keithi-Reddy SR, Kandasamy S, Singh AK. Pure red cell aplasia due to follow-on epoetin. Kidney Int. 2008; 74:1617-22.
36. Yang J, Joo KW, Kim YS, Ahn C, Han JS, Kim S, Lee JS. Two cases of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. J Nephrol. 2005; 18: 102-5.
37. Praditpornsilpa K, TiranathanagulK, Kupatawintu P, JootarS, Intragumtornchai T, Tungsanga K, Teerapornlertratt T, Lum-lertkul D, et al. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies. Kidney Int. 2011; 80: 88-92.
38. Scheiberg MA, Kay J, Scheinberg MA. The advent of biosimilar therapies in rheumatology -«O Brave New World». Nat. Rev. Rheumatol. 2012; 8:430-6.
39. Policy statement: Clarifying the appropriate regulatory pathway for subsequent 1 entry low molecular weight heparins. Available from: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgther-ap/applic-demande/guides/lmwh-pol-3 hfmm-eng.php.
40. Guidance for sponsors: Information and submission requirements for subsequent entry biologics (SEBs) Published by authority of the Minister of Health. Available from: http:// www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/ guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php.
41. Thanaphollert P, Tungsanga K. Towards regulation of similar biotherapeutic products: Thailand's perspective. Biologicals 2011; 39: 346-7.
42. Шило ЮВ. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? Лечащий врач 2007; 9:81-4.
References
1. Desanvicente-Celis Z, Caro-Moreno J, Enciso-Zuluaga M, Anaya JM. Similar biotherapeutic products in Latin America. Regulation and opportunities for patients with autoimmune diseases. Biosimilars 2013; (3): 1-17.
2. Dorantes CB, Montes EIM. Medicamentos biosimilares. Controversias científicas y legales. Farm Hosp. 2010; (34): 29-44.
3. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Expert Committee on Biological Standardization. Geneva. 19-23 October2009.
4. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Annex2. WHO Technical Report Series № 977,2013.
5. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04.
6. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA/CHMP/BWP/247713/2012.
7. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/ BMWP/42832/2005.
8. Guidelines on the quality, safety and efficacy of biotherapeu-tic protein products prepared by recombinant DNA Technology, adopted by the WHO Expert Committee on Biological Standardization, October 2013 [cited 2014 Jan 23]. Available from: http://www.who.int/entity/biologicals/biothera-peutics/rDNA_DB_final_19_Nov_ 2013.pdf.
9. SoldatovАА, Avdeeva ZhI, Alpatova NA, Medunitsyn NV, Bo-risevich IV. General principles of the quality assessment and registration of the reproduced biological medicinal products of the protein origin derived by genetic engineering techniques, according to the legislation of the developed countries. Biopreparaty 2012; (1): 8-16 (in Russian).
10. SoldatovAA, Avdeeva ZhI, Alpatova NA, Medunitsyn NV. Recombinant epoetin biosimilars: proof of similarity (physico-chemical and biological properties). Biopreparaty 2014; 1: 11-22 (in Russian).
11. Knezevic I, Griffiths E. Biosimilars - global issues, national solutions. Biologicals 2011; 39: 252-255 [cited 2013 Oct 19]. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S104510561100128X.
12. Regulatory expectations and risk 5 assessment for biotherapeutic products. WHO/RRA BTDRAFT/24 January 2014.
13. Non-comparable biotherapeutic products. policy Statement 24 July2014. Available from: www.ifpma.org.
14. Azevedo VF, Sandorff E, Siemak B, Halbert RJ. Potential regulatory and commercial environment for biosimilars in Latin America. Value in health regional issues 2012; (1): 228-34.
14. Desanvicente-Celis Z, Caro-Moreno J, Enciso-Zuluaga M, Anaya JM. Similar biotherapeutic products in Latin America. Regulation and opportunities for patients with autoimmune diseases. Biosimilars 2013:3: 1-17.
15. Morales RE., Borjyn AD, Barile Fabris LA, et. al. Biosimilar drugs in Mexico: Position of the Mexican College of Rheumatology, 2012. Reumatol Clin. 2013; 9(2): 113-116.
16. Liang C, Wang J. China's perspective on similar biotherapeutic products. Biologicals 2011; 39:312-6.
17. Undela K. Biogenerics or biosimilars: an overview of the current situation in India. Inter J Med Pharm Sci (IJMPS) 2012; 1(7): 1-10.
18. Malhotra H. Biosimilars and non-innovator biotherapeutics in India: an overview of the current situation. Biologicals 2011; (39): 321-4.
19. Rathore A. Development and commercialization of biosimilars in India. BioPharm Inter 2011; 24(11): 36-40.
20. Singh AK. Biosimilars: What are the issues? Renal Division, Brigham and Women's hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology - Apr 22, 2007.
21. Park SS, Park J, Ko J, Chen L, Meriage D, Crouse-Zeineddini J, et al. Biochemical assessment of erythropoietin products from Asia versus US Epoetin alfa manufactured byAmgen. J Pharm Sci. 2009; 98: 1688-99.
22. Reichel C, Gmeiner G. Erythropoietin and analogs. Doping in Sports. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2010.
23. Schellekens H. Biosimilar therapeutics - what do we need to consider? NDT Plus 2009; 2(Suppl 1): i27-i36.
24. Meager A, Dolman C, Dilger P, Bird C, Giovannoni G, Schellekens H, Thorpe R, Wadhwa M. An assessment of biological potency and molecular characteristics of different innovator and noninnovator Interferon-beta products. J Interferon Cytokine Res/2011; 31(4): 383-94.
25. Brown KR, Carter JW, Lombardi GE. Recombinant erythropoietin overdose. Am J Emerg Med. 1993; (11): 619-21.
26. Cotter DJ, Stefanik K, Zhang Y, Thamer M, Scharfstein D, Kaufman J. Hematocrit was not validated as a surrogate end point for survival among epoetin-treated hemodialysis patients. J Clin Epidemiol. 2004; 57: 1086-95.
27. Owens DR, Landgraf W, Schmidt A, Bretzel RG, Kuhlmann MK. The Emergence of biosimilar Insulin preparations - a cause for concern? Diabetes Technology Therapeutics 2012; 14(11): 1-8.
28. Qureshi ZP, Magwood JS, Singh S, Bennett CL. Rituximab and biosimilars - equivalence and reciprocity. Biosimilars 2013; (3): 19-25.
29. WHO/KFDA Joint workshop on implementing WHO guidelines on evaluating similar biotherapeutic products. Meeting report. Seoul, Republic of Korea 24-26 August, 2010.
30. Yang P. Roche - an innovator's perspective and position on biosimilars. Basel, Switzerland: Roche. [cited 2014 Oct 13]. Available from: http://www.roche.com/irp101005.pdf.
31. Goh BL, Ong LM, Sivanandam S, Lim TO, MoradZ. Randomized trial on the therapeutic equivalence between Eprex and GerEPO in patients on haemodialysis. Nephrology2007; 12:431-6.
G
32. Nafissi S, Azimi A, Amini-Harandi A, Salami S, Shahkarami MA, Heshmat R. Comparing efficacy and side effects of a weekly intramuscular biogeneric/biosimilar interferon beta-1a with Avonex in relapsing remitting multiple sclerosis: A double blind randomized clinical trial. Clin Neurol Neurosurg. 2012; 114(7): 986-9.
33. Shaw BE, Confer DL, Hwang WY, Pamphilon DH, Pulsipher MA. Concerns about the use of biosimilar granulocyte colony-stimulating factors for the mobilization of stem cells in normal donors: position of the World Marrow Donor Association. Haematologica 2011; 96:942-7.
34. Ferro HH, Juni M, Bello R, Vidal A, Diez RA, Pavlovsky S. Utilization study of filgrastim (Neutromax) during autologous haematopoietic precursor transplantation for myeloma and lymphoma patients. Transfus Apher Sci. 2009; 41:87-93.
35. Keithi-Reddy SR, Kandasamy S, Singh AK. Pure red cell aplasia due to follow-on epoetin. Kidney Int. 2008; 74: 1617-22.
36. Yang J, Joo KW, Kim YS, Ahn C, Han JS, Kim S, Lee JS. Two cases of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. J Nephrol. 2005; 18: 102-5.
37. Praditpornsilpa K, TiranathanagulK, Kupatawintu P, Jootar S, Intragumtornchai T, Tungsanga K, Teerapornlertratt T, Lum-lertkul D, et al. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies. Kidney Int. 2011; 80:88-92.
38. Scheiberg MA, Kay J, Scheinberg MA. The advent of biosimilar therapies in rheumatology -«O Brave New World». Nat. Rev. Rheumatol. 2012; 8:430-6.
39. Policy statement: clarifying the appropriate regulatory pathway for subsequent 1 entry low molecular weight heparins. Available from: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgther-ap/applic-demande/guides/lmwh-pol-3 hfmm-eng.php.
40. Guidance for sponsors: Information and submission requirements for subsequent entry biologics (SEBs) published by authority of the Minister of Health. Available from: http:// www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/ guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php.
41. Thanaphollert P, Tungsanga K. Towards regulation of similar biotherapeutic products: Thailand's perspective. Biologicals 2011; 39:346-7.
42. Shilo YuV. Biosimilars in the treatment of anemia in chronic kidney disease: potential benefits or undue risk? Lechaschiy vrach 2007; 9:81-4 (in Russian).
Authors:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre on Expert Evaluation of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.
SoldatovAA. Chief expert of Office of expertise allergens, cytokines and other immunomodulators. Doctor of Medical Sciences.
Avdeeva ZhI. Chief expert of Office of expertise allergens, cytokines and other immunomodulators. Doctor of Medical Sciences, professor.
Alpatova NA. Chief expert of Laboratory of immunology of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Biological Sciences.
Medunitsyn NV. Senior researcher of Department of scientific and methodological support of expertise of medical immunobiological preparations and medicines, Center planning and coordination of research. Doctor of Medical Sciences, professor, academician of RAS.
IT)
Lysikova SL. 1st category expert of Laboratory of immunology of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Bondarev VP. Director of Center for examination and control of medical immunobiological preparations. Doctor of Medical Sciences, professor.
Mironov AN. Director General. Doctor of Medical Sciences, professor.
Merkulov VA. First Deputy Director General. Doctor of Medical Sciences, professor.
Sakaeva IV. Deputy Director General for the expertise of drugs. Candidate of Pharmaceutical Sciences.
Federal State Budgetary Scientific Institution «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center», Russian Academy of Scienses, 23 Kashirskoe sh., Moscow, 115478, Russian Federation.
Kiselevsky MV. Head of the laboratory of cellular immunity. Doctor of Medical Sciences, professor.
Об авторах
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Солдатов Александр Алексеевич. Главный эксперт Управления экспертизы аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов, д-р мед. наук.
Авдеева Жанна Ильдаровна. Главный эксперт Управления экспертизы аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов, д-р мед. наук, профессор.
Алпатова Наталья Александровна. Главный эксперт Лаборатории иммунологии Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук.
Медуницын Николай Васильевич. Главный научный сотрудник отдела научно-методического обеспечения экспертизы МИБП и ЛС Центра планирования и координации НИР, д-р мед. наук, профессор, академик РАН.
Лысикова Светлана Леонидовна. Эксперт 1-й категории лаборатории иммунологии Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. мед. наук.
Бондарев Владимир Петрович. Директор Центра экспертизы и контроля МИБП, д-р мед. наук, профессор.
Миронов Александр Николаевич. Генеральный директор, д-р мед. наук, профессор.
Меркулов Вадим Анатольевич. Первый заместитель генерального директора, д-р мед. наук, профессор.
Сакаева Ирина Вячеславовна. Заместитель генерального директора по экспертизе лекарственных средств, канд. фарм. наук.
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Российской академии наук. Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское ш., 23.
Киселевский Михаил Валентинович. Руководитель лаборатории клеточного иммунитета, д-р мед. наук, профессор.
Адрес для переписки: Солдатов Александр Алексеевич; Soldatov@expmed.ru
Поступила 15.10.2014 г.
Принята 07.11.2014 г.
